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Comprimidos mucoadherentes bicapa para la administración bucal de carvedilol: Estudios in vitro e in vivo (Mucoadhesive bilayer tablets for buccal delivery of carvedilol: in vitro and in vivo investigations)

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Resumen
Se diseñó un sistema mucoadherente bicapa de carvedilol para administración bucal, con el objetivo de mejorar la biodisponibilidad y conseguir una liberación sostenida. Como portadores se utilizaron Carbopol 934P e hidroxipropilmetilcelulosa K4M, y las formulaciones obtenidas se sometieron a estudios de pH superficial, índice de expansión y bioadhesión y liberación de fármaco in vitro. Se analizó la cinética de los datos de liberación de fármaco in vitro, mediante ajuste en modelos de orden cero, primer orden, Higuchi, Hixson-Crowell y Korsmeyer Peppas. El estudio del rendimiento farmacocinético in vivo del lote optimizado se realizó en conejos. Los datos obtenidos de la optimización y evaluación del sistema revelaron que las formulaciones presentaban índices de expansión y parámetros tecnológicos satisfactorios. La formulación F5 presentó el mayor grado de bioadherencia (3.5 ± 0.6 N) y su retención en la mucosa bucal porcina fue de 7 h. El ajuste al modelo de los datos de liberación in vitro demostró que seguían un patrón de liberación de orden cero con un comportamiento de liberación no Fickian, es decir, con valores de n entre 0.71 y 1.17, lo que indica que la liberación fue una combinación de erosión del comprimido y difusión desde la matriz. Los valores farmacocinéticos obtenidos presentaron una diferencia significativa entre Cmax, Tmax y los valores del área bajo la curva de las formulaciones bucal y oral, es decir, un aumento de la biodisponibilidad en los comprimidos bucales en comparación con la formulación oral. Las curvas de concentración en plasma de los comprimidos bucales evidenciaron claramente un comportamiento de liberación sostenido.
Abstract
Mucoadhesive bilayered system of carvedilol was designed for buccal application with the objective of improving bioavailability and producing sustained release. Carbopol 934P and hydroxypropylmethylcellulose K4M were employed as carriers and the developed formulations were subjected for evaluation of surface pH, swelling index, in vitro bioadhesion and in vitro drug release studies. In vitro drug release data was analyzed for release kinetics by fi tting into Zero order, First order, Higuchi, Hixson-Crowell and Korsmeyer Peppas models. In vivo pharmacokinetic performance of the optimized batch was investigated in rabbits. Data emerged from optimization and evaluation of the system revealed that formulations exhibited satisfactory technological parameters and swelling indices. Formulation F5 showed maximum bioadhesion (3.5 ± 0.6 N) and was found to be retained for 7 h on porcine buccal mucosa. The model fi tting of in vitro release data demonstrated that it followed zero order release pattern with non-fi ckian release behavior i.e. n values ranging from 0.71 to 1.17, indicating the release was combination of tablet erosion and diffusion from the matrix. The obtained pharmacokinetic values showed signifi cant difference between Cmax, Tmax and area under curve values of oral and buccal formulation, i.e. increase in bioavailability of buccal tablet as compared with oral formulation. Plasma concentration curves for the buccal tablet clearly showed evidence of sustained release behavior.
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COMPRIMIDOS MUCOADHERENTES BICAPA PARA LA ADMINISTRACIÓN BUCAL DE CARVEDILOL... 259
MUCOADHESIVE BILAYER TABLETS FOR BUCCAL DELIVERY OF CARVEDILOL: IN VITRO AND IN VIVO INVESTIGATIONS
Comprimidos mucoadherentes bicapa
para la administración bucal de carvedilol:
Estudios in vitro e in vivo
Mucoadhesive bilayer tablets for buccal delivery of carvedilol:
in vitro and in vivo investigations
YEDURKAR PD*, DHIMAN MK, SAWANT KK
Drug Delivery Research Laboratory, TIFAC Center of Relevance and Excellence in NDDS, G. H.
Patel Building, Pharmacy Department, Faculty of Tech. and Engg.,
The M. S. University of Baroda, Vadodara – 390 002, Gujarat, India.
