Pr Guy SIMONNET

Yannick Goumon

Description

Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8

• redaction

Dr. Yannick GOUMON Pr. Guy SIMONNET Pr. Anny CUPO Dr. Frédéric SIMONIN Directeur de Thèse Rapporteur Externe Président du jury Rapporteur Externe Examinateur Université de Strasbourg Faculté des Sciences de la Vie THESE Discipline : Sciences du vivant Spécialité : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Présentée par Alexis LAUX-BIEHLMANN Doctorat en Neurosciences Nouvelles données sur la morphine endogène Description de sa localisation dans le système nerveux central et développement d'outils biotechnologiques et thérapeutiques Soutenue publiquement le 16 septembre 2011 Membres du Jury :

• exploration fonctionnelle de la douleur


• passion pour la science


• localisation dans le système nerveux


• directeur de la thèse


• nouvelles données sur la morphine endogène


• faculté des sciences de la vie

Sujets

• Redaction
• Licence
• France
• François
• Ciocca

Informations

• Publié par: profil-feym-2012
• Publié le: 01 septembre 2011
• Nombre de lectures: 161
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 33 Mo

Extrait

Université de Strasbourg
Faculté des Sciences de la Vie
THESE
Discipline : Sciences du vivant
Spécialité : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Présentée par
Alexis LAUX-BIEHLMANN
Doctorat en Neurosciences
Nouvelles données sur la morphine endogène
Descripton de sa localisaton dans le système nerveux central
et développement d’outls biotechnologiques
et thérapeutques
Soutenue publiquement le 16 septembre 2011
Membres du Jury :
Dr . Y annick GOUMON Directeur de Thèse
Pr. Guy SIMONNET Rapporteur Externe
Président du jury
Pr. Anny CUPO Rapporteur Externe
Dr. Frédéric SIMONIN ExaminateurÀ mon grand-pèreMerci
Au Dr. Marie France BADER pour m’avoir accueilli au sein de l’Insttut de Neurosciences Cellulaires et
Intégratves.
Au Pr. Pierrick POISBEAU, pour nous avoir accueillis dans son équipe, mais aussi pour m’avoir donné,
dès les premiers cours de licence, l’envie de faire de la recherche.
Aux membres du jury, le Pr. Anny CUPO , le Pr. Guy SIMONNET et le Dr. Frédéric SIMONIN pour avoir
accepté de faire parte de ce jury de thèse et d’avoir consacré leur temps à l’évaluaton de mes travaux.
Au Dr. Yannick GOUMON , mon directeur de thèse.
Yannick, merci de m’avoir transmis ta passion pour la science, ta rigueur et ta persévérance. Merci
aussi de m’avoir laissé libre dans mes travaux de recherche, de m’avoir laissé « m’éclater » pendant 3
ans tout en étant toujours la pour m’encadrer et m’aider quand il le fallait, mais aussi pour ta bonne
humeur de tous les jours et pour les nombreux bons moments que nous avons passés ensemble,
que ce soit en congrès (Genève, Amsterdam) ou derrière la paillasse. Et merci pour toutes les choses
que je n’ai pas énumérées, mais la liste serait trop longue.
Mais aussi,
A Denise, pour son aide technique, son énergie communicatve et ses rires quotdiens. JinaneA pour
son soutent tout au long de la rédacton. A toute l’équipe « Exploraton fonctonnelle de la douleur ».
Aux nombreux étudiant(e)s de passage pour les bons moments passé avec eux : Nadia, Morgane , Julie,
Marion , Greg, Ouria , Anais, Meghna et Julie.
Au Dr. Dominique AUNIS directeur dans l’ancienne unité INSERM U575, pour m’avoir accueilli et permis
de débuter ma thèse.
A tous les membres de l’ancienne unité INSERM U575, notamment le Dr. Marie-Hélène METZ-
BOUTIGUE, Martne, Charlote, Patricia , Sylvie et Guy.
Au personnel de l’animalerie, à Dominique CIOCCA et Sophie REIBEL, toujours disponibles et prêtes à
apporter de l’aide.
A nos diférents collaborateurs, et notamment le Dr. Alain VAN DORSSELAER et le Dr. François
DELALANDE.
Pour terminer, un grand merci à ma famille, mes amis, et à Sophie pour m’avoir soutenu pendant ces
trois années de thèse.Table des
matièresTable des matières
Table des matières
Avant-Propos 1
Chapitre I : Introduction 5
I. La morphine 7
I.1. De l’opium à la morphine 7
I.1.a. L’histoire de l’opium 7
I.1.b. Découverte de la morphine 9
I.1.c. Utlisaton de la morphine 9
I.1.d. Quelques chifres 11
I.2. Son efet analgésique 11
I.2.a. Nocicepton et douleur 11
I.2.b. Transmission de l’informaton nociceptve 11
I.2.c. Le contrôle de l’infeptve 13
I.2.d. L’efet analgésique de la morphine 15
I.3. Ses autres efets 15
I.3.a. Efets sur le système respiratoire 15
I.3.b. Efeystème gastro-intestnal 15
I.3.c. Efets sur le système immunitaire 16
I.4. La dépendance 16
I.4.a. La dépendance à la morphine et à l’héroïne 16
