Administración transbucal del sulfato de salbutamol: Determinación in vitro de las rutas de transporte bucal. (Transbuccal delivery of salbutamol sulphate: In vitro determination of routes of buccal transport)

Sutariya Vb

Description

Resumen
Se estudió la influencia de la concentración de fármaco, el pH del compartimento dador y el coeficiente de partición 1-octanol/tampón en la permeación transbucal del sulfato de salbutamol (pKa1 = 9,3
pKa2 = 10,3) a través de mucosa bucal porcina utilizando una célula de difusión de Franz en línea a 37 ºC. El pH se ajustó a varios valores y la solubilidad del fármaco se midió en distintos pH. La solubilidad del sulfato de salbutamol descendió al aumentar el pH. Se evaluó la permeabilidad del fármaco a diferentes concentraciones de fármaco y pH dador. Se calculó la permeabilidad de especies ionizadas (Pi) y no ionizadas (Pu) del fármaco. El flujo de estado estable aumentó de forma lineal con la concentración dadora (r2=0,9683) con pH 7,4. El coeficiente de partición y permeabilidad aumentaron al aumentar el pH. Los valores de Pu y Pi del sulfato de salbutamol fueron 8,89 ? 10-6 cm?s-1 y 2,49 ? 10-6 cm?s-1, respectivamente. El coeficiente de permeabilidad total aumentó al aumentar la fracción de la forma no ionizada del fármaco. El fármaco penetró a través de la mucosa bucal mediante un proceso de difusión pasivo. El coeficiente de partición y la dependencia del pH de la permeabilidad del fármaco indicaron que el sulfato de salbutamol se transportó principalmente a través de la ruta paracelular mediante un mecanismo de partición.
Abstract
The influence of drug concentration, pH in donor chamber, and 1-octanol/buffer partition coefficient on transbuccal permeation of salbutamol sulphate (pKa1 = 9.3, pKa2 = 10.3) across porcine buccal mucosa was studied by using in-line franz type diffusion cell at 37ºC. The pH was adjusted to several values, and the solubility of the drug in different pH was measured. Solubility of salbutamol sulphate decreased with increasing the pH. The permeability of the drug was evaluated at different donor pH and drug concentrations. Permeability of unionized (Pu) and ionized (Pi) species of drug was calculated. The steady state flux increased linearly with the donor concentration (r2=0.9683) at pH 7.4. The permeability and the partition coefficient increased with increasing pH. The value of Pu and Pi of salbutamol sulphate were 8.89 ? 10-6 cm?s-1 and 2.49 ? 10-6 cm?s-1 respectively. The total permeability coefficient increased with increasing the fraction of unionized form of the drug. The drug permeated through buccal mucosa by a passive diffusion process. The partition coefficient and pH dependency of drug permeability indicated that salbutamol sulphate was transported mainly via the paracellular route by a partition mechanism.

Sujets

• Permeabilidad
• Mucosa
• Permeability
• Mucous membrane

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• Publié le: 01 janvier 2005
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• Langue: Español