Correo electrónico:pramodyedurkar@gmail.com
RESUMEN
Se diseñó un sistema mucoadherente bicapa de carvedilol para administración bucal, con el objetivo de mejorar la
biodisponibilidad y conseguir una liberación sostenida. Como portadores se utilizaron Carbopol 934P e hidroxipro-
pilmetilcelulosa K4M, y las formulaciones obtenidas se sometieron a estudios de pH superfi cial, índice de expansión
y bioadhesión y liberación de fármaco in vitro. Se analizó la cinética de los datos de liberación de fármaco in vitro,
mediante ajuste en modelos de orden cero, primer orden, Higuchi, Hixson-Crowell y Korsmeyer Peppas. El estudio
del rendimiento farmacocinético in vivo del lote optimizado se realizó en conejos. Los datos obtenidos de la opti-
mización y evaluación del sistema revelaron que las formulaciones presentaban índices de expansión y parámetros
tecnológicos satisfactorios. La formulación F5 presentó el mayor grado de bioadherencia (3.5 ± 0.6 N) y su retención
en la mucosa bucal porcina fue de 7 h. El ajuste al modelo de los datos de liberación in vitro demostró que seguían
un patrón de liberación de orden cero con un comportamiento de liberación no Fickian, es decir, con valores de n
entre 0.71 y 1.17, lo que indica que la liberación fue una combinación de erosión del comprimido y difusión desde
la matriz. Los valores farmacocinéticos obtenidos presentaron una diferencia signifi cativa entre C , T y los
max max
valores del área bajo la curva de las formulaciones bucal y oral, es decir, un aumento de la biodisponibilidad en
los comprimidos bucales en comparación con la formulación oral. Las curvas de concentración en plasma de los
comprimidos bucales evidenciaron claramente un comportamiento de liberación sostenido.
PALABRAS CLAVE: Comprimidos mucoadherentes bicapa. Carvedilol.
ABSTRACT
Mucoadhesive bilayered system of carvedilol was designed for buccal application with the objective of improving bio-
availability and producing sustained release. Carbopol 934P and hydroxypropylmethylcellulose K4M were employed as
carriers and the developed formulations were subjected for evaluation of surface pH, swelling index, in vitro bioadhe-
sion and in vitro drug release studies. In vitro drug release data was analyzed for release kinetics by fi tting into Zero
order, First order, Higuchi, Hixson-Crowell and Korsmeyer Peppas models. In vivo pharmacokinetic performance of the
optimized batch was investigated in rabbits. Data emerged from optimization and evaluation of the system revealed that
formulations exhibited satisfactory technological parameters and swelling indices. Formulation F5 showed maximum
bioadhesion (3.5 ± 0.6 N) and was found to be retained for 7 h on porcine buccal mucosa. The model fi tting of in
vitro release data demonstrated that it followed zero order release pattern with non-fi ckian release behavior i.e. n va-
lues ranging from 0.71 to 1.17, indicating the release was combination of tablet erosion and diffusion from the matrix.
The obtained pharmacokinetic values showed signifi cant difference between C , T and area under curve values of
max max
oral and buccal formulation, i.e. increase in bioavailability of buccal tablet as compared with oral formulation. Plasma
concentration curves for the buccal tablet clearly showed evidence of sustained release behavior.
KEY WORDS: Mucoadhesive bilayer tablets. Carvedilol.
Fecha de recepción: 25-06-2007
Fecha aceptación: 28-09-2007
Ars Pharm 2007; 48 (3): 259-274.YEDURKAR PD, DHIMAN MK Y SAWANT KK260
INTRODUCCIÓN INTRODUCTION
Se han realizado grandes esfuerzos centrados en Extensive efforts have been focused at de-
el desarrollo de sistemas mucoadherentes para la veloping mucoadhesive drug delivery systems
1administración de fármaco que permitan controlar for an efficient control of systemic delivery .
1de forma eficiente la administración sistémica . Out of various available mucosal routes, the
De las diversas vías mucóticas disponibles, la vía buccal route has gained significant importance
bucal ha cobrado una importancia significativa as an alternative to oral route and other mucosal
como alternativa a la vía oral y a otras vías routes because of its attractive advantages and
mucóticas, debido al atractivo de sus ventajas y fruitful outcomes. The buccal mucosa has a larger
a sus fructíferos resultados. La superficie de la surface area for drug application and has good
mucosa bucal para la aplicación del fármaco es accessibility as compared to other mucosae such
2mayor y más fácilmente accesible, en compara- as nasal, rectal and vaginal mucosa . In addition,
ción con otras mucosas como la nasal, la rectal the buccal mucosa is more tolerant to potential
2 3y la vaginal . Además, la mucosa bucal es más allergant because of its rapid cell turn over .
tolerante a posibles alérgenos debido a la rapidez Absorption of therapeutic agents from the oral
3de la renovación de sus células . La absorción cavity provides a direct entry of such agents into
de los agentes terapéuticos en la cavidad oral the systemic circulation, thereby avoiding the
4permite su entrada directa en la circulación sis- first-pass hepatic metabolism .
témica, evitando de esta forma el metabolismo Out of developed mucoadhesive buccal delivery
4 5 6 7hepático inicial . systems such as ointments , creams , solutions ,
8 9 10De los sistemas mucoadherentes de admi- microparticles , tablets and patches , tablets
5 6nistración bucal en forma de pomada , crema , appear to be the most preferred formulation.
