Pérdida de la actividad antibacteriana de quinolonas por efecto de la radiación UVA (UVA-induced loss of quinolone antibacterial activity)

Fernández E

Description

-carboxylic group, which is the mediator that is responsible for the drugs antibacterial activity.

Sujets

• Quinolona
• Fotólisis
• CMI
• Quinolone
• Photodissociation
• MIC
• Photodegradation

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• Publié le: 01 janvier 2004
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• Langue: Español

Extrait

PÉRDIDA DE LA ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE QUINOLONAS POR EFECTO DE LA RADIACIÓN UVA 111TRABAJOS ORIGINALES
ORIGINAL WORKS
Pérdida de la actividad antibacteriana de
quinolonas por efecto de la radiación UVA
UVA-induced loss of quinolone antibacterial activity
FERNÁNDEZ E, SÁNCHEZ G, NAVARRETE E, DEL ALCÁZAR F.
Facultad de Farmacia, Casilla 5001-V, Valparaíso, Chile. E-mail [e-mail]
RESUMEN
Se investiga la actividad antibacteriana de soluciones de las quinolonas ácido nalidíxico, ciprofloxacino y levofloxacino
irradiadas mediante luz UVA. La fotólisis de las quinolonas produce una disminución de la actividad antibacteriana
en cepas de E.coli y de S.aureus, evidenciándose un aumento de la concentración mínima inhibitoria de un 50%
frente a las cepas ensayadas, en relación a las quinolonas no irradiadas. Se postula un mecanismo fotolítico radicalario
con la consecuente fotodegradación de la porción γ-piridona-β-carboxílica responsable de la actividad antibacteriana.
PALABRAS CLAVE: Quinolonas. Fotolisis. CMI. Fotodegradación.
ABSTRACT
The antibacterial activity of UVA-irradiated solutions of nalidixic acid, ciprofloxacin and levofloxacin was investigated.
Photolysis of quinolones produced a decrease in antibacterial activity in strains of E. coli and S. aureus, becoming
manifest through an increase of 50% in the minimum inhibitory concentration of the drug as compared to non-
irradiated quinolones. In this study, it is suggested that a radical-mediated photolytic mechanism exists, leading to the
photodegradation of the γ-piridone-β-carboxylic group, which is the mediator that is responsible for the drugs antibacterial
activity.
KEY WORDS: Quinolones. Photolysis. MIC. Photodegradation.
INTRODUCCION INTRODUCTION
Las quinolonas son fármacos antibacterianos Quinolones are antibacterial medicines that
utilizados ampliamente para el tratamiento de are widely used in the treatment of infections.
infecciones. La primera quinolona usada en clí- The first clinically used quinolone, nalidixic acid,
1.nica, el ácido nalidíxico fue desarrollada en 1962 was developed in 1962 by Lesher
1. The antimicrobial activity of the quinolonespor Lesher
La actividad antimicrobiana de las quinolo- is attributable to the presence of the γ-piridone-
nas se debe a la presencia de la porción γ-piri- β-carboxylic portion, which plays a fundamental
dona-β-carboxílica, la cual es fundamental para role in its union with the DNA gyrase enzyme.
su unión a la enzima DNA girasa, enzima res- This enzyme is responsible for the negative su-
percoiling of bacterial DNA and consequentlyponsable del superenrrollamiento negativo del
1,2,3DNA bacteriano y por ende de su sobreviven- its survival .
1,2,3cia . Second generation quinolones (fluoroquino-
Las quinolonas de segunda generación (fluo- lones) improve their spectrum of action and
roquinolonas) mejoran su espectro de acción y pharmacokinetic properties through structural
farmacocinética por medio de modificaciones modifications, such as the introduction of a pi-
estructurales, como la introducción de un anillo perazinic ring at position 7, which allow greater
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piperazínico en posición 7, lo que permite una concentrations to accumulate at the site of ac-
4 4mayor concentración en el sitio de acción , y tion , and a decrease in phototoxic effects in red
una disminución de los efectos fototóxicos en el corpuscle models and in those of the artemia
3,5. The substitution of a hydrogen for amodelo del glóbulo rojo y en el de artemia sa- salina
3,5lina . La sustitución de un hidrógeno por un fluoride in position 6 increases from between 10
flúor en posición 6 aumenta de 10 a 100 veces to 100 times the inhibitory capacity of the DNA
6la capacidad de inhibición de la enzima DNA gyrase enzyme .
6.girasa The fluoroquinolones may undergo photoche-
Las fluoroquinolonas pueden experimentar mical reactions which lead to the loss of fluori-
7,8,9 10,11reacciones fotoquímicas que conducen a la pér- de and to decarboxylation processes , in-
7,8,9 10,11 11,12dida de fluor y a decarboxilaciones , proce- volving the formation of radical species .
sos que involucran la formación de especies ra- Quinolones have been demonstrated to pos-
11,12.dicalarias sess a piperazinic ring within their structures
Se ha demostrado que las quinolonas que (enoxacin, lomefloxacin, fleroxacin, ciprofloxa-
poseen un anillo piperazínico en sus estructuras cin) (Fig.1). These drugs present higher photola-
(enoxacino, lomefloxacino, fleroxacino, ciprofloxa- bility due to the electro-donating effect of this
cino) (Fig.1) presentan una mayor fotolabilidad sustituent, which would facilitate the exit from
atribuida al efecto electrodonante de este susti- the carboxylic group.
tuyente, el que favorecería la salida del grupo It is probable that the photodegradation of
carboxílico. quinolones takes place through the radical me-
11Es probable que la fotodegradación de las chanism , producing the loss of the carboxylic
quinolonas transcurra mediante un mecanismo group in orto-position to the carbonyl, a similar
11 13, produciéndose la pérdida del grupo for na-radicalario mechanism to that proposed by Detzer
carboxílico en posición orto al carbonilo, meca- lidixic acid. In the case of this acid, the photo-
13nismo similar al propuesto por Detzer para.el products (decarboxylated nalidixic acid and di-
ácido nalidíxico. En el caso de este ácido, los mer) were isolated through chromatographic
fotoproductos (ácido nalidíxico decarboxilado y techniques and identified by their spectral pro-
11perties .dímero) fueron aislados por técnicas cromato-
Quinolone antimicrobial activity is dependantgráficas e identificados por sus propiedades es-
11pectrales . on position 3 & 4 substituent (γ-pyridone-β-car-
La actividad antimicrobiana de las quinolo- boxylic), therefore any modification of these would
3nas depende de los sustituyentes en posición 3 y lead to a loss of antimicrobial activity . In the
4 (γ-piridona-β-carboxílica), por lo tanto, cual- present work the antibacterial activity of nali-
quier modificación de estos conduciría a una dixic acid, ciprofloxacin and levofloxacin irra-
3pérdida de la actividad antimicrobiana . En el diated with UVA light, was assessed against strains
presente tabajo se evalúa la actividad antibacte- of E. coli and S. aureus.
riana- frente a cepas de E.coli y de S. aureus -
de ácido nalidíxico, ciprofloxacino y levofloxa-
cino irradiadas con luz UVA
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FIGURA.1 Estructuras de Quinolonas.
FIGURE 1. Quinolone Structures
NAFTIRIDINAS O
NAFTIRIDINES
F COOHO
COOH
NN N
H C NN HN C H3 2 5
C H2 5
ENOXACINOACIDO NALIDIXICO

