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RIAA 0(1) 2009: 7-12 Revista de Investigación Agraria y Ambiental
Freemartinismo o quimerismo XX/XY en bovinos: Revisión
1Emma Sofía Corredor Camargo & Edwin Manuel Páez Barón
1sofnata@gmail.com; edwmanuel@gmail.com
1Escuela de Ciencias Agrícolas, Pecuarias y del Medio Ambiente.
Universidad Nacional Abierta y a Distancia CEAD Tunja, Colombia
Resumen.- Realizamos una revisión bibliográfca actualizada sintetizando los resultados y
conclusiones de investigaciones originales sobre la fsiopatología y los métodos diagnósticos para
la identifcación de la anomalía conocida como quimerismo XX/XY o freemartinismo en bovinos.
El freemartinismo afecta las hembras nacidas en aproximadamente el 92% de los partos de gemelos
macho-hembra, debido a la transferencia de células y hormonas del macho a la hembra causando
grados variables de supresión del desarrollo del sistema reproductivo femenino y permitiendo el
desarrollo de partes reproductivas masculinas, generando hembras infértiles. El diagnóstico de esta
anomalía es de gran importancia en los sistemas productivos de bovinos y por esta razón se han
implementado varias técnicas efectivas para detectarla.
Palabras clave: anomalía cromosómica, bovinos, diagnóstico, freemartinismo
Abstract.- Tis is a literature review in which we present, in a narrative form, the results and
conclusions of original research on the pathophysiology and diagnostic methods for the identifcation
of XX/XY chimerism or freemartin anomaly in catle. Freemartinism afects up to 92% of the
pregnancies involving diferent sex twins. Exchange and transfer of cells and hormones from the male
to the female cause suppression of the female’s reproductive system development and lead to the
development of a masculine reproductive system that produces infertile females. Since diagnosing
this anomaly is important to stockbreeders, efcient detection techniques have been developed.
Key words: chromosome anomalies, catle, diagnosis, freemartins
normal del tracto reproductivo de ésta Introducción
(Moncaleano et al. 2006).
Durante la fase embrionaria de los rumiantes
En la presente revisión se resaltan los diversos puede generarse la anomalía conocida como
sucesos que ocurren en la generación de freemartinismo, a partir de la cual se produce
individuos freemartin, los cuales pueden una hembra usualmente infértil proveniente de
utilizarse para detectar esta anomalía y gestación gemelar con un macho. El desarrollo
de los órganos reproductivos femeninos se ve se relacionan con los diferentes métodos
diagnósticos que se utilizan en la actualidad, suprimido en diferentes grados, dando paso al
desarrollo del tracto reproductivo masculino incluyendo el examen clínico, el análisis
y de un fenotipo generalmente masculinizado citogenético (Peretet i al. 2008), las pruebas
serológicas, la hibridación fuorecente in situ (Brace et al. 2008). Los individuos freemartin
son el resultado de la anastomosis de los vasos (Sohn et al. 2007) y la reacción en cadena de
placentarios, que conlleva a una circulación la polimerasa (PCR) (Brace et al. 2008).
común entre los embriones que permite que
la diferenciación sexual del macho, anterior El término freemartin se aplica a una vaca
a la de la hembra, interfera con el desarrollo estéril concebida en una gestación múltiple
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y hormonal, se han generado dos hipótesis
para la inhibición del desarrollo normal del
conducto de Müller o paramesonéfrico en
el tracto reproductivo de la hembra gemela
(Hinrichs et al., 1999).
La teoría hormonal de Lillie ( James &
Dove 1996) demostró la unión del sistema
circulatorio entre dos embriones bovinos,
postulando que las hormonas procedentes del
macho eran las responsables de la inhibición
del desarrollo sexual de su hermana gemela.
durante la diferenciación sexual, el tracto genital
Figura 1. Anastomosis placentaria en la masculino empieza a desarrollarse en el día 40
gestación gemelar de un macho y una hembra de gestación, es decir, más tempranamente que
bovinos. Tomado de Wilkes (1981) el de la hembra que empieza a diferenciarse
hacia el día 60. Este hecho permite que la
HAM secretada por las células de Sertoli,
desarrolladas en el macho, sea transportada
que involucre individuos de ambos sexos, por la circulación común de los gemelos hasta
en la que en más del 92% de los casos se las células mesenquimales localizadas junto al
presenta anastomosis vascular placentaria conducto de Müller, en las cuales actúa un gen
(Fig. 1) antes de la diferenciación sexual, que se expresa como receptor específco de
entre los 30 y 40 días de gestación,, originando esta hormona, generando regresión del tracto
un intercambio de células (quimerismo genital femenino. Cabianca y colaboradores
hematopoyético) y sustancias plasmáticas (2007) demostraron que las gónadas
(v. gr. hormonas) que llevan a la hembra a masculinizadas en las hembras freemartin
un estado intersexual, en donde los genitales tienen un papel activo en la producción de la
externos son morfológicamente femeninos y hormona antimuleriana, por lo que el efecto
los genitales internos presentan un grado de de inhibición del conducto de Müller se da
afectación variado, en donde es característica tanto por la HAM procedente del gemelo
la hipoplasia gonadal, la represión de los macho como por la producida por las gónadas
conductos de Müller, la masculinización de las de la misma hembra freemartin.