7 8 9solución , micropartículas , comprimidos y The disadvantage of most of these mentioned
10parches , los comprimidos parecen ser la formu- delivery systems is that they get easily washed
lación preferida. La desventaja de la mayoría de away by the continuous salivary secretion. Mu-
los sistemas mencionados es la facilidad con la coadhesive tablets appear attractive because they
que se eliminan por la secreción salivar conti- can readily adhere to buccal cavity, are retained
nua. Los comprimidos microadherentes resultan for longer period of time and can be removed
11atractivos porque se adhieren directamente a la at any time .
cavidad bucal, se retienen durante períodos de An ideal buccal dosage form should be able
tiempo más largos y se pueden retirar en cual- to 1) remain at the adhesive site for specified
11quier momento . period, 2) provide unidirectional release of drug
Una forma de dosificación bucal ideal debería 2) exhibit sustained release profile when nee-
12poder 1) permanecer en el lugar de adherencia ded . Considering and working on the above
durante un período determinado, 2) liberar el requirements, bilayer tablet was addressed in
fármaco de forma unidireccional 2) presentar current investigations, which may fulfill above
un perfil de liberación sostenido cuando sea expectations.
12necesario . Teniendo en cuenta los requisitos Carvedilol is a nonselective β-adrenergic
anteriores, en los presentes estudios se investi- blocking agent with α -blocking activity and
1
13garon los comprimidos bicapa, ya que podrían it also has vasodilating properties . Carvedilol
cumplir muchos de ellos. is used in the treatment of mild to moderate
14El carvedilol es un agente bloqueante no se- hypertension, angina pectoris . On oral admi-
lectivo β-adrenérgico con actividad α -bloqueante nistration, carvedilol is rapidly and extensively
1
13que también tiene propiedades vasodilatadoras . absorbed but has absolute bioavailability of 25%
Se utiliza en el tratamiento de la hipertensión due to a significant degree of hepatic first-pass
14 13media o moderada y la angina de pecho . En metabolism .
administración oral, el carvedilol se absorbe rá- In current investigation an attempt has been
pida y completamente, pero su biodisponibilidad made to design bilayer buccal tablets of carve-
absoluta es del 25 %, debido a su elevado grado dilol with the use of mucoadhesive polymers
13de metabolización hepática inicial . to avoid its first pass metabolism and improve
bioavailability. Additionally, the formulation was
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MUCOADHESIVE BILAYER TABLETS FOR BUCCAL DELIVERY OF CARVEDILOL: IN VITRO AND IN VIVO INVESTIGATIONS
En la presente investigación, se ha intentado also designed for giving advantage of sustained
diseñar un comprimido bucal bicapa de carvedilol release of carvedilol. The developed formulation
mediante el uso de polímeros microadherentes was evaluated for ideal mucoadhesive formulation
para evitar el metabolismo inicial y aumentar characteristics such as surface pH, % swelling,
la biodisponibilidad. Además, la formulación in vitro mucoadhesive force, in vitro release
también se ha diseñado para disponer de la profile. Potential of optimized formulation to
ventaja de la liberación sostenida de carvedilol. improve bioavailability was evaluated in vivo
En la formulación desarrollada se evaluaron in rabbits.
características microadherentes como el pH
superficial, el porcentaje de % expansión y la
fuerza microadherente y el perfil de liberación in MATERIAL
vitro. El potencial de la formulación optimizada
para aumentar la biodisponibilidad se evaluó in Carvedilol was kindly supplied by Cipla Ltd,
vivo en conejos. Mumbai, India. Carbopol 934P, (Noveon, USP)
was obtained from BF Goodrich (Cleveland OH).
HPMC K4M was supplied by Colorcon, Mumbai
MATERIAL as a gift sample. Hydroxypropyl cellulose and
Ethyl cellulose were obtained from Hercules,
El carvedilol fue amablemente suministra- Aqualon, USA. Tablettose 100 was gifted by
do por Cipla Ltd, Mumbai, India. El carbopol Meggle, Germany.
934P, (Noveon, USP) se adquirió a BF Goodrich Other chemicals used were of analytical
(Cleveland OH, EE. UU.). El HPMC K4M fue grade.
