le systeme immunitaire
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université de boumerdes fac de science

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Publié le 18 juin 2012
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Langue Français
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S ME IMMUNITAIRE ES, MOL CU S ET ORGANES DE L'IMMUNITÉ Immunologie: Le terme Immunologie est dérivé du latin Immunis, signifiant déchargé de fardeau où le mot fardeau signifiait un impôt ou l'astreinte à une loi et par extension à une maladie. Le terme d’immunité se réfère avant tout à la résistance à un agent pathogène générateur de maladie. La fonction première du système immunitaire est l'intégrité du soi et sa mise en jeu vise donc à éliminer ou neutraliser tout élément reconnu comme étranger au soi et potentiellement pathogène. L’immunité c’est la réaction d’un organisme (agent étranger) qui pénètre dans un autre organisme. Cet agent étranger est appelé Antigène (Ag). On a réaction grâce à la synthèse d’anticorps (Ac). La réaction Ag/Ac est très spécifique. Ces anticorps sont parfois utilisés comme des outils, en immunocytologie, biologie moléculaire et médicale. L'immunité désignait initialementla résistanced'un organisme vis-à-vis d'un agent infectieux. L'immunité peut être définie comme l'ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme dereconnaîtreet detolérerce qui lui appartient en propre (le soi) et dereconnaîtreet derejeterce qui lui est étranger (le non soi) : les substances étrangères ou les agents infectieux auxquels il est exposé, mais aussi ses propres constituants altérés (comme des cellules tumorales). L'immunité met en jeu deux processus apparus successivement au cours de l'évolution des espèces : ·l'immunité non spécifique (naturelle ou innée)d'action immédiate, qui fait intervenir des cellules responsables dela phagocytose(cellule myéloïdes) et NK ·l'immunité spécifique (acquise ou adaptative)qui se développe en quelques jours et dépend dela reconnaissancespécifique de la substance étrangère, prélude àsa destruction; elle gardele souvenirde la rencontre. Le système immunitaire utilise des récepteurs dont l’efficacité repose sur leurdiversité, leuraffinitéet leurspécificité. Cette réponse immunitaire est polarisée vers uneimmunité à médiation cellulaire (destruction de cellule infectée par cytotoxicité) ou une immunité à médiation humorale(production d’anticorps)                Chez les Vertébrés, l'immunité non spécifique et l'immunité spécifique sont étroitement intriquées. Le soi et le non-soi : les protéines membranaires La reconnaissance d'un agent infectieux comme étranger suppose que le système immunitaire ·reconnaisse certaines structures qui lui sont spécifiques et qui constituentle soi, ·les distingue de structures qui ne lui appartiennent pas et qui constituentle non-soi. les protéines membranaires Parmi les protéines synthétisées par l'organisme, certaines sont ancrées dans la membrane cytoplasmique des cellules : ce sontles protéines membranaires. Toute cellule possède un ensemble deprotéines membranairesintervenant dansles communications inter-cellulaires. Ces molécules de surface assurentune double fonction: ·une fonction de reconnaissance: elles peuvent reconnaîtreun ligandspécifique (molécule de la matrice extracellulaire, molécule membranaire d'une autre cellule ou médiateur soluble). ·une fonction effectrice: permettrel'adhésiondes cellules et/ou délivrer à la cellule reconnuedes signauxqui seront captés par des enzymes membranaires ou cytosoliques et transmis au noyau pouractiver ou inhiber l'expression de certains gènes. Pour assurer ces fonctions de communication, la cellule règle l'expression de ses molécules de surface en fonction des signaux qu'elle reçoit, pour devenir plus sensible ou temporairement réfractaire au signal. Les protéines membranaires ont été découvertes par l'étude de la fixation d'anticorps produits en immunisant la souris contre des leucocytes humains :
On obtient divers anticorps reconnaissant la même protéine membranaire. Ces anticorps sont regroupés enclasses de différenciationet les antigènes reconnus sont désignés par le préfixeCD. L'emploi de ces anticorps permet de distinguerdifférentes catégoriesde lymphocytes.