I.4.b. Mécanismes neurobiologiques de la dépendance 17
I.5. Le catabolisme de la morphine 19
I.5.a. Le catabolisme de la morphine chez l’homme 19
I.5.b. Les glucuronides de la morphine 21
I.5.c. Autres catabolites 21
I.6. Les protéines liant la morphine 22
II. Les récepteurs aux opioïdes 23
II.1. Leur découverte 23
II.1.a. Découverte des récepteurs liant les opioïdes 23
II.1.b. Les diférents types de récepteurs 23
II.2. Les récepteurs MORs 25
II.2.a. Les diférents variants d’épissage 25
II.2.b. Leur localisaton 26
II.2.c. Variants d’épissage et liaison ligands/récepteurs 27
II.2.d. La transducton du signal 27
II.2.e. L’oligomérisaton des récepteurs opioïdes 31
III. Les ligands endogènes 33
III.1. Les ligands peptdiques endogènes 33
III.1.a. Les enképhalines 33Table des matières
III.1.b. La β-endorphine 33
III.1.c. Les dynorphines 35
III.1.d. Les endomorphines 37
III.1.e. La nociceptne/orphanine FQ 37
III.1.f. Les peptdes endogènes ant-opioïdes : le cas du neuropeptde FF 37
III.2. Les ligands opiacés endogènes : histoire de la morphine endogène 38
IV. La voie de biosynthèse de la morphine endogène 40
IV.1. Mise en évidence de la voie de biosynthèse chez les mammifères 40
IV.2. La biosynthèse de morphine endogène : une analogie avec les plant es 41
V. Localisation de la morphine endogène chez les mammifères 47
V.1. Au sein du système nerveux central 47
V.2. En périphérie 48
VI. Quels rôles pour la morphine endogène 50
VI.1. En périphérie : stress et système immunitair e 50
VI.1.a. Morphine endogène, cellules chromafnes et stress 50
VI.1.b. Morphine endogène et système immunitaire 50
VI.2. Les rôles connus et envisagés au sein du SNC 51
VI.2.a. La morphine endogène : un nouveau neurotransmeteur 51
VI.2.b. La morphine endogène et le contrôle de la nocicepton 52
VI.2.c. t mémoire 52
VI.2.d. t l’addicton 53
Chapitre II : Objectifs 55
I. La morphine endogène et la communauté scientifique 57
II. Mes objectifs 59
Chapitre III : Résultats 61
Partie 1 : Cartographie de la morphine endogène et de ses composés 65
dérivés dans le système nerveux central de souris
I. Résumé 65
I.1. Contexte et queston posée 65
I.2. Approches & Résultats 65
I.3. Conclusions 67
II. Publication 1 69
III. Publication 2 99
Partie 2 : Identification de protéines de liaison des alcaloïdes endogènes 119
et exogènes : la PEBP et la Créatine Kinase
I. Résumé 119
I.1. Contexte et queston posée 119
I.2. Approches & Résultats 120
I.3. Conclusions 122
II. Publication 3 125
III. Publication 4 137Table des matières
Partie 3 : Une application possible de la dissociation des complexes 153
protéines-morphine : le dosage de la morphine endogène et
exogène dans échantillons sanguins
I. Résumé 153
I.1. Contexte et queston posée 153
I.2. Approches & Résultats 154
I.3. Conclusions 155
II. Publication 5 157
Chapitre IV : Discussion 163
I. La synthèse de la morphine endogène au sein du SNC : dernières avancées 165
I.1. La synthèse au sein des cellules catécholaminergiques, une généralité ? 165
I.2. L’hypothèse de la recapture de précurseurs 167
I.2.a. La recapture de dopamine 167
I.2.b. La recapture de THP 168
I.3. Quelles enzymes impliquées ? 168
I.3.a. La voie de la dopamine 168
I.3.b. La monoamine-oxydase 169
I.3.c. Les méthyltransférases 169
I.3.d. CYP2D6 171
I.3.e. De nouvelles enzymes ? 171
I.4. Les intermédiaires de synthèse 173
I.4.a. (R)-THP ou (S)-THP ? 173
I.4.b. Le 4-HPAA, un nouvel intermédiaire de synthèse ? 175
I.4.c. Un autre intermédiaire possible, l’octopamine 175
I.5. Un autre produit fnal que la morphine ? 177
I.5.a. M6G/M3G 177
I.5.b. M6P/M3P 179
I.5.c. Autres produits 179
II. Localisation, protéines de liaisons et rôles de la 180
morphine endogène au sein du SNC
II.1. La morphine endogène en tant que neurotransmeteur ou neuromédiateur ? 180
II.1.a. Le cas du cervelet 180
II.1.b. Une libératon rétrograde de morphine endogène 181
II.2. Alcaloïdes endogènes et neurones GABAergiques 181
II.2.a. Une seule sous-populaton de neurones GABAergiques content-elle de la morphine endogène ? 181
II.2.b. Alcaloïdes endogènes et cellules en paniers 183
II.3. Alcaloïdes endogènes et astrocytes 183
II.3.a. Synthèse ou recapture ? 183
II.3.b. Un catabolisme de la morphine 185
II.3.c. Les astrocytes : un réservoir d’alcaloïdes endogènes 187
II.4. Alcaloïdes endogènes et protéines de liaisons 189
II.4.a. La localisaton dans le SNC de la créatne kinase, une similarité avec la localisaton de la morphine endogène 189
II.4.b. La morphine endogène pourrait-elle avoir une implicaton dans le métabolisme énergétque au sein du SNC ? 190
II.4.c. La créatne kinase en tant que