suministrado por Colorcon, Mumbai, India, como
muestra gratuita. La hidroxipropilcelulosa y la
etilcelulosa se adquirieron a Hercules, Aqualon, METHODS
EE. UU. La tabletosa 100 fue suministrada gra-
tuitamente por Meggle, Alemania. Formulation of bilayer buccal tablets
El resto de las sustancias químicas utilizadas
fueron de grado analítico. Direct double compression technique was
15employed for the formulation . In this technique,
first intermediate layer was formed and second
MÉTODOS layer blend was placed on first intermediate layer
and compressed to get bilayer tablet. Compo-
Formulación de comprimidos bucales bicapa sitions for the drug containing mucoadhesive
layer are shown in Table I. For protective layer,
Para la formulación se utilizó la técnica de doble a fixed combination of polymers and excipients
15compresión directa . En esta técnica, se formó [Ethyl cellulose (EC) -27 mg, Hydroxy Propyl
la primera capa intermedia y se colocó la mezcla Cellulose (HPC) - 17 mg, Tablettose 100 -24
de la segunda capa sobre ella, comprimiéndose mg, Magnesium stearate-2 mg] were used. The
posteriormente para obtener el comprimido bicapa. physical blend of drug, polymers and excipients
La composición del fármaco que contenía la capa was properly mixed and passed through 20 mesh
mucoadherente se muestra en la Tabla I. Para la screen, then it was slightly compressed on sin-
capa de protección se utilizó una combinación gle station tablet compression machine (Jaguar,
fija de polímeros y excipientes [etilcelulosa (EC) Mumbai) using 8 mm flat faced punches to obtain
- 27 mg, hidroxipropilcelulosa (HPC) - 17 mg, intermediate tablet or loose compact. Similarly,
tabletosa 100 - 24 mg, estearato de magnesio - 2 blend of protective layer containing above listed
mg]. La mezcla física de fármaco, polímeros y excipients was mixed, sieved and compressed on
excipientes adecuadamente mezclados se tamizó the previously compressed intermediate tablet or
por una malla de calibre 20 y, a continuación, se loose compact to get bilayer tablet.
comprimió ligeramente en una máquina monocom-
primidora (Jaguar, Mumbai, India) con troqueles
planos de 8 mm hasta obtener un comprimido
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intermedio o un compactado suelto. De forma EVALUATION OF BUCCAL TABLETS
similar, se mezclaron los ingredientes de la capa
de protección con los excipientes indicados ante- Technological parameters
riormente, se tamizaron y se comprimieron sobre
el comprimido intermedio anterior para obtener The diameter and thickness of the formulated
el comprimido bicapa. tablets were measured using Vernier Caliper.
Total weight of the tablets was noted.
EVALUACIÓN DE LOS COMPRIMIDOS
AssayBUCALES
The formulated bilayered tablet was dissolved Parámetros tecnológicos
in 100 mL isotonic phosphate buffer (pH 6.8 ±
0.2): methanol (9:1). The resultant solution was El diámetro y el grosor de los comprimidos
analyzed spectrophotometrically at 242 nm by UV formulados se midieron con un calibre Vernier.
spectrophotometer (Shimadzu 1601) n = 5.Se registró el peso total de los comprimidos.
Surface pHEnsayo
The micro environmental pH of the formulation El comprimido bicapa formulado se disolvió
was measured so as to determine its effect on en 100 mL de tampón fosfato isotónico (pH 6.8
buccal mucosa. The formulation was first allowed ± 0.2): metanol (9:1). La solución resultante se
to get wet by adding 0.5 ml distilled water to analizó espectrofotométricamente a 242 nm con
its formulation surface. The surface pH was then espectrofotómetro UV (Shimadzu 1601) n = 5.
recorded by bringing a combined glass electrode
near the surface of the formulation and allowed
16it to equilibrate for 1 min .pH superfi cial
Se efectuó una medición del pH microambiental
Swellingpara determinar sus efectos en la mucosa bucal.
En primer lugar, se humedeció la formulación
Samples were weighed, before and after añadiendo 0,5 ml de agua destilada a su super-
17wetting with artificial saliva . The tablet was ficie. Seguidamente, se registró el pH acercando
placed in 10 ml beaker; artificial saliva was un electrodo de vidrio combinado a la superficie
added onto its surface using micropipette and de la formulación, dejando que se equilibrara
16 then incubated in dessicator at room temperature. durante 1 minuto .
The wetted formulation was removed after 10
hr; the surface was gently dried using blotting
paper and reweighed. The swelling index of wet Expansión
18formulation was determined as follows,
Swelling index (%) = (Wh-Wd)/Wd x 100Las muestras se pesaron antes y después de
17 Where,humedecerlas con saliva artificial . Se colocó el
Wh = Weight of hydrated formulationcomprimido en un vaso de precipitados de 10 ml,
Wd = Weight of formulation (dried).se añadió saliva artificial con una micropipeta y
se incubó en un desecante a temperatura ambiente.
Después de 10 horas, se retiró la formulación hu-
In vitro Mucoadhesionmedecida, se secó suavemente con papel secante
y se volvió a pesar. El índice de expansión de
Tensile strength tester (Instron 1121, UK) la formulación humedecida se determinó de la
18 was used for measuring the in vitro mucoadhe-forma siguiente (figura 2):
sive strength of the formulations. A tablet was
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MUCOADHESIVE BILAYER TABLETS FOR BUCCAL DELIVERY OF CARVEDILOL: IN VITRO AND IN VIVO INVESTIGATIONS
FIGURA 2. Estudios de mucoadherencia de los comprimidos bucales bicapa.