Le soi : des protéines membranaires Certaines protéines membranaires constituentle soi. Pour les réactions immunitaires, les protéines membranaires les plus importantes sont les molécules ducomplexemajeur d'histocompatibilité oumolécules du CMH(anciennement HLA pour human leucocytes antigens). Les molécules du CMH sont codées par 2 groupes de gènes : ·les gènes de classe I sont les gènesA,B,C ·les gènes de classe IIsont les gènesDP,DQetDR
Ces molécules forment une "niche" au sein de laquelle les peptides (P) sont accrochés
Les gènes codant ces molécules sontextrêmement polymorphes, c'est à dire qu'il existeun très grand nombre d'allèlespour chacun de ces gènes. Ces gènes sontcodominants, chacun d'eux s'exprime sous la forme d'une protéine membranaire. ·les molécules de classe Isont présentes surtoutes les cellules nuclééesde l'organisme. ·les molécules de classe IIsont présentes surcertaines cellules nucléées. À la surface des cellules exprimant à la fois les molécules CMH de classe I et II, on trouve 12 molécules CMH différentes, (6 gènes paternels + 6 gènes maternels). Le nombre descombinaisonspossibles est très grand et la probabilité de retrouver la même combinaison chez deux individus pris au hasard est extrêmement improbable : les molécules du CMH expriment bien le "soi" c'est à dire l'individu. Les molécules de classe I ou II ont la propriété des'associeràdes peptidesprovenant de la dégradation des protéines intracellulaires (les protéines cytosoliques) Les molécules de classe II ont la propriété de pouvoir s'associer à des peptides provenant de la dégradation des protéines extracellulaires endocytées.
 Chapitre 1   :
Introduction.
Les organes lymphoïdes.
 Les organes lymphoïdes sont le regroupement du système immunitaire. Dans les organes lymphoïdes centraux, on assiste à un tri des cellules et à une sélection dans. Les organes secondaires de ce système permettent de favoriser la réponse immunitaire.  Les organes lymphoïdes centrauxvont assurer la différenciation et la maturation de ces lymphocytes : ·le lymphocyte pro-T migre dans le thymus, ·le lymphocyte pro-B migre dans la bourse de Fabricius. La bourse de Fabriciusaux oiseaux. Chez l'homme (et les autresest un organe primaire propre mammifères) c'est dans la moelle osseuse elle-même qu'a lieu la différenciation et la maturation des lymphocytes pro-B (B pour Bone-marrow). Les lymphocytes T(pour Thymus) etB(pour Bourse de Fabricius) fonctionnels, repérables pardes marqueursleur conférant le label "Tc", "Th" ou "B" et sélectionnés par la qualité de leurs récepteurs pour l'antigène, vont s'établir dans les organes lymphoïdes périphériques. Ces organes reliés entre eux par la circulation sanguine et la circulation lymphatique sont les ganglions lymphatiques, larateet lesystème immunitaire commun aux muqueuses(le MALT). Ce sont les organes dans lesquels se déroulent les réactions immunitaires : les lymphocytes T et B sont prêts à proliférer en réponse aux diverses stimulations antigéniques. Les lymphocytes B et T sont des SDF : ils circulent par les voies sanguines ou lymphatiques et peuvent ainsi atteindre tous les territoires de l'organisme. Ils peuvent ainsi, temporairement, s'établir dansun autreorgane lymphoïde. Cetteucricer""noital des lymphocytesest un élément capital palliant l'impossibilité qu'a l'organisme d'exprimer en tout site et à n'importe quel moment l'intégralité du répertoire immunologique.
I\ Les organes lymphoïdes primaires.
 A\ La moelle osseuse.
 Cette moelle est la source de tous les leucocytes (Lb et Lt, CPAg, granulocytes). On assiste à une prolifération cellulaire intense et à la différenciation des monocytes et des Lb. Les précurseurs des Lt vont ensuite migrer vers le thymus pour mûrir.