Extrait

ADMINISTRACIÓN TRANSBUCAL DEL SULFATO DE SALBUTAMOL: DETERMINACIÓN IN VITRO DE LAS RUTAS DE TRANSPORTE BUCAL 337
TRANSBUCCAL DELIVERY OF SALBUTAMOL SULPHATE: IN VITRO DETERMINATION OF ROUTES OF BUCAL TRANSPORTTRABAJOS ORIGINALES
ORIGINALS WORKS
Administración transbucal del sulfato
de salbutamol: Determinación in vitro
de las rutas de transporte bucal
Transbuccal delivery of salbutamol sulphate: In vitro determination
of routes of buccal transport
SUTARIYA VB*, MASHRU RC, SANKALIA MG Y SANKALIA JM
Pharmacy Department. Center of relevance and excellence in NDDS. G.H. Patel building. The M.S.
University of Baroda. Kalabhavan, Vadodara – 390002. Gujarat, India
Correo electrónico: [e-mail] * Autor de contacto.
RESUMEN
Se estudió la influencia de la concentración de fármaco, el pH del compartimento dador y el coeficiente
de partición 1-octanol/tampón en la permeación transbucal del sulfato de salbutamol (pKa = 9,3; pKa1 2
= 10,3) a través de mucosa bucal porcina utilizando una célula de difusión de Franz en línea a 37 ºC.
El pH se ajustó a varios valores y la solubilidad del fármaco se midió en distintos pH. La solubilidad
del sulfato de salbutamol descendió al aumentar el pH. Se evaluó la permeabilidad del fármaco a
diferentes concentraciones de fármaco y pH dador. Se calculó la permeabilidad de especies ionizadas (Pi)
y no ionizadas (Pu) del fármaco. El flujo de estado estable aumentó de forma lineal con la concentración
2dadora (r =0,9683) con pH 7,4. El coeficiente de partición y permeabilidad aumentaron al aumentar el
-6 -1 -6 -1pH. Los valores de Pu y Pi del sulfato de salbutamol fueron 8,89 · 10 cm·s y 2,49 · 10 cm·s ,
respectivamente. El coeficiente de permeabilidad total aumentó al aumentar la fracción de la forma no
ionizada del fármaco. El fármaco penetró a través de la mucosa bucal mediante un proceso de difusión
pasivo. El coeficiente de partición y la dependencia del pH de la permeabilidad del fármaco indicaron
que el sulfato de salbutamol se transportó principalmente a través de la ruta paracelular mediante un
mecanismo de partición.
PALABRAS CLAVE: Permeabilidad. Membrana mucosa. Especies ionizadas. Especies no ionizadas.
ABSTRACT
The influence of drug concentration, pH in donor chamber, and 1-octanol/buffer partition coefficient on
transbuccal permeation of salbutamol sulphate (pKa = 9.3, pKa = 10.3) across porcine buccal mucosa1 2
was studied by using in-line franz type diffusion cell at 37ºC. The pH was adjusted to several values,
and the solubility of the drug in different pH was measured. Solubility of salbutamol sulphate decreased
with increasing the pH. The permeability of the drug was evaluated at different donor pH and drug
concentrations. Permeability of unionized (Pu) and ionized (Pi) species of drug was calculated. The
2steady state flux increased linearly with the donor concentration (r =0.9683) at pH 7.4. The permeability
and the partition coefficient increased with increasing pH. The value of Pu and Pi of salbutamol sulphate
-6-6-6-6-6 -1-1-1-1-1 -6 -6 -6 -6 -6 -1-1-1-1-1were 8.89 · 10 cm·s cm·s cm·s cm·s cm·s and 2.49 · 10 and 2.49 · 10 and 2.49 · 10 and 2.49 · 10 and 2.49 · 10 cm·scm·scm·scm·scm·s respectively. The total permeability coefficient increased
with increasing the fraction of unionized form of the drug. The drug permeated through buccal mucosa
by a passive diffusion process. The partition coefficient and pH dependency of drug permeability
indicated that salbutamol sulphate was transported mainly via the paracellular route by a partition
mechanism.
KEY WORDS: Permeability. Mucous membrane. Ionized species. Unionized species.
Ars Pharm 2005; 46 (4): 337-352.SUTARIYA VB, MASHRU RC, SANKALIA MG, SANKALIA JM338
INTRODUCCIÓN INTRODUCTION
La administración de fármacos a través de The drug delivery through oral mucosa offers
la mucosa oral ofrece ciertas ventajas frente a a number of advantages over oral delivery,
la administración oral, especialmente para especially for those drugs that have poor so-
aquellos fármacos con baja solubilidad, baja lubility, poor bioavailability, and/or those drugs
biodisponibilidad y/o aquellos fármacos que that suffer from extensive first pass metabo-
sufren un amplio metabolismo de primer paso lism in the liver. Conceivably, buccal deli-
en el hígado. Como se puede imaginar, los very systems may provide for easy adminis-