FIGURE 2. Mucoadhesion studies of bilayered buccal tablets.
4.5
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
F1 F2 F3 F4 F5
Código de formulación
Índice de expansión (%) = (Wh-Wd)/Wd x attached to the upper clamp and porcine buccal
100 mucosal section (2x2 cm) was attached to the
Donde lower clamp using glue. For ease of adhesion,
Wh = peso de la formulación hidratada phosphate buffer pH 6.8 ± 0.2 was applied on
Wd = Peso de la formulación seca. the tablet surface and the two surfaces were
brought in contact with each other with a force
of 44g. After 10 min, the tablet-mucosa system
Mucoadherencia in vitro was attached to the tensile strength apparatus and
stretched at a constant speed (1mm/min). The
Para medir la fuerza mucoadherente de las maximum detachment force was recorded. The
18formulaciones se utilizó un medidor de fuerza mean of three observations were taken .
tensil (Instron 1121, Reino Unido). Se colocó
un comprimido en la pinza superior y se fijó
una sección de la mucosa bucal (2x2 cm) a la In vitro release study
pinza inferior utilizando un adhesivo. Se aplicó
tampón fosfato pH 6,8 ± 0,2 a la superficie The in vitro release study of the bilayer ta-
del comprimido para facilitar la adhesión y blets was carried out in a USP XXIV dissolution
se pusieron en contacto ambas superficies con automated apparatus – type I (Electrolab, India).
una fuerza de 44g. Transcurridos 10 minutos, The dissolution medium was 200 mL phospha-
se colocó el sistema comprimido-mucosa en el te buffer, pH 6.8 ± 0.2 containing 2% sodium
0aparato de medición tensil y se estiró a velocidad lauryl sulphate, maintained at 37 ± 0.5 C. The
constante (1 mm/min.). Se registró la fuerza de tablet was fixed to the bottom of the vessel by
desprendimiento máxima. Se tomó la media de a double sided tape and dissolution was carried
18tres mediciones . out at 50 rpm. Filtered samples (2 mL) were
automatically collected at intervals of 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7 and 8 h. The samples were compensated
Estudio de liberación in vitro with an equal volume of dissolution medium
maintained at the same temperature. The con-
El estudio de liberación in vitro de los com- centration of drug released in the medium was
assayed spectrophotometrically at 242 nm. The primidos bicapa se llevó a cabo en un equipo
de disolución automatizada USP XXIV – tipo I experiment was carried out in triplicate.
(Electrolab, India). El medio de disolución fue
Ars Pharm 2007; 48 (3): 259-274.
Fuerza de bioadhesión (N)YEDURKAR PD, DHIMAN MK Y SAWANT KK264
200 mL de tampón fosfato, pH 6,8 ± 0,2, con The release parameters and mechanism of
un 2% de lauril sulfato sódico, mantenida a 37 ± release of carvedilol from the buccal tablets
00,5 C. El comprimido se fijó a la parte inferior were investigated by fitting the data to Zero
del vaso con cinta flexible de doble cara, y la order, First order, Higuchi, Hixson-Crowell and
disolución se realizó a 50 rpm. Se recolectaron Korsmeyer-Peppas models using the following
19automáticamente muestras filtradas (2 mL) a in- equations .
tervalos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 h. Las muestras Zero order - Q Q K t t = 0 + 0
se compensaron con un volumen igual de medio First order - In Q InQ K t t = 0 + 1
de disolución mantenido a la misma temperatura. Higuchi - Q K √t
t = H
1/3 1/3La concentración de fármaco liberado en el medio Hixson-Crowell - Q - Q K t
0 t = s
nse estimó mediante espectrofotometría a 242 nm. Korsmeyer Peppas - Q/Q = K t
t k
El experimento se realizó por triplicado. Where, Q is the amount of drug dissolved in t
Los parámetros y el mecanismo de liberación time t, Q is the initial amount of drug in the O
de carvedilol de los comprimidos bucales se solution (most times, Q = 0 ), t is the time, n is
O
investigaron ajustando los datos a modelos de release exponent and K K K K and K are the
0, 1, H, s k
orden cero, primer orden, Higuchi, Hixson-Crowell Zero order, First order, Higuchi, Hixson-Crowell
y Korsmeyer-Peppas mediante las ecuaciones and Korsmeyer-Peppas constants respectively
19siguientes . (figure 3).