 Globules rouges Cellules souches  Macrophages, cellules dendritiques  Leucocytes Granulocytes  Lt et Lb.
Puisque les BCR sont produits au hasard des réarrangements génétiques, il existe aussi un risque que ceux-ci reconnaissent les antigènes du soi comme étrangers . Les lymphocytes B porteurs de tels récepteurs doivent donc être éliminés. Les cellules de la moelle osseuses expriment des molécules CMH de classe I et II qu'elles présentent aux lymphocytes pré-B immatures : ·une molécule CMH : la liaison entraîne la mort du lymphocyte parsoit le BCR reconnaît apoptose. ·soit le BCR ne reconnaît pas les molécules CMH : il est sélectionné, devient immunocompétent et quitte la moelle osseuse par voie sanguine.   
 B\ Le thymus.  Il reçoit les cellules immatures provenant de la moelle osseuse. C’est dans cet organe qu’il va y avoir la sélection des Lt qui reconnaissent le soi pour les détruire. Les Lt acquièrent ici leur récepteur. (95% des Lt non matures sont éliminés). Si on pratique une thymectomie sur un souriceau (néo-né), il n’y a plus de réponse immunitaire : les Lt Lb sont absents. Remarques :
- Les Lb sont sélectionnés dans la moelle, mais leur processus de maturation n’est pas connu. - Les Lb ont d’abord été trouvé chez les oiseaux où leur sélection était réalisée dans la «bourse de Fabricius ». - Chez le fœtus, le foie joue le rôle du thymus.          Structure du thymus.  Le thymus est un ensemble de deux lobes situés au-dessus du cœur. Chaque lobe est constitué de lobules séparés les uns des autres par du tissu conjonctif. Un lobule est constitué de deux parties : la partie externe (le cortex) où se trouvent en général les lymphocytes immatures qui prolifèrent très vite et la médulla qui contient les lymphocytes matures à très faible division cellulaire.
   
 Lobes Cortex externe  Lobule Médulla  Tissu conjonctif Cel. épithéliales
 Les cellules épithéliales nourrissent les Lt pour son bon développement. On trouve dans le thymus, des macrophages, des cellules dendritiques (avec CMH II). Les Lt matures passent ensuite dans la circulation sanguine pour rejoindre les organes lymphoïdes secondaires.  Au fil du temps, le thymus involue et se détruit. On trouve, tant dans la corticale que dans la médullaire, des cellules épithéliales, des cellules dendritiques et des macrophages : ·les cellules épithélialesproduisent des hormones thymiques qui influencent la maturation des thymocytes. D'autres, dans la médullaire, forment des agrégats appeléscorpuscules de Hassal, dont la signification est obscure. ·les cellules dendritiqueset lesmacrophagessont des cellules présentatrices d'antigène (CPA) et expriment donc les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I et II. En migrant du cortex vers la zone médullaire, le thymocyte cortical se différencie progressivement, exprimant à chaque étape des protéines de surface (les molécules CD) : ·le thymocyte cortical exprime CD1,CD4 et CD8. ·le thymocyte médullaire n'exprime plus CD1. Il possède un récepteurTCRspécifique d'un déterminant antigénique, il exprimeCD3(associé au TCR) et,soit CD4,soit CD8. la sélection thymique Les récepteurs TCR étant produits au hasard des recombinaisons génétiques, il existe un risque que certains d'entre eux reconnaissent les antigènes du soi comme étrangers. Une telle reconnaissance aurait comme conséquence une autodestruction des cellules de l'individu par son propre système immunitaire. Les thymocytes porteurs de tels récepteurs doivent donc être éliminés : c'est la sélection des lymphocytes. Le TCR des lymphocytes T doit reconnaîtreen même tempsun épitope associé à une molécule CMH de classe I ou II. La sélection des lymphocytes se fait donc en deux temps: 1° temps : une "sélection positive", dansle cortex, qui sélectionne les thymocytes corticaux capables de reconnaître les molécules du CMH. Les cellules du thymus sont porteuses des molécules du CMH et vont les présenter aux TCR des thymocytes : ·si le TCR ne reconnaît pas de molécule CMH : il est éliminé par apoptose. ·si le TCR reconnaît une molécule CMH : il est conservé.
