PHARMACOGENETIQUE DE L'HORMONE DE CROISSANCE : rôle du récepteur de l'hormone de croissance

Christine Menguy

Description

Niveau: Supérieur
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté Par Christine MENGUY Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes PHARMACOGENETIQUE DE L'HORMONE DE CROISSANCE : rôle du récepteur de l'hormone de croissance Soutenu le vendredi 7 Juillet 2006..................................................................................... devant le jury suivant : Pr. MIGNOTTE Bernard – Président Dr. SAINT-JUST Susan – Rapporteur Dr. TERZIAN Christophe – Rapporteur Pr. BOUGNERES Pierre – Examinateur Dr. GOFFIN Vincent - Examinateur Laboratoire de : EPHE (Sciences de la Vie et de la Terre) ....................................................................... Directeur : Pr. PALDI Epigénétique, Pathologies et Développement Généthon, 1 bis rue de l'International, BP 60, 91002 EVRY cedex Contact : Laboratoire de : INSERM Unité 561.................................................................................................................. Directeur : Pr. BOITARD Immunologie, Génétique et Traitement des Maladies Métaboliques et du Diabète Hôpital Saint Vincent de Paul, 82 avenue Denfert Rochereau, 75014 PARIS Contact : ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre EPHE Banque de Monographies SVT 1

• factor-alpha converting


• growth hormone


• full length


• binding protein


• ghr


• hormone receptor


• ghrd3

Sujets

• Goffin
• Généthon
• Institut national de la santé et de la recherche médicale
• Growth hormone

Informations

• Publié par: chaeh
• Publié le: 01 juillet 2006
• Nombre de lectures: 61
• Langue: Français

Extrait

MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L’EDUCATION NATIONALE
ET DE LA RECHERCHE

ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES

Sciences de la Vie et de la Terre


MEMOIRE

Présenté
Par
Christine MENGUY

Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes



PHARMACOGENETIQUE DE L’HORMONE DE CROISSANCE :
rôle du récepteur de l’hormone de croissance



Soutenu le vendredi 7 Juillet 2006..................................................................................... devant le jury
suivant :

Pr. MIGNOTTE Bernard – Président
Dr. SAINT-JUST Susan – Rapporteur
Dr. TERZIAN Christophe
Pr. BOUGNERES Pierre – Examinateur
Dr. GOFFIN Vincent - Examinateur


Laboratoire de :
EPHE (Sciences de la Vie et de la Terre) ....................................................................... Directeur : Pr. PALDI
Epigénétique, Pathologies et Développement
Généthon, 1 bis rue de l'International, BP 60, 91002 EVRY cedex
Contact : [e-mail]


Laboratoire de :
INSERM Unité 561.................................................................................................................. Directeur : Pr.
BOITARD
Immunologie, Génétique et Traitement des Maladies Métaboliques et du Diabète
Hôpital Saint Vincent de Paul, 82 avenue Denfert Rochereau, 75014 PARIS
Contact : [e-mail]


ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES
Sciences de la Vie et de la Terre


EPHE Banque de Monographies SVT 1PHARMACOGENETIQUE DE L’HORMONE DE CROISSANCE :
ROLE DU RECEPTEUR DE DE


