MINISTERE DE l'EDUCATION NATIONALE

Viviane Balloy

Description

Niveau: Supérieur
MINISTERE DE l'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté Par Viviane BALLOY Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes TITRE : Aspergillose pulmonaire invasive et défense innée : comparaison de modèles expérimentaux murins. Soutenu le 21 Novembre 2002 devant le jury suivant Pr. Jean-Claude GLUCKMAN – Président Dr. Sylvie DEMIGNOT – Rapporteur Dr. Michel CHIGNARD – Examinateur Dr. Jean-Michel ALONSO – Examinateur Laboratoire de Pharmacologie Cellulaire et Moléculaire – Unité INSERM 505 – 15 rue des Cordeliers - 75006 PARIS. () Laboratoire de Défense Innée et Inflammation – Institut Psateur – 25 rue du docteur Roux – 75015 PARIS. () PRATIQUE DES HAUTES ETUDES EPHE Banque de Monographies SVT 1

• essentiel par l'activité phagocytaire


• système de défense


• champignon


• cellules essentielles


• développement du champignon et de la mortalité


• évidence des altérations du système de défense innée

Sujets

• Balloy
• Alonso
• Institut national de la santé et de la recherche médicale

Informations

• Publié par: chaeh
• Publié le: 01 novembre 2002
• Nombre de lectures: 76
• Langue: Français

Extrait

MINISTERE DE l’EDUCATION NATIONALE       ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre         MEMOIRE   Présenté   Par   Viviane BALLOY       Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes     TITRE : Aspergillose pulmonaire invasive et défense innée : comparaison de modèles expérimentaux murins.         Soutenu le 21 Novembre 2002 devant le jury suivant     Pr. Jean-Claude GLUCKMAN – Président Dr. Sylvie DEMIGNOT – Rapporteur Dr. Michel CHIGNARD – Examinateur Dr. Jean-Michel ALONSO – Examinateur         Laboratoire de Pharmacologie Cellulaire et Moléculaire – Unité INSERM 505 – 15 rue des Cordeliers - 75006 PARIS. ([e-mail])   Laboratoire de Défense Innée et Inflammation – Institut Psateur – 25 rue du docteur Roux – 75015 PARIS. ([e-mail])   PRATIQUE DES HAUTES ETUDES

SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE   Aspergillose pulmonaire invasive et défense innée : comparaison de modèles expérimentaux murins.   Viviane BALLOY   Soutenu le 21 Novembre 2002   RESUME   L’immunité innée joue un rôle primordial dans la défense de l’hôte contre les micro-organismes. L’efficacité de ce système de défense est constitué pour l’essentiel par l’activité phagocytaire et antimicrobienne des différentes cellules qui le constituent, principalement les macrophages, les polynucléaires neutrophiles et les monocytes, et par leur capacité à produire des médiateurs pro-inflammatoires. L’altération de ce système de défense a pour conséquence le développement de l’infection. L’aspergillose pulmonaire invasive (API) est une maladie grave, mortelle dans 80 à 90% des cas, qui ne survient que chez des personnes dont les défenses immunitaires sont diminuées. Le responsable de cette pathologie est un champignon opportuniste et saprophyte,Aspergillus fumigatus. La mise au point d’un modèle murin d’API a permis d’étudier l’évolution de la pathologie en fonction de deux types d’immunosuppression : la corticothérapie et la neutropénie induite par chimiothérapie. La réponse de l’hôte à l’infection a été mesurée au niveau pulmonaire (lavages broncho-alvéolaires, histologie) chez les animaux immunodéprimés et comparée à celle d’animaux immunocompétents en termes de recrutement cellulaire, de production de médiateurs pro-inflammatoires (TNF-a, IFN-g, IL-12) et anti-inflammatoires (IL-10), de destruction du tissu pulmonaire, de développement du champignon et de la mortalité. Des déplétions cellulaires sélectives ont été entreprises afin d’identifier les cellules essentielles à la lutte contre ce pathogène. Cette étude a permis de mettre en évidence des altérations du système de défense innée, et qui diffèrent selon le type d’immunosuppression. Les mesures effectuées chez les animaux infectés et traités avec un glucocorticoïde montrent une inhibition de la production de médiateurs pro-inflammatoires et la présence d’IL-10, un recrutement massif de polynucléaires neutrophiles, une destruction importante du parenchyme pulmonaire et un développement modéré du champignon. L’infection d’animaux rendus neutropéniques a pour conséquence une production importante de TNF-a et d’IL-10, une destruction tissulaire moindre et un envahissement fongique important du parenchyme pulmonaire. Dans les deux cas d’immunosuppression, la mortalité des animaux est de 100% avec cependant une cinétique différente. La mort des animaux soumis au glucocorticoïde survient entre 3 et 5 jours, alors que la totalité des animaux neutropéniques meurent au troisième jour de l’infection. La comparaison de ces différents paramètres suggère que les lésions tissulaires observées dans les poumons des animaux traités avec le glucocorticoïde ne seraient pas dues à l’envahissement fongique mais à l’afflux massif de polynucléaires neutrophiles et pourraient être la cause de la mort des animaux. Des études complémentaires seront nécessaires pour comprendre les causes de la mort des animaux neutropéniques. Il est possible que, dans ce cas, le champignon dissémine dans l’organisme entier et induise des lésions dans d’autres organes, fatales pour les animaux. Les déplétions cellulaires ont permis de montrer que les polynucléaires neutrophiles sont essentiels dans la lutte contre l’API alors que les macrophages alvéolaires ont un rôle plus secondaire, rôle qui pourrait être associé en partie à l’expression d’un récepteur impliqué dans l’immunité innée, le “ Toll-like récepteur 4 ”.   Mots clés:Apsllsureig   fumigatus, poumon, infection, inflammation.             Abréviations                                                                                                                        5   A – INTRODUCTION

TABLE DES MATIERES  

            I - Présentation d’Aspergillus fumigatus 6 I .1 – Généralités                                                                                              6 I .2 – Facteurs de virulence                                                                             8   II - L'Aspergillose pulmonaire invasive (API)10 II . 1 – Facteurs favorisants                                                                           10 II . 2 – Symptômes et diagnostics                                                                 10 II . 3 – Pathogénie                                                                                          11 II . 4 – Traitement                                                                                          11   III - Défense pulmonaire de l'hôte immunocompétent12   III . 1 – Généralités 12 III . 1 – a) L’épithélium 12 III . 1 – b) Les macrophages alvéolaires (MA) 13 III . 1 – c) Les neutrophiles (PN) et les monocytes 14 III . 1 – d) Activité microbicide des phagocytes 16 III . 1 – d1) La phagocytose 16 III . 1 – d2) Production de radicaux oxygénés et de réactifs  dérivés de l’azote 16 III . 1 – d3) Dégranulation  17 III . 1 – e) Les cytokines 17

  III . 2 – Défenses vis-à-vis d’pergAssillu   fumigatus                                    18 III . 2 – a) L’épithélium 19 III . 2 – b) Les macrophages alvéolaires 19 III . 2 – c) Les polynucléaires neutrophiles 20 III . 2 – d) Les monocytes 21 III . 2 – e) Les cytokines  21 III . 2 – e1) Le TNF-a 22 III . 2 – e2) L’IFN-g 22 III . 2 – e3) L’IL-12 23 III . 2 – e4) L’IL-10 24   IV - Défense de l'hôte immunodéprimé par corticothérapie 25          

ABREVIATIONS