La sélection des lymphocytes est impressionnante: 5 % des thymocytes seulement sont conservés : les lymphocytes qui ont reconnu une molécule CMH de classe I deviendront des lymphocytes CD8+ , ceux qui ont reconnu une molécule de classe II deviendront des lymphocytes CD4+ . Les lymphocytes conservés migrent ensuite vers la médullaire. 2 temps : une "sélection négative", dansla médullaire, qui élimine par apoptose les thymocytes ° reconnaissant les auto-antigènes du soi associés à une molécule du CMH : ·si le TCR reconnaît le complexe CMH + peptide du soi, il est éliminé par apoptose. ·si le TCR ne reconnaît pas le complexe CMH + peptide du soi, il est conservé. Les lymphocytes conservés sont deslymphocytes immunocompétents: ils peuvent quitter le thymus pour aller coloniser les organes lymphoïdes périphériques. Le thymus ne possède pas de circulation lymphatique, de sorte que les lymphocytes T qui en sont sortisn'y reviennent jamais. Le thymus subit, à partir de la puberté, une involution très progressive mais ne disparaît jamais complètement.
II\ Les organes lymphoïdes secondaires.  Ce sont des organes qui font de la surveillance immunitaire  Leurs caractéristiques communes : - Ils possèdent toutes les cellules nécessaires à la réponse immunitaire. - Ils reçoivent par voie sanguine ces cellules nécessaires (du thymus et de la moelle). - On trouve des cellules réticulaires qui présentent très bien l’Ag. - Ils sont situés près des frontières de l’organisme. - Ils la capacité d’un développement maximum en présence de l’Ag (forte sensibilité).  Le système lymphatique permet le retour des Ac par les capillaires qui drainent les tissus. Au niveau du canal thoracique, on a un maximum de débit et ce canal va déverser son contenu dans la veine sous-clavière gauche.  On a donc une circulation totale des Lb et Lt dans l’organisme. La détection des Ag est alors assez facile et les ganglions situés sur la lymphe permettent une réponse rapide.     A\ Les ganglions lymphatiques.
·Ce sont des amas de cellules placés tous le long de la circulation lymphatique. Ces amas permettent l’exclusion des agents pathogènes. Les macrophages reconnaissent les Ag, les phagocytent puis les présentent. Ils permettent le développement de la réponse immunitaire et servent aussi à la filtration. ·sont pas activés, leur diamètre est compris entre 10 et quand ils ne  :La structure 15mm.Les ganglions sont entourés d’une capsule fibreuse et composés de cellules spécifiques. On parle de ganglions encapsulés. ·  Vaisseaux lymphatiques afférents  Zone externe  Centre germinatifs de Lb en prolifération  Zone intermédiaire  Zone centrale  Capsule fibreuse                  Vaisseau lymphatique efférent.
·La zone externe contient les lb et sert de centre germinatif pour les Lb qui se différencient en se multipliant. ·zone intermédiaire contient principalement des CPAg et des Lt.La ·elle, contient un peu de tout.La zone centrale,     B\ La rate.  La rate est un organe lymphoïde placé sur la circulation sanguine qui permet la filtration des Ag venant du sang. C’est un organe très vascularisé où le sang arrive par l’artère splénique. La rate peut renvoyer les cellules différenciées dans la circulation sanguine.
 Pulpe rouge  Artériole  Pulpe blanche
 Zone T (contient les Lt)  Artériole  Zone B (contient les Lb non stimulés).          
