1er cycle PCEM2 MI5 Génétique moléculaire et clinique Année Universitaire

Romain

Description

Niveau: Supérieur
1er cycle – PCEM2 – MI5 – Génétique moléculaire et clinique Année Universitaire 2008-2009 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes I. TOUITOU (Mise ligne 15/10/08 – LIPCOM-RM) PATHOLOGIE DE L'ADN - Objectifs - Cognitif Raisonnement médical - Savoir définir: mutation, variant de séquence, polymorphisme… - Comprendre les principaux mécanismes à l'origine de la pathologie héréditaire - Citer quelques exemples d'anomalies moléculaires héréditaires - Connaître les principaux éléments de la nomenclature - Maladie - Variant de l'ADN? - Lien de cause à effet? Diagnostic génétique Prise en charge cohérente PATHOLOGIE DE L'ADN - Plan - Définitions Différents types Localisation Déterminisme Eléments de nomenclature Conséquences Exemples PATHOLOGIE DE L'ADN - Définitions - Mutation = Variant de séquence = Toute variation de l'ADN pathogène ou non Polymorphisme = Mutation pathogène - Variations interindividuelles - Non pathologiques - Stables - Transmises (MENDEL) - ? 1 % de la population - Fonctionnel ou pas Facteur de susceptibilité = Variant de séquence pathogène dans certaines conditions PATHOLOGIE DE L'ADN - Différents types de mutations - Substitutions Purines? Pyrimidines? Tranversion? - Silencieuses (synonymes ou neutres): - Les plus fréquentes - Séquences codantes ou non - En général au niveau de la 3ème base du codon (code dégénéré) - En général non pathogènes - Ex: Leucine, Leu, L (CTA/CTG/TTA/TTG) Transition? - Non-sens :

• variant de séquence


• mutation


• gt


• génétique moléculaire


• protéine tronquée


• segment d'adn


• majorité des mutations pathogènes


• anomalie de la réplication et de la réparation de l'adn

Sujets

• Mutation

Informations

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Extrait

er 1 cycle–PCEM2– MI5 –

Génétique moléculaire et clinique

PATHOLOGIE DE L’ADN - Objectifs -

Cognitif  Savoir définir: mutation, variant de séquence, polymorphisme…  Comprendre les principaux mécanismes à l’origine de la pathologie héréditaire  Connaître les principaux éléments de la nomenclature  Citer quelques exemples d’anomalies moléculaires héréditaires Raisonnement médical  Maladie  Variant de l’ADN?Diagnostic génétique  Lien de cause à effet?Prise en charge cohérente

PATHOLOGIE DE L’ADN - Définitions -

Mutation= Variant de séquence = Toute variation de l’ADN pathogène ou non

Polymorphisme=

 Variations interindividuelles  Non pathologiques  Stables  Transmises (MENDEL) 1 % de la population  Fonctionnel ou pas

I. TOUITOU

Facteur de susceptibilité= Variant de séquence pathogène dans certaines conditions

Mutation pathogène

Année Universitaire 20082009

PATHOLOGIE DE L’ADN - Plan -

Différents types Eléments de nomenclature Localisation Déterminisme Conséquences Exemples

PATHOLOGIE DE L’ADN - Différents types de mutations -

Substitutions

Tranversion? Purines? Primidines?

Silencieuses(synonymes ou neutres): Transition?  Les plus fréquentes  Séquences codantes ou non  En général au niveau de la 3ème base du codon (code dégénéré)  En général non pathogènes  Nonsens:  Les plus rares  Exoniques  Remplacement d’un codon déterminant un acide aminé par un stop  En général pathogènes (protéine tronquée ou absente)  Ex: Tyrosine, Tyr, Y / Stop, X (TAC/TAG)

(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes

er 1 cycle–PCEM2– MI5 –

Génétique moléculaire et clinique

PATHOLOGIE DE L’ADN - Différents types de mutations (suite) -

Substitutions (suite)

Faux sens: Exoniques Conservatrices:  Remplacement d’un aa par un autre à chaîne latérale similaire  En général au niveau de la 3ème base du codon  En général effet sur la fonction protéique minime  Ex: Ac Aspartique, Asp, D (GACou GAT) / Non conservatrices:  Remplacement d’un aa par un autre à chaîne latérale non similaire  En général au niveau de la 1ère2ème base du codon  En général effet sur la fonction protéique important  Ex: Arginine, Arg, R / Glycine, Gly, G (CGN/GGN)