Orden cero: Q Q K t
t = 0 + 0
Primer orden: InQ InQ K t
t = 0 + 1
Higuchi: Q K √t
t = H
1/3 1/3Hixson-Crowell: Q - Q K t0 t = s
nKorsmeyer Peppas: Q/Q = K tt k
Donde Q es la cantidad de fármaco disuelta en
t
el tiempo t, Q es la cantidad inicial de fármaco
O
en la solución (en la mayoría de los casos, Q = 0
O
), t es el tiempo, n es el exponente de liberación,
y K K K K y K son las constantes de orden 0, 1, H, s k
cero, primer orden, Higuchi, Hixson-Crowell y
Korsmeyer-Peppas, respectivamente (figura 3).
FIGURA 3. Perfil de liberación in vitro de F1 a F5.
FIGURE 3. In vitro release profile of F1 to F5.
100
80
60
40
20
0
01 234 5 6 7 8
Tiempo en h
F1 F2 F3 F4 F5
Ars Pharm 2007; 48 (3): 259-274.
% de liberación de fármacoCOMPRIMIDOS MUCOADHERENTES BICAPA PARA LA ADMINISTRACIÓN BUCAL DE CARVEDILOL... 265
MUCOADHESIVE BILAYER TABLETS FOR BUCCAL DELIVERY OF CARVEDILOL: IN VITRO AND IN VIVO INVESTIGATIONS
Estudio farmacocinético Pharmacokinetic study
Para el estudio se utilizaron conejos blancos Male white rabbits weighing (2.0-2.5 kg)
macho con un peso de entre 2,0 y 2,5 kg, tras were used for the studies after an acclimatization
un período de aclimatación de una semana (6 period of one week (6 rabbits / group). Animal
conejos / grupo). Durante los estudios se ob- Ethical Committee Guidelines were observed
servaron las indicaciones del comité ético para during the studies. Rabbits were anesthetized
la investigación con animales (Animal Ethical by diazepam (5 mg/kg; i. m.) and ketamine
Committee Guidelines). Para anestesiar los conejos (40mg/kg; i. p.). The bilayer tablet was applied
se utilizó diazepam (5 mg/kg; i. m.) y ketamina directly to the buccal pouch of the rabbits after
(40 mg/kg; i. p.). El comprimido bicapa se aplicó 15 min following anesthesia. Conventional tablets
directamente en la cavidad bucal de los conejos (6.25 mg) were administered orally to one group
a los 15 minutos de administrar la anestesia. A to compare oral and buccal pharmacokinetic pa-
uno de los grupos se le administraron compri- rameters. Naive rabbits were used as a control
midos convencionales (6,25 mg), para comparar for the experiment. At an interval of 1 h, up
los parámetros farmacocinéticos orales y bucales. to 8 h, 0.5-1.0 ml of blood was withdrawn via
Como control para el experimento se utilizaron marginal ear vein using a 26 gauge needle. The
conejos sanos. A intervalos de 1 h, hasta 8 h, blood was centrifuged at 8000 rpm, 10 min, T-
0se extrajeron entre 0,5 y 1,0 ml de sangre de la 15 C (Sigma centrifuge- 3K30, Germany) and
vena marginal de la oreja mediante una aguja plasma was collected. Protein separation from the
del calibre 26. La sangre se centrifugó a 8000 plasma was done by adding equivalent amount
rpm, durante 10 min., a una temperatura de 15 of methanol and centrifuged at 10000 rpm for
0 0C (centrifugador Sigma 3K30, Alemania) y se 10 min at T - 15 C. Then protein free plasma
recolectó el plasma. La separación de las pro- was collected and analyzed by High Performance
teínas del plasma se hizo añadiendo la cantidad Liquid Chromatography (HPLC, Dionex).
equivalente de metanol y se centrifugó a 10000
rpm durante 10 min. a una temperatura de 15
0C. A continuación, se recolectó el plasma sin Analysis of blood sample
proteínas y se analizó mediante cromatografía de
líquidos de alto rendimiento (HPLC, Dionex). 0.2 ml plasma was mixed with 50 µl ethyl
p-hydroxybenzoate acting as internal standard
and injected (20 µl) through syringe filter into
Análisis de las muestras de sangre a isocratic HPLC with a UV-visible detector
(UVD 170U). The column employed was C18
Se mezclaron 0,2 ml de plasma con 50 µl de (4.6 x 100 mm, 3.5 µm) Waters, Ireland. The
etil p-hidroxibenzoato como estándar interno y chromatograph consisted of a high performance
se inyectó (20 µl) mediante un filtro de jeringa chromatographic system with chromeleon software.
en un HPLC isocrático con detector de UV vi- The mobile phase consisted of methanol–50 mM
sibles (UVD 170U). La columna empleada fue KH PO , pH 2.5 (60:40, v/v) and the flow-rate
2 4
la C18 (4,6 x 100 mm, 3,5 µm) Waters, Irlanda. was adjusted to 1.0 ml/min. Measurements were
El cromatógrafo estaba formado por un sistema made at an excitation wavelength of 242 nm and
21cromatográfico de alto rendimiento con software emission wavelength of 344 nm .