La pulpe rouge est le site de destruction des vieilles hématies mais aussi le lieu de stockage des jeunes hématies.  On trouve des follicules primaires et des amas de Lb stimulés (centres germinatifs) avec autour, des macrophages.  La rate est un organe qui est aussi encapsulé.  Remarque : un Lb ou un Lt ne reste pas plus de 30 minutes dans le sang.  C\ Les formations lymphoïdes associées aux muqueuses. Les muqueuses contiennent des formations lymphoïdes d’autant plus bondantes que le contact avec le milieu extérieur est facile à travers l’épithélium amenant une exposition avec les antigènes. La muqueuse digestive, respiratoire et uro génitale contient un tissu lymphoïde diffus ou des formations lymphoïdes bien individualisées : MALT (mucosal associated lymphoid tissue) étroitement associé aux épithélium de revêtement. On distingue :
Le GALT (formations lymphoïdes associées à l’appareil digestif) qui comprend notamment les amygdales, les plaques de Peyer situées au niveau de l’iléon et l’appendice. Le BALT (formations lymphoïdes associées aux bronches) situé dans la muqueuse des grosses voies aériennes Des lymphocytes B et des plasmocytes disséminés dans le chorion des muqueuses intestinales et respiratoires
         1\ Les amygdales.  On les trouve principalement au niveau du pharynx et elles prennent pour cible les Ag venant de la respiration ou des aliments. L’être humain possède six amygdales différentes. - Deux amygdales palatines situées au niveau du palais. - Deux amygdales tubaires situées à la sortie de la trompe d’eustache. - Une amygdale linguale (à la base de la langue). - Une amygdale pharyngée (derrière le pharynx).  Ces amygdales sont des amas de tissus lymphoïdes avec des centres germinatifs et des Lt qui se baladent.  Les amygdales sont des ébauches de ganglions.          2\ Les plaques de Peyer.  On les trouve au niveau de l’intestin grêle. Ces plaques sont beaucoup plus indifférenciée qu’une amygdale.  Cellule M  Villosités intestinales  Plaque de Peyer  Ganglion mésentérique                                                                                    Sang  Canal thoracique          
On trouve ces plaques du duodénum à l’iléon. Leur nombre est compris entre 2 et 300 mais on en trouve en général près de 300.
 Les cellules M sont des cellules très fines qui permettent à l’Ag de passer mais sans le modifier.  Les Lb synthétisés ici produisent des IgA qui peuvent sortir dans la lumière pour attaquer l’Ag une fois qu’ils sont passés dans le sang et revenus au niveau de l’intestin. 3\ l’appendice iléo-coecal Revêtu par un épithélium de type colique sous muqueuse envahie par de nombreux follicules lymphoïdes primaires et secondaires disposés sur toute la périphérie
III\ La circulation des Lb et des Lt.  Le canal thoracique draine de 2 à 5 millions de lymphocytes en 24 heures. En une journée, 1 à 2% des lymphocytes passent dans le sang.  Les cytokinines peuvent accélérer l’arrivée des lymphocytes dans un endroit.  Quand un Ag arrive, il y a accumulation de Lt/Lb dans les ganglions les plus proches. Le nombre de lymphocytes entrant va alors augmenter alors que le nombre de lymphocytes sortant va diminuer : on va avoir une hypertrophie de ces ganglions.  Les Lb formés dans l’intestin reviennent vers leur muqueuse d’origine : c’est le phénomène de « homing ».          
Chapitre 2 LES CELLULES DE L'IMMUNITÉ Plusieurs types cellulaires participent au développement des réactions immunitaires spécifiques : oles lymphocytes, oles cellules présentatrices d'antigène I - les lymphocytes Les lymphocytes sont présents dansle sang,la lympheet dans tousles organes lymphoïdes. Dans le sang, les lymphocytes représentent 20 à 40 % des leucocytes. Deux types principaux de lymphocytes coexistent :les lymphocytes Tetles lymphocytes B. Ils ont le même aspect en microscopie optique (et la "formule leucocytaire" ne les distingue pas). Pour distinguer les différentes populations lymphocytaires, on révèle des protéines membranaires CDcaractéristiques. Les lymphocytes T et B doivent leur nom à l'organe où se fait leur maturation : ·le thymuspour les lymphocytesT. ·l'équivalent humain dela bourse de Fabriciusdes oiseaux pour les lymphocytesB, qui est la moelle osseuse.
