Synthesis of new calcineurin inhibitors via Pd-catalyzed cross coupling reactions [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Lunxiang Yin

M. Sc.-Chem. Lunxiang Yin

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• Publié par: humboldt-universitat_zu_berlin
• Publié le: 01 janvier 2005
• Nombre de lectures: 12
• Langue: English
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Extrait

Synthesis of new calcineurin inhibitors via Pd-
catalyzed cross-coupling reactions



Dissertation


zur Erlangung des akademischen Grades
doctor rerum naturalium
(Dr. rer. nat.)

im Fach Chemie
eingereicht an der

Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
der Humboldt-Universität zu Berlin



vorgelegt von
M. Sc.-chem. Lunxiang Yin
geb. am 26.03.1966 in Anhui, V. R. China




Präsident der Humboldt-Universität zu Berlin
Prof. Dr. Jürgen Mlynek

Dekan der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fäkultät I
Prof. Thomas Buckhout, Ph D




Gutachter: 1. Prof. Dr. Jürgen Liebscher
2. Prof. Dr. Gunter Fischer
3. PD. Dr. Habil. Rainer Mahrwald




Datum der mündlichen Prüfung: 09, 05, 2005

Promotionskommission:

Prof. Dr. Michael W. Linscheid, Institut für Chemie, HU Berlin (vorsitzender)

Prof. Dr. Jürgen Liebscher, Institut für Chemie, HU Berlin
Prof. Dr. Erhard Kemnitz, Institut für Chem
PD. Dr. habil. Rainer Mahrwald, Institut für Chemie, HU Berlin
Prof. Dr. Gunter Fischer, (MPG, Halle) Abstracts
In the present thesis, I tried to vary the central nitrogen-heterocyclic cores, the functionalised
side chains and its position of attachment. As a synthetic strategy, palladium-catalyzed
coupling reactions were used to introduce side chains and aryl substituents into the central
heterocycle. In this way the utility of such reactions to heterocyclic systems, which were
neglected so far, could be figured out.
Halogen substituted diaryl heterocycles are important intermediates in the synthesis of general
structures. The introduction of the desired side chains by Carbon-Carbon bond formation
reactions was achieved by Sonogashira coupling and Heck coupling. Buchwald-Hartwig
amination and nucleophilic substitution were used to establish side chains which are
connected to the core heterocycle by heteroatom-Carbon bonds. Sonogashira reaction turned
out to be the most effective and convenient method to introduce functionalized alkynyl group
into the heterocyclic cores.
In the present work, more than 180 compounds were synthesized. Among them, about 130
compounds are new products. 86 of them fit into the general structure.
Keywords: calcineurin-inhibitor, diaryl heterocycles, palladium-catalyzed, cross-coupling,
functionalised side chain, inhibiting activity, organic synthesis,

Zusammenfassung
In dieser Dissertation versuche ich, die zentralen Nitrogen-heterocyclischen Kerne, die
Seitenketten und deren Position zu variieren. Als synthetische Strategie wurden Palladium-
katalysierte Kupplungsreaktionen verwendet, um Seitenketten und Aryl-Substituenten
einzuführen.
Halogensubstituierte Diarylheterocyclen sind wichtige Intermediate in der Synthese der
allgemeine Strukture. Die Einführung der gewünschten Seitenketten durch Carbon-Carbon
und Carbon-Nitrogen-Bindungsknüpfung wurde durch Sonogashira-Kupplung, Heck-
Kupplung und Buchwald-Hartwig-Aminierung erzielt. Mit der Sonogashira-Reaktion kann
eine funktionalisierte Alkynylgruppe in die heterocyclischen Kerne effektiv und bequem
eingeführt werden. Eine anschliessende katalytische Hydrierung der Alkynylgruppe führt zu
funktionalisierten Alkyl substituierten Diarylheterocyclen.
In der vorliegenden Arbeit wurden mehr als 180 Substanzen synthetisiert. Unter ihnen sind
ungefähr 130 neue Substanzen. 86 von ihnen passen in die allgemeine Strukture.
Schlagwörtern: calcineurine-Inhibitor, Heterocyclen, Palladium-katalysierte, cross-Kuplung,
funktionalisierte Seitenketten, inhibitiertung Aktivität, organische Synthese
Die vorliegende Arbeit entstand auf Vorschlag und unter Anleitung von Herrn Prof. Dr.
Jürgen Liebscher in der Zeit von Okt. 2001 bis Dez. 2004 am Institut für Organische und
Bioorganische Chemie der Humboldt-Universität zu Berlin.


Herrn Prof. Dr. J. Liebscher danke ich für die vielen wertvollen Anregungen und Ratschläge,
seine ständige Diskussionsbereitschaft sowie für den großen Freiraum, den er mir bei der
Gestaltung und Durchführung dieser Arbeit gewährte.