Christine MENGUY


RESUME

L’hormone de croissance recombinante (rGH) est utilisée pour accélérer la croissance et augmenter la
taille finale des enfants de petite taille. Son efficacité, cependant, varie d’un enfant à un autre pour une dose
équivalente de GH. Ni l’existence, ni la nature des facteurs génétiques responsables de cette variation ne sont
connus.
Parce qu’il est le premier maillon de la chaîne dans la signalisation de l’hormone de croissance (GH),
nous avons postulé que le récepteur à l’hormone de croissance (GHR) était un candidat plausible pour explorer la
réponse différentielle des individus à la GH. Nous avons donc mené une étude d’association génotype-phénotype
dans deux cohortes d’enfants de petite taille traités par l’hormone de croissance : des enfants atteints soit de retard
de croissance intra-utérin, soit de petite taille idiopathique. Les résultats ont montré que l’une des isoformes du
GHR, le récepteur délété de l’exon 3 (GHRd3), était associée à une meilleure réponse au traitement (vitesse de
croissance), comparée au récepteur « full length » (GHRfl).
Nous avons réalisé l’analyse fonctionnelle comparative de ces deux isoformes du récepteur dans un
modèle de cellules fibroblastiques de rein (HEK 293) transfectées. Nous avons montré que les cellules transfectées
avec le GHRd3 présentaient une activité transcriptionnelle supérieure (d’environ 30%) aux
avec le GHRfl pour des concentrations de GH recombinante allant de 0 à 50 ng/ml, soit des doses physiologiques
chez l’homme.
Sachant que la moitié des européens sont homo ou hétérozygotes pour l’isoforme d3 du GHR, lequel
apparaît dominante par rapport à l’isoforme « full length », ces résultats suggèrent que le polymorphisme lié à
l’exon 3 est d’une importance majeure pour la pharmacogénétique de la GH, et pourrait contribuer à définir des
modalités personnalisées d’utilisation de la GH.


MOTS CLES :

Traitement à la GH - PTI - RCIU - GHR - GHRd3 - gain statural - pharmacogénétique de la GH
Abréviations…………………………………………………………………………………...6
I. Avant-
propos
...............................................................................................................................................................................
7
II.
Introduction
..................................................................................................................................................................................
8
II.1.
Croissance
EPHE Banque de Monographies SVT 2.............................................................................................................................................................................. 7
II.1.1. Qu’entend-on par croissance normale?.......................................................................................................... 7
II.1.1.1. Définition................................................................................................................................................................ 7
II.1.1.2. Quels facteurs jouent un rôle dans la croissance post-natale normale?..................................... 7
II.1.2. Pathologies de la croissance chez l’enfant.................................................................................................... 8
II.1.2.1. Les troubles primaires de la croissance..................................................................................................... 8
II.1.2.2. Les secondaires de la................................................................................................ 9
II.1.2.3. PTI et RCIU......................................................................................................................................................... 10
II.2. L’Hormone de Croissance
(GH)............................................................................................................................ 11
II.2.1. Structure et Variants.............................................................................................................................................. 11
II.2.1.1. 11
II.2.1.2. Variants de la GH............................................................................................................................................. 12
II.2.1.3. L’hormone de croissance recombinante (rGH).................................................................................. 12
II.2.2. Sécrétion.....................................................................................................................................................................
13
II.2.3. Effets sur la croissance et la différentiation................................................................................................ 14
II.3. Le Récepteur de l’Hormone de Croissance
(GHR).................................................................................... 14
II.3.1. Structure moléculaire du récepteur de la GH............................................................................................. 15
II.3.2. La protéine de liaison soluble, ou GHBP.................................................................................................... 15
II.3.3. Distribution du GHR dans l’organisme........................................................................................................ 16
II.3.3.1. Localisation tissulaire..................................................................................................................................... 16
II.3.3.2. cellulaire 16
II.3.3.3. Variation de l’expression de l’ARNm..................................................................................................... 17
II.3.4. Synthèse et renouvellement.............................................................................................................................. 17
II.3.5. Biodisponibilité du GHR 18
II.3.6. La transduction du signal.................................................................................................................................... 19
II.3.6.1. Activation du GHR par la GH.................................................................................................................... 19
II.3.6.2. Signalisation intracellulaire.......................................................................................................................... 20
II.3.7. Physiopathologie du GHR.................................................................................................................................. 21
II.3.7.1. Mutations et déficiences du GHR............................................................................................................. 21
II.3.7.2. Le cas de l’acromégalie................................................................................................................................. 22
II.3.7.3. Polymorphisme lié à la délétion de l’exon 3........................................................................................ 23
III. Mat