QUINOLINAS
QUINOLINES
O
O
F COOH
F COOH
N NN N
HNN F C H F2 4
H C3
CIPROFLOXACINOFLEROXACINO
OO O
F COOHCOOH COOH
O
N NO N N
N OC H N C H2 5 2 5 H C CH3 3
ACIDO OXOLINICO
ROSOXACINO
LEVOFLOXACINO
PIRIDO-PIRIMIDINA
PYRID-PYRIMIDIN
O
COOH
N
N N N
HN C H2 5
ACIDO PIPEMIDICO
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MATERIALES Y METODOS MATERIALS AND METHODS
· Cepas estándar ATCC (E.coli, S.aureus) · Standard ATCC strains (E.coli, S.aureus)
· Quinolonas :Levofloxacino (Tavanic ®), Ci- · Quinolones: Levofloxacine (Tavanic ®),
profloxacino Lab Chile, Ácido Nalidíxico Ciprofloxacine LabChile, Nalidixic Acid
Lab Chile. LabChile.
· Columna Lichrospher ® Rp-18, Merck. · Lichrospher ® Rp-18 Column, Merck.
· Placas de agar T.S. (tripticasa soja) · .T.S. agar plaques ( tripticase Soya)
· Caldo de T.S. · T.S. medium
· Todos los reactivos utilizados fueron Merck · All the reactives used were Merck at p.a.
de calidad p.a. o H.P.L.C. or HPLC quality.
· Equipo de irradiación Aplied Photophysics · Irradiation equipment - Applied Photophy-
MLV 18 sics MLV 18
· Radiómetro UVX S-8954 · UVX S-8954 Radiometer
Determinación de la concentración mínima Determination of the minimum inhibitory
inhibitoria (CMI) de quinolonas en cepas de E. concentration (MIC) of quinolone on strains of
coli y S. aureus E. coli & S. aureus
El método a utilizar para la determinación de The method used in the determination of
la concentración mínima inhibitoria es el méto- minimum inhibitory concentration was the dilu-
14 14. .do de dilución en medio líquido tion in liquid medium method
Soluciones de quinolonas en PBS, de concen- Quinolone solutions in PBS, at similar con-
traciones similares a las plasmáticas, sin irradiar centrations to plasmatic concentrations, were
e irradiadas, se incubaron con suspensión de mi- incubated wit