Weiterhin gilt mein Dank allen, die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben:

■ Meinen Kolleginnen und Kollegen (Dr. Hamann, Dr. Leistner, Dr.Pätzel, Frau Brosche,
Frau Brauer, Frau Werner, Daniela, Oxala, Christoph, Magda, Wolfgang, etc.) für viele
hilfreiche Diskussionen und die gute Zusammenarbeit.

■ Frau A. Thiesis und Herrn W. D. Bloedorn für die stets rasche Anfertigung von NMR-
Specktren.
■ Frau U. Kätel und Herrn Dr. U. Hartmann für die Anfertigung der Elementaranalyse.
■ Frau. A. Woyda und Herrn Dr. M. Löwis für die Anfertigung der Massenspektren.
■ Prof. Dr. Fischer (MPG Halle) für viele hilfreiche Diskussion und die Bestimmung der
calcineurin-inhibierenden Wirkung unser Substenzen.

■ Meinen chinesischen Freundinnen und Freunden (Lijun, Zhijian, Yanqin, Luxia, Lisong,
Zhongyang, Xufei, Xiaojun, etw.) für viele hilfreiche Diskussionen und unsere Freundschaft. Contents

Chapter 1: Introduction---------------------------------------------------------------------------- 1
1.1 Background of the project------------------------------------------------------------------------ 1
1.2 Target molecules and synthetic strategies----------------------------------------------------- 5
1.3 Pd-catalyzed cross-coupling of heterocycles -------------------------------------------------- 8
Chapter 2: Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives --------------------------------------- 21
2.1 Introduction----------------------------------------------------------------------------------------- 21
2.2 Synthesis of substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines---------------------------------------- 23
2.2.1 Synthesis of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines by ring closure 23
2.2.2 Halogen substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines------------------------------------------------------------- 25
2.3 Heck cross-coupling of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines ---------------------------------------- 30
2.3.1 Heck cross-coupling of 3-iodopyrazolo[1,5-a]pyrimidines-------------------------------------- 30
2.3.2 Heck cross-coupling of 7-halopyrazolo[1,5-a]pyrimidines 32
2.4 Sonogashira cross-coupling of halopyrazolo[1,5-a]pyrimidines -------------------------- 32
2.4.1 Sonogashira cross-coupling of 3-iodopyrazolo[1,5-a]pyrimidines ----------------------------- 32
2.4.2 Sonogashira cross-coupling of 7-halopyrazolo[1,5-a]pyrimidines 36
2.5 Suzuki cross-coupling of halopyrazolo[1,5-a]pyrimidines -------------------------------- 37
2.6 Attempts to Buchwald-Hartwig amination and Negishi cross-coupling of
halopyrazolo[1,5-a] pyrimidines --------------------------------------------------------------- 40
2.7 Pd-free synthesis of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives ------------------------------- 41
2.7.1 Nucleophilic substitution of halopyrazolo[1,5-a]pyrimidine -------------------------------- 41
2.7.2 Synthesis of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines derivatives by ring-chain- transformation----- 42
Chapter 3: Purine and other bicyclic heterocycles ---------------------------------43
3.1 Synthesis of Purine derivatives ------------------------------------------------------------------ 43
3.1.1 Properties of purine ------------------------------------------------------------------------------- 43
3.1.2 Overview of Pd-catalyzed cross-coupling of halopurines------------------------------------ 43
3.1.3 Synthesis of aryl haloopurines as starting materials ------------------------------------------ 50
3.1.4 Introduction of functionlized chains into purines --------------------------------------------- 53
3.2 Synthesis of Pyrido[2,3-b]pyrazine derivatives ---------------------------------------------- 55 3.2.1 Synthesis of 7-alkynylpyrido[2,3-b]pyrazine and related compounds (Sonogashira
cross-coupling reaction----------------------------------------------------------------------------- 56
3.2.2 Synthesis of 7-alkenylpyrido[2,3-b]pyrazine compounds (Heck cross-coupling
reaction ----------------------------------------------------------------------------------------------- 56
3.2.3 Suzuki cross-coupling of 7-bromo-2, 3-diphenylpyrido[2,3-b]pyrazine------------------- 57
3.2.4 Buchwald-Hartwig amination of 7-bromo-2, 3-diphenylpyrido[2,3-b]pyrazine --------- 58
3.3 Synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines and imidazo[1,2-b]pyridazines ------------------- 59
3.3.1 Literature survey ---------------------------------------------------------------------------------- 59
3.3.2 Preparation of starting materials----------------------------------------------------------------- 61
3.3.3 Pd-catalyzed introduction of functionalized side chains ------------------------------------- 61
Chapter 4 Synthesis of pyrimidines and other monocyclic heterocycles -------64
4.1 Synthesis of pyrimidine derivatives ------------------------------------------------------------ 64
4.1.1 Overview of Pd-catalyzed cross-coupling reactions ------------------------------------------