Chromeleon. La fase móvil estaba compuesta de Area under curves (AUC) of the plasma drug
metanol–50 mM KH PO , pH 2,5 (60:40, v/v) y concentration was determined with the trapezoidal
2 4
la velocidad de flujo se ajustó a 1,0 ml/min. Se rule method and C , T were recorded. The max max
efectuaron mediciones con una longitud de onda pharmacokinetic data was compared with that
20de excitación de 242 nm y una longitud de onda obtained from the conventional oral tablets .
21de emisión de 344 nm . Statistical analyses were completed using ANO-
El área bajo las curvas (AUC) de la con- VA wherein p values <0.05 were considered
centración de fármaco en plasma se determinó statistically significant.
mediante el método de la regla trapezoidal, y se
registraron los valores de C y T . Los datos
max max
Ars Pharm 2007; 48 (3): 259-274.YEDURKAR PD, DHIMAN MK Y SAWANT KK266
farmacocinéticos se compararon con los obteni- RESULTS AND DISCUSSION
20dos de los comprimidos orales tradicionales . El
análisis estadístico se realizó mediante ANOVA, Formulation compositions are shown in Ta-
considerándose estadísticamente significativos los ble 1 and Table 2. Total six formulations were
valores de p <0,05. prepared employing different ratios of CP 934P
and HPMC K4M. Double direct compression
technique was found satisfactory for formulation
RESULTADOS Y DISCUSIÓN of bilayered carvedilol tablets. Physicochemical
parameters of the bilayered buccal tablets are
Las composiciones de las formulaciones se depicted in Table 3. Diameter of the tablets
ranged from 8.10 ± 0.10 to 8.22 ± 0.18 mm. indican en las tablas 1 y 2. En total, se prepararon
seis formulaciones, utilizando distintas propor- Thickness of the tablets were found to be from
ciones de CP 934P y HPMC K4M. La técnica 2.55 ±0.10 to 2.60 ±0.12 mm. Total weight of
de doble compresión directa resultó satisfactoria formulated tablets were between 170.80 ± 4.42
para la formulación de comprimidos bicapa de to 176.23 ± 4.63 mg. The above values were
found satisfactory and within pharmacopoeial carvedilol. Los parámetros físico-químicos de
los comprimidos bucales bicapa se representan limits of variation.
en la Tabla 3. El diámetro de los comprimidos
variaba entre 8,10 ± 0,10 y 8,22 ± 0,18 mm.
El grosor de los comprimidos estaba entre 2,55
±0,10 y 2,60 ±0,12 mm. El peso total de los
comprimidos formulados estaba entre 170,80 ±
4,42 y 176,23 ± 4,63 mg. Los valores anteriores
fueron satisfactorios y se encontraron dentro de
los límites de variación de la farmacopea.
TABLA 1. Composiciones de la capa mucoadherente.
TABLE 1. Compositions of the mucoadhesive layer.
Composición (%) CÓDIGO DE FORMULACIÓN
Composition (%) FORMULATION CODE
F1 F2 F3 F4 F5 F6
Carvedilol 6,25 6,25 6,25 6,25 6,25 6,25
Proporción 0:10 2:8 4:6 6:4 8:2 10:0CP: HPMC
Ratio
% 39,25 39,25 39,25 39,25 39,25 39,25
Tabletosa 100 49,5 49,5 49,5 49,5 49,5 49,5
Tablettose 100
Talco 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00
Talc
Estearato de 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00
magnesio
Magnesium stearate
Peso de la capa mucoadherente: 100 mg.
Weight of mucoadhesive layer-100 mg.
Ars Pharm 2007; 48 (3): 259-274.COMPRIMIDOS MUCOADHERENTES BICAPA PARA LA ADMINISTRACIÓN BUCAL DE CARVEDILOL... 267
MUCOADHESIVE BILAYER TABLETS FOR BUCCAL DELIVERY OF CARVEDILOL: IN VITRO AND IN VIVO INVESTIGATIONS
TABLA 2. Composiciones de la capa de protección.
TABLE 2. Compositions of the protective layer.
Excipientes(%) Cantidad (%)
Excipients(%) Qty (%)
Etilcelulosa 38,57
Ethyl cellulose
Hidroxipropilcelulosa 24,28
Hydroxy Propyl Cellulose
Tabletosa 34,29
Tablettose
Estearato de Mg 2,86
Mg. stearate
Peso de la capa de protección: 70 mg.
Peso total del comprimido: 170 mg.