gónadas y la estimulación de los conductos de
Wolf.(Ayala et al. 2007). Por otra parte, la teoría celular propone que la
presencia del quimerismo cromosómico en los
Para que se genere freemartinismo en los animales freemartin demuestra que además
bovinos son necesarios diversos sucesos. de hormonas se intercambian células entre los
Primero que dos óvulos sean fertilizados gemelos dicigotos ( James & Dove 1996). Es
generando gemelos dicigotos; segundo, que así como después de numerosos experimentos
uno de los embriones sea homogamético (XX) (Wachtel et al. 1975 en McFeely 1990, Onho
y el otro heterogamético (XY), y por último et al. 1976 en McFeely 1990) postuló la
que se produzca fusión placentaria durante la hipótesis del origen celular del freemartinismo
gestación temprana, llevando a la anastomosis refriéndose a la transferencia de células
de vasos sanguíneos corio-alantoideos, entre masculinas portadoras del cromosoma Y
los dos embriones (Hunter 1995). Esta del macho a su gemela, debido a que en este
anastomosis ocurre antes del inicio o durante cromosoma se encuentra el gen Sry (región
la diferenciación sexual, permitiendo el Y de determinación sexual). Según Cavalieri
intercambio de células sanguíneas precursoras & Farin (1999) en este cromosoma también
entre los gemelos y generando quimerismo se encuentra el gen que codifca al antígeno
cromosómico, ya que cada gemelo posee H-Y (Ag H-Y), el cual actúa como iniciador
células procedentes de cigotos diferentes de la diferenciación testicular; este Ag H-Y
tanto XX como XY. En este punto la hormona fue relacionado con el desarrollo testicular
anti-mulleriana (HAM), producida por las debido a que está presente en machos y en
gónadas del macho, se transfere a la hembra. animales freemartin y por el contrario no
Teniendo en cuenta esta transferencia celular se encuentra en hembras normales, lo cual
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sugiere que la formación del tracto genital En más del 80% de los casos, los animales
normales y freemartin pueden ser masculino requiere la presencia del H-Y y el
tracto femenino se desarrolla en ausencia de diferenciados con base en los hallazgos de un
este (McFeely 1990). examen clínico mediante palpación rectal. Sin
embargo la gran variabilidad en la estructura
Por otra parte se debe tener en cuenta que anatómica del tracto reproductivo de las
hembras freemartin, que puede ir desde un en la pareja de gemelos no solo la hembra se
fenotipo femenino de conformación corporal ve afectada por la anastomosis placentaria,
aparentemente normal, con una vagina ciega ya que en machos quiméricos se reporta
disminución de la fertilidad y una menor o un poco más corta de lo normal, estructuras
concentración y motilidad espermática, las uterinas y ovarios, hasta acercarse a un
fenotipo totalmente masculino con presencia cuales han sido relacionadas con disminución
de prepucio primordial, hemipene o testículos de la actividad de los túbulos seminíferos
(Pereti et al. 2008). Cuando el grado de causada posiblemente por transmisión de la
masculinización es muy extenso, el desarrollo línea de células germinales XX provenientes
del tejido testicular produce cantidades de su hermana gemela (Rejduch et al. 2000).
sufcientes de hormona masculina, para
generar algunas características secundarias Diagnóstico de animales freemartin
y comportamiento sexual masculino,
produciendo hembras que son comúnmente Teniendo en cuenta el efecto adverso que
utilizadas para detectar celo (Ayala et al. tiene la circulación común entre gemelos
2007). Esta variabilidad, que depende del de diferente sexo, el diagnóstico de bovinos
momento de desarrollo embrionario en que con quimerismo cromosómico es de especial
interés para los productores de leche, debido a se produce la anastomosis vascular, puede
que esto permite proceder a la eliminación de hacer que en algunos casos los diagnósticos
los animales estériles o subfértiles, mientras sean equivocados, ya que pueden encontrarse
que en los hatos de ceba el diagnóstico gemelos heterosexuales que no presentaron
anastomosis vascular de placentas y que siendo debe realizarse para decidir el destino de los
fértiles se eliminan, con la consecuente pérdida animales ( Jiménez 2000). La identifcación
de potencial genético ( Jiménez 2000). de una hembra freemartin se realiza mediante
la aplicación de métodos diagnóstico que
van desde el examen clínico hasta pruebas Existe también una prueba serológica
moleculares de identifcación de ADN. que, aunque es poco utilizada, es posible
Figura 2. Cariotipo 2n=60 XX/XY en una vaca freemartin de raza Holstein Friesian
Fuente: Laboratorio citogenética UN FMVZ
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debido a que si se produce la anastomosis complemento cromosómico 60XX/60XY en
vascular los gemelos tendrán poblaciones de los gemelos, demostró que la condición de
eritrocitos procedentes de dos tipos de células freemartinismo puede ser inducida por un feto
precursoras, cada una con diferentes antígenos macho con anomalías congénitas que impiden
de superfcie; tal intercambio sanguíneo la sobrevivencia de este último.