Les lymphocytes B et T sont les cellules effectrices de l'immunité spécifique. L'immunocompétence d'un lymphocyte dépend de la synthèse d'unrécepteur membranairecapable de reconnaître spécifiquementunantigène. Chaque lymphocyte porteun récepteurlui permettant d'identifierun motif chimique(peptidique : 8 à 15 acides aminés ou polysaccharidique : 5 à 6 sucres). Le motif de l'antigène reconnu par le récepteur s'appelleun déterminant antigéniqueouépitope:
L'ensemble des récepteurs différents portés par les lymphocytes définitle répertoire immunologiqued'un organisme. On estime à 107le nombre de récepteurs différents. Les lymphocytes B
Le récepteur pour l'antigène s'appellele BCR(B cell receptor). C'est une immunoglobuline membranaire (Igm). A la surface de chaque lymphocyte B on trouve environ 105molécules de BCR. Toutes ces molécules sont identiques : chaque lymphocyte B ne synthétise qu'une seule variété d'Igm.Un lymphocyte B n'est capable de reconnaître qu'un seul épitope : chaque molécule d'Igm possèdedeux sitesreconnaissant spécifiquement l'épitope. Par leur BCR, les lymphocytes B reconnaissentdirectement les antigènes, qu'ils soientsolubleset circulants dans le milieu intérieur ou qu'ils soienteslairucitrap(parasite, bactérie, virus ou cellule). Un antigène possède le plus souventplusieurs déterminantsantigéniques différents (un antigène est une mosaïque d'épitopes) et sera donc reconnu par plusieurs lymphocytes B. Par ailleurs deux antigènes différents peuvent présenterun même épitope: un même lymphocyte B peut se fixer à deux antigènes différents si ceux-ci possèdent un même épitope. Les lymphocytes B expriment les molécules du CMH de classe I (ce sont des cellules nucléées) et les molécules CMH de classe II, ce qui en faitdes cellules présentatrices d'antigènes. Les lymphocytes B possèdent également : ·des récepteurs CR (CR –cmpleo mentreceptor) pour le composant C3 du complément, ·des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines G (RFc IgG). les lymphocytes T
le récepteur pour l'antigène s'appellele TCR(T cell receptor). Les TCR sont constitués de deux chaînes polypeptidiques associées constituantun sitede reconnaissance de l'épitope. Contrairement au lymphocyte B, le récepteur du lymphocyte T ne reconnaît quedes antigènes protéiquesles protéines doivent être découpées en. Ceux-ci ne sont jamais natifs : peptidesqui sont ensuiteassociés à des molécules CMH. Les lymphocytes T expriment également à leur surface : - la molécule CD3, étroitementassociéerécepteur spécifique pour l'antigène (TCR) :au ·le TCR est le module de reconnaissance ·CD3 est le module de transduction du signal - la molécule CD2,est un facteur d'adhésion qui se lie au récepteur LFA3 des cellules présentatrices d'antigène. (LFA pourleucocytefunctionassociated). On distingue deux populations principales de lymphocytes T d'après la présence de protéines membranaires spécifiques : ·les lymphocytes CD8 ·les lymphocytes CD4
- les lymphocytes TCD8 ce sont des lymphocytesoxiqytotcues(lym setycohp Tc). Ils reconnaissent l'antigène présenté par une molécule CMH declasse I. Les antigènes présentés sont desantigènes endogènes, produits par la cellule. La reconnaissance est lepremiersignal d'activation. Unsecondpermet l'expression du pouvoir cytotoxique du lymphocyte Tc.signal - les lymphocytes TCD4  ce sont des lymphocyteshelpersmphocytes yl( Th)
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