I. TOUITOU

PATHOLOGIE DE L’ADN - Eléments de nomenclature -

Sé uencede référence:  ADN génomique: g  ADN complémentaire: c  ARN: r  Protéine: p

e = A du codon d’initiation de la traduction (ATG)

NB: Souvent exons en majuscules, introns en minuscules, (convention, mais pas nomenclature)

Année Universitaire 20082009

PATHOLOGIE DE L’ADN - Différents types de mutations (suite) -

Inversions  Retournement têtebêche d’un segment de l’ADN

Insertions / Délétions

 Gain ou perte de matériel génétique  Propices: régions répétées (expansions de triplets, grandes délétions)  Enénéral au niveau des réions non codantes  Régions codantes: décalage de cadre de lecture si N # multiple de 3

Nomenclature: numérotation de l’ADNc

Exemple du codon d’initiation dans l’exon 1

Exon 1Intron1… [Exon 2…]Exon Initiation deTerminaison de 5’Flanking 5’UT3’UT 3’Flanking la traductionla traduction …..taccaGAAGC GCACCTGGCTAA TCAGGgtaag….. …..tgcagTTAAT CTGACTGATGCC AATCTggtca….. c.  c. 1760 c. c.277+  c.*

Le premier A du codon d’initiation de la = le premier nucléotide en 5’ = c.1 (C dans cet exemple)

L 2m nl in ’r ln terminaison = c.*2 (T dans cet exemple)

Le dernier nucléotide du premier exon de cet exemple (G) est à 277 nt de l’ATG (position c.277), Le premier « g » de l’intron 1 = c.277+1; Le premier nucléotide du dernier exon de cet exemple (C) est à 1760 nt de l’ATG (c.1760) Le 2ème « g » avant l’exon X = c.17604

(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes

er 1 cycle–PCEM2– MI5 –

Génétique moléculaire et clinique

PATHOLOGIE DE L’ADN - Localisation des mutations -

Sé uencescodantes Majorité des mutations pathogènes connues

Régions régulatrices :

 En général en amont du gène  Abolition plus ou moins complète de l’expression

Au niveau des sites d’épissage

 Site donneur (GT) ou accepteur (AG)  Site cryptique (illégitime) intragénique ou intronique  Conséquence: exon plus court, plus long ou absent

PATHOLOGIE DE L’ADN - Déterminisme des mutations - Mutagènes Exogènes: polluants chimiques, rayonnements n og nes: re aseta o smeu msu tantpur nat on … Anomalie de la réplication et de la réparation de l’ADN Réplication: Excision d’une boucle chromatinienne Réparation: ++ desamination Cmet/T dans Ilots CpG (hot spots) Echange de séquences c proqueon rn que: onverson g Chromosome 1 + Chromosome 2

I. TOUITOU

Réciproque: Crossing over (égal ou inégal) entre séquences homologues

Année Universitaire 20082009

Mutation d’un site d’épissage

Exon 1Exon 2 GT AG Exon 1Exon 2Exon 3 Perte d’exon Exon 1Exon 2 GT Exon 1Exon 3

Exon 3 GT AG

Exon 3 T AG

Exon 1 Accepteur illégitimeAccepteur illégitime Exon 3 GT (TTTTAGG)AG (CTCCAGG)GT AG Exon 1Exon 2a Exon 1Exon 2b

EGAL

Au milieu d’un gène

X

CROSSING OVER

INEGAL Entre deuxènes similaires

1 2 X 1 2

1 2 1 2 Fusion génique

(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes

1 2 3 4 X 1 2 3 4

1 2 2 3 4 1 3 4 Délétion et Insertion (duplication)

er 1 cycle–PCEM2– MI5 –

I. TOUITOU

Génétique moléculaire et clinique

PATHOLOGIE DE L’ADN - Conséquences des mutations -

 Pathologiques Sans effet Bénéfiques gènes d'immunoglobuline augmentent la spécificité de l'anticorps

Somatiques apparues dans les cellules d'un tissu ou d'un organe Germinales apparues dans la lignée germinale et héréditaires Mosaïques apparues au cours du développement dans une partie seulement des tissus

 ii rotéine anormale Effet quantitatif protéine absente, hypo ou hyperexprimée

Monogénique participation d’un seul gène / hétérogénéité allélique ou de locus Polygénique participation conjointe de plusieurs gènes

Empreinte génétique: Qui transmet?

(Mise ligne 15/10/08 – LIPCOMRM) Faculté de Médecine MontpellierNîmes

Année Universitaire 20082009