durante el desarrollo embrionario temprano
genera tolerancia inmunológica ( James y El desarrollo de pruebas moleculares como la
Dove 1996); y aunque no hay producción de técnica de Reacción en Cadena de la Polimerasa
anticuerpos contra las células del hermano (PCR) y el uso de secuencias específcas
gemelo, sus antígenos de superfcie pueden ser de ADN del cromosoma Y, constituyen
detectados por pruebas hemolíticas utilizando un signifcativo avance en la detección
marcadores de grupos sanguíneos específcos. del freemartinismo, en especial cuando se
Estas pruebas solo pueden ser realizadas presenta una ternera que tiene pocas células
después de que los portadores tienen un mes con complemento cromosómico XY, ya que la
de edad, ya que la maduración antigénica de PCR es un método in vitro altamente sensible
los glóbulos rojos puede no ser completa hasta que permite producir grandes cantidades
entonces (Long 1990). (millones o billones) de copias exactas de un
fragmento de ADN específco de longitud
En una evaluación citogenética, el examen defnida a partir de pequeñas cantidades de
cromosómico tiene un 98% de probabilidades ADN. A pesar de que la proporción de células
de éxito y, puede realizarse desde el momento XY sea diferente en cada caso (Tabla 1), los
mismo del nacimiento de la ternera. La métodos moleculares permiten diagnosticar
presencia de células tanto XX como XY el individuo freemartin. Esta técnica permite
en la sangre (Fig. 2), establece que hubo detectar la presencia de alelos relacionados
anastomosis vascular entre los gemelos y con la determinación sexual en el ADN
se asume que la hembra en cuestión, es un del individuo afectado, ofreciendo una alta
animal freemartin ( Jiménez 2000). Existe confabilidad, dado que puede detectarse
una proporción variable de células XY en la presencia de una secuencia en una célula
cada caso (Ayala et al. 2007), reportándose afectada dentro de la muestra (Valencet ia al.
muestras de hembras con el 100% de células 2005). Para la aplicación de este método sólo
XY y, en el otro extremo, freemartin típicas con se requiere un volumen pequeño de sangre y
menos del 5% de células XY (Marcum 1974 los resultados son exactos con muestras que
en Jiménez et al. 1999, Hinrichs et al. 1999). han sido conservadas por varios días en el
La proporción de células XX/XY no parece refrigerador, aun si presentan contaminación
estar relacionada con los diferentes grados de con microorganismos. Además, si no hay
alteraciones en el tracto reproductor. Greene tubos disponibles con EDTA o heparina,
y sus colaboradores (1977) reportaron una las gotas de sangre pueden ser preparadas y
freemartin con constitución cromosómica amplifcadas posteriormente permitiendo
60XX en todas las células evaluadas y varias obtener un diagnóstico preciso y oportuno.
freemartin con diferentes porcentajes de
células XX y XY sin encontrar constantes Por otra parte, las técnicas de citogenética
entre estos porcentajes y las anormalidades de han sido mejoradas con el uso de moléculas
los órganos reproductivos. de ADN marcadas con diversos fuorocromos
y la posibilidad de que cualquier fragmento
Según James & Dove (1996), el quimerismo individual de ADN pueda ser revelado en
cromosómico persiste durante toda la vida, células en metafase e interfase por hibridación
manteniéndose relativamente constante, in situ por fuorescencia (Moreno et al. 2007).