Weight of protective layer-70 mg
Total weight of tablet – 170 mg.
TABLA 3. Parámetros físico-químicos del comprimido bucal bicapa.
TABLE 3. Physicochemical parameters of the bilayered buccal tablet.
CÓDIGO DE FORMULACIÓN
FORMULATION CODE
F1 F2 F3 F4 F5 F6
CP:HPMC 0:10 2:8 4:6 6:4 8:2 10:0
Diámetro (mm) 8,12 8,10 8,22 8,10 8,05 8,20
Diameter (mm) ± 0,20 ± 0,15 ± 0,18 ± 0,20 ± 0,10 ± 0,15
Espesor (mm) 2,57 2,58 2,58 2,60 2,55 2,60
Thickness (mm) ±0,10 ±0,12 ± 0,10 ± 0,15 ± 0,10 ± 0,12
Peso medio (mg) 170,98 175,56 174,89 176,23 170,80 172,22
Average wt. (mg) ± 5,69 ± 6,45 ± 6,96 ± 4,63 ± 4,42 ± 5,22
Ensayo (%) 95,44 96,10 96,11 95,47 97,45 94,36
Assay (%) ± 2,57 % ± 2,02 % ± 1,48 % ± 1,67 % ± 2,15 % ± 1,14 %
pH superficial 6,1 ± 0,3 5,8 ± 0,3 6,0 ± 0,2 6,0 ± 0,2 6.2 ± 0.2 6.0 ± 0.2
Surface pH
(n=6)± R.S.D.
Ars Pharm 2007; 48 (3): 259-274.YEDURKAR PD, DHIMAN MK Y SAWANT KK268
Los valores del ensayo se encontraron entre Assay values ranged from 94.36 ± 1.14 to 97.45
94,36 ± 1,14 y 97,45 ± 2,15 %. El pH superficial ± 2.15 %. The surface pH of all the formulations
de todas las formulaciones se encontraba entre was within 5.8 ± 0.3 to 6.2 ± 0.2. The obtained
225,8 ± 0,3 y 6,2 ± 0,2. Los valores obtenidos se values are close to 6.4 i.e. buccal mucosal pH
aproximan a 6,4, es decir, el pH de la mucosa and hence no mucosal irritation and allergic res-
22bucal y por tanto no se esperó ninguna irritación ponse was expected due to formulation pH.
de la mucosa ni respuesta alérgica debidas al pH
de la formulación.
Swelling
Expansión The swelling of the bioadhesive formulation
is an important prerequisite and crucial parameter
23La expansión de la formulación bioadherente for the phenomenon of bioadhesion . Polymer
en un requisito previo importante y un parámetro swelling permits a mechanical entanglement
23crucial para el fenómeno de la bioadhesión . La by opening the bioadhesive sites for hydrogen
23expansión del polímero permite la formación del bonding between the polymer and the mucosa .
entramado mecánico, al abrir los sitios bioadhe- Swelling index of developed formulation is
rentes y permitir el enlace de hidrógeno entre el shown in Fig 1. All the developed formulations
23polímero y la mucosa . El índice de expansión exhibited satisfactory swelling index required
de la formulación desarrollada se muestra en la for mucoadhesion. The swelling index increased
figura 1. Todas las formulaciones desarrolladas with increase in proportion of HPMC K4M in
presentaron un índice de expansión satisfactorio, the formulation. Maximum swelling (39 ± 4 %)
requerido para la mucoadherencia. El índice de was observed in F1, which contained only HPMC
expansión aumentó al aumentar la proporción K4M. The results are in agreement with those of
25de HPMC K4M en la formulación. La expan- Mahaguna et al . Study could not be conducted
sión máxima (39 ± 4 %) se observó en F1, in F6, which contained only CP 934P because
que contenía sólo HPMC K4M. Los resultados the formulation did not maintain its integrity and
rdconcuerdan con los obtenidos por Mahaguna et collapsed during the 3 hr of study. The possible
25al . No fue posible realizar el estudio en F6, que reason for collapsing of formulation which contai-
contenía sólo CP 934P, porque la formulación no ned only CP 934P is that CP 934P has very low
mantuvo su integridad y se colapsó a la 3ª hora strength and forms very lucid gel when comes it
del estudio. La posible razón del colapso de la in contact with water or saliva. The difference in
formulación que contenía sólo CP 934P es que swelling of the polymers could be attributed to
la resistencia del CP 934P es muy baja y forma the difference in resistance of the matrix network
26un gel muy transparente al entrar en contacto con structure to the water bonding .
agua o saliva. La diferencia en la expansión de
los polímeros se puede atribuir a la diferencia
en la resistencia de la estructura de red de la
26matriz al enlace de agua .
Ars Pharm 2007; 48 (3): 259-274.

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