sistemas de administración bucal pueden pro- tration with little or no irritation, there by
porcionar una administración sencilla con muy increasing patient compliance. In addition,
poca o ninguna irritación y de este modo gastric acid- or digestive enzyme-mediated
aumentar el cumplimiento de las pautas por degradation in the gastrointestinal tract is also
parte del paciente. También se evita la degra- avoided. Moreover, absorption following oral
dación mediada por enzimas digestivas o áci- mucosal administration is not influenced by
do gástrico en el tracto gastrointestinal. Ade- the potential variation in the gastric-emptying
1-7más, la posible variación de la tasa de vaciado rate or the presence of food .
gástrico o la presencia de alimentos no afecta Weak acids and weak bases are subject to
a la absorción después de la administración a pH-dependent ionization. It is presumed that
1-7través de la mucosa oral . ionized species penetrate poorly through the
Las bases y los ácidos débiles están some- oral mucosa compared with non-ionized spe-
tidos a la ionización dependiente del pH. Se cies. An increase in the amount of non-ioni-
asume que las especies ionizadas penetran con zed drug is likely to increase the permeability
mayor dificultad a través de la mucosa oral of the drug across an epithelial barrier, and
en comparación con las especies no ioniza- this may be achieved by a change of pH of
das. Es probable que un aumento en la can- the drug delivery system. It has been reported
tidad de fármaco no ionizado aumente la per- that pH has effect on the buccal permeation
8-15meabilidad del fármaco a través de una barrera of drug through oral mucosa . Previous drug
epitelial. Esto se puede conseguir mediante absorption studies have demonstrated that
una modificación del pH del sistema de admi- buccal absorption through oral mucosa for drugs
8 9,10nistración del fármaco. Se ha demostrado que such as morphine sulphate , nicotine , fle-
11 11 12 13-15el pH afecta a la permeación bucal del fárma- cainide , sotalol , propanol and others
8-15co a través de la mucosa oral . Estudios changed with change in pH.
anteriores relacionados con la absorción de The examination of penetration route for
fármacos han demostrado que la absorción transbuccal drug delivery is important becau-
bucal a través de la mucosa oral de fármacos se it is fundamental to select the proper pene-
8como, por ejemplo, el sulfato de morfina , la tration enhancer to improve the drug permeabi-
9,10 11 11nicotina , la flecainida , el sotalol , el pro- lity. The routes of drug transport have been
12 13-15panol , entre otros , cambió con la modi- visualized directly by scanning electron mi-
ficación del pH. croscopy, autoradiography and confocal laser
15El examen de la ruta de penetración para scanning microscopy . An indirect way to
la administración transbucal de fármacos es examine the routes of drug transport across
importante porque es básica para seleccionar buccal mucosa is to study permeation in vi-
el potenciador de la capacidad de penetración tro. Previous drug absorption studies have
adecuado que mejore la permeabilidad del demonstrated that oral mucosal absorption of
fármaco. Las rutas de transporte del fármaco amines and acids at constant concentration is
16,17se visualizaron directamente a través de mi- proportional to their partition coefficients .
croscopía electrónica de barrido, autorradio- Similar dependencies on partition coefficients
15 15grafía y microscopía de barrido con láser . El were obtained for acyclovir , β-adrenoceptor
18 19estudio de la permeación in vitro es una for- blocking agents , tetramethylpyrazine , subs-
20 16,17ma indirecta de examinar las rutas de trans- tituted acetanilide and others .
porte de fármacos a través de la mucosa bu-
Ars Pharm 2005; 46 (4): 337-352.ADMINISTRACIÓN TRANSBUCAL DEL SULFATO DE SALBUTAMOL: DETERMINACIÓN IN VITRO DE LAS RUTAS DE TRANSPORTE BUCAL 339
TRANSBUCCAL DELIVERY OF SALBUTAMOL SULPHATE: IN VITRO DETERMINATION OF ROUTES OF BUCAL TRANSPORT
cal. Estudios anteriores relacionados con la Based on the cellular structure of the oral
absorción de fármacos han demostrado que la mucosa, there are two possible pathways for
absorción a través de la mucosa oral de las passive drug transportation – the paracellular
aminas y los ácidos a una concentración cons- route and the transcellular route. The physi-
tante es proporcional a sus coeficientes de cochemic