debido al intercambio de precursores de células En los últimos años se han realizado reportes
sanguíneas; así, el examen citogenético es útil de quimerismo XY/XX realizando esta
para identifcar un freemartin neonato o uno técnica en diferentes tipos celulares como en
adulto. Cavalieri & Farin (1999) reportaron espermatogonias de toros de partos gemelares
el caso inusual de una ternera freemartin que heterosexuales (Rejduch et al. 2000), o en
compartió el útero con un feto macho con linfocitos en interfase (Sohn et al. 2007)
el síndrome del equistosoma (schistosomus
refexus) y aunque los órganos reproductivos La incidencia de gemelación en ganado lechero
de este feto no eran identifcables, el va del 2.5 al 5.8%, con una variación que va
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desde el 1% en el primer parto, hastaa casi el anomalías fsiológicas en la reproducción del
10% en las gestaciones posteriores. El efecto macho (disminución de la fertilidad). Se han
del número de partos en la tasa de gemelación propuesto dos teorías sobre la masculinización
no se entiende con claridad pero se puede del tracto reproductor del animal freemartin;
explicar por una habilidad incrementada en primer lugar la teoría hormonal, que
de vacas mayores para soportar gemelos explica la anomalía con base en el aumento
durante la gestación, un aumento en la tasa de en los niveles de hormona antimuleriana
doble ovulación o una interacción de ambos en la circulación de la hembra y en segundo
factores. Además, la incidencia de la doble lugar la teoría celular, en la que cobra
ovulación en las vacas lecheras en lactancia importancia la presencia de células somáticas
es de aproximadamente el 14% (Fricke et al. XY provenientes del macho en desarrollo.
1998). Proporcionar dietas de mayor energía Tanto los cambios anatómicos y celulares en
a las vacas de alta producción lechera puede la freemartin han hecho posible la aplicación
incrementar la incidencia de doble ovulación de diversos métodos diagnósticos para la
y por lo tanto la tasa de gemelación (Kinsel identifcación de los animales freemartin, estas
et al. 1998). Teniendo en cuenta que en la pruebas incluyen la evaluación anatómica,
actualidad el mejoramiento genético animal serológica y citogenética, con los avances en
tiende a una mayor producción láctea sería la biotecnología molecular en la actualidad
posible que también aumentaran los casos de se utilizan técnicas más sensibles, incluyendo
partos gemelares y con estos la presentación la reacción en cadena de la polimerasa y la
de freemartinismo. hibridación in situ por fuorescencia, estas
técnicas son exactas y se pueden realizar desde
Discusión y conclusiones el día del parto lo cual es de gran importancia
para poder descartar los animales de forma
Cada vez existen más herramientas para temprana.
diagnosticar este tipo de anomalías. La
utilización de secuencias específcas
del cromosoma Y y algunas secuencias Agradecimientos.- A la Dra. Ligia Mercedes
nucleotídicas de los cromosomas sexuales Jiménez Robayo y el Dr. Carlos Arturo Sánchez
X/Y, han permitido identifcar la presencia Isaza. Al Laboratorio de citogenética de la
de quimerismo y aneuploidías de los facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia
cromosomas sexuales. Mediante la técnica de la Universidad Nacional de Colombia.
de PCR, ahora es posible la amplifcación
en bovinos de los genes ZFX/ZFY, que son Referencias
identifcados mediante un polimorfsmo en el
largo de los fragmentos de restricción (RFLP). Ayala, MA, D Villagómez, J Galindo, D Sánchez,
Esta técnica es más sensible que el análisis D Ávila & L Guerrero. 2007. Estudio
citogenético para la detección de células XY anatomopatológico, citogenético y molecular
(McNiel et al. 2006) Por otro lado, (Setiabudi del síndrome freemartin en el bovino doméstico
1993), utilizando el juego de primers BRY1, (Bos taurus). REDVET. 8
consigue amplifcar un segmento nucleotídico Ayala-Valdovinos MA, DAF Villagómez, J
Galindoespecífco del cromosoma Y bovino de 307 García & D Sánchez-Chiprés. 2008. Diagnóstico
pb de ADN extraído a partir de muestras molecular (pcr-multiplex) del estado intersexual
sanguíneas de hembras freemartin (Ayala- síndrome freemartin en el bovino doméstico
Valdovinos et al. 2008). (Bos taurus). Instituto de Biotecnología
Animal, Departamento de Producción Animal,
El freemartinismo se presenta debido al Centro Universitario de Ciencias Biológicas y
tipo de placentación de los rumiantes, pues Agropecuarias, Universidad de Guadalajara.
para que esta patología se dé es necesario Brace, MD, O Peters, P Menzies, WA King & MI
que se produzca una doble ovulación y Nino-Soto. Sex chromosome chimerism and
una fertilización que lleve a la generación the freemartin syndrome in Rideau Arcot
de embriones de diferente sexo; durante el sheep. Cytogenet Genome Res. 120:132-139
desarrollo embrionario se establece la unión Cabianca, G, A Rota, B Cozzi & C Ballarin. 2007.
Expression of AMH in female fetal intersex de las placentas de los gemelos y con esto se
produce la circulación sanguínea común que gonads in the bovine. Anat. Histol. Embryol.
conlleva a la masculinización de la hembra y a 36:24-6
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Recibido: 19 de mayo de 2009
Aceptado: 30 de noviembre de 2009
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