Université Louis Pasteur de Strasbourg Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé

Carole Sourbier

Description

Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
Université Louis Pasteur de Strasbourg Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé THÈSE Présentée pour le grade de DOCTEUR DE L'UNIVERSITÉ LOUIS PASTEUR Discipline : aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Spécialité : pharmacologie cellulaire et moléculaire par Carole SOURBIER Implication des voies signalétiques de survie dans la croissance du carcinome à cellules rénales Soutenue publiquement le 8 juin 2007 devant les membres du jury Docteur Thierry MASSFELDER CR INSERM, Strasbourg Directeur de thèse Professeur Alain DOUCET DR CNRS, Paris Rapporteur externe Professeur Jean-Jacques PATARD PUPH, Rennes Rapporteur externe Professeur Jean-Pierre BERGERAT PUPH, Strasbourg Rapporteur interne Professeur Hervé LANG PUPH, Strasbourg Membre invité

• strasbourg membre


• boucle de regulation et des cibles de nf?b


• voie nfb


• tumeur épithéliale


• classification des tumeurs du rein


• régulation de la voie


• voies de prolifération et de survie


• cancer du rein


• pharmacologie cellulaire


• cibles transcriptionnelles de nfb

Sujets

• Développement
• Target
• Louis Pasteur University
• Institut national de la santé et de la recherche médicale

Informations

• Publié par: profil-feym-2012
• Publié le: 01 juin 2007
• Nombre de lectures: 27
• Langue: Français
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Extrait

Université Louis Pasteur de Strasbourg
Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
THÈSE
Présentée pour le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ LOUIS PASTEUR
Discipline : aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Spécialité : pharmacologie cellulaire et moléculaire
par
Carole SOURBIER
Implication des voies signalétiques de survie
dans la croissance du carcinome à cellules rénales
Soutenue publiquement le 8 juin 2007
devant les membres du jury
Docteur Thierry MASSFELDER CR INSERM, Strasbourg Directeur de thèse
Professeur Alain DOUCET DR CNRS, Paris Rapporteur externe
Professeur Jean-Jacques PATARD PUPH, Rennes Rapporteur externe
Professeur Jean-Pierre BERGERAT PUPH, Strasbourg Rapporteur interne
Professeur Hervé LANG PUPH, Strasbourg Membre invité TABLE DES MATIERES
TABLE DES MATIÈRES
Table des matières……………………………………………………………………………...1
Table des illustrations……………………………………………………………………....….3
Avant-propos…………………………………………………………………...........................5
Chapitre 1. INTRODUCTION BIBLIOGRAPHIQUE........................................................ 6
1. LE CANCER DU REIN............................................................................................... 7
1.1. Les tumeurs rénales ................................................................................................. 7
1.1.1. Classification des tumeurs du rein ................................................................. 7
1.1.2. Facteurs favorisants........................................................................................ 8
1.2. Le carcinome à cellules rénales ............................................................................... 8
1.2.1. Les taux de survie........................................................................................... 9
1.2.2. Les anomalies génétiques répertoriées associées au CCR ........................... 10
1.2.3. Facteurs pronostiques................................................................................... 12
1.3. Le carcinome à cellules conventionnelles ............................................................. 15
1.3.1. Le VHL ........................................................................................................ 16
1.3.2. Le VHL et le CCC........................................................................................ 20
2. THERAPIES ACTUELLES ET PHENOMENES DE RESISTANCE................. 21
2.1. Les différentes approches thérapeutiques............................................................ 21
2.1.1. La thérapie actuelle des CCR : La chirurgie et les cytokines....................... 21
2.1.2. La radiothérapie, l’hormonothérapie, la chimiothérapie et l’immunothérapie
.......................................................................................................................22
2.2. Thérapies en cours de développement.................................................................. 23
2.2.1. Immunothérapie spécifique .......................................................................... 23
2.2.2. Thérapies anti-angiogéniques....................................................................... 24
2.2.3. Inhibition de mTOR (« mammalian Target Of Rapamycine ») ................... 26
2.2.5. hsp90 ............................................................................................................ 27
2.2.6. Perspectives.................................................................................................. 27
3. VOIES DE SURVIE................................................................................................... 30
3.1. Les voies de prolifération et de survie .................................................................. 30
3.2. La voie PI3K/Akt.................................................................................................... 31
3.2.1. Description de la voie................................................................................... 31
3.2.2. Cibles en aval de l’Akt ................................................................................. 32
3.2.3. Régulation de la voie.................................................................................... 32
3.2.4. Implication de la voie PI3K/Akt dans les cancers........................................ 34
3.3. La voie NFB .......................................................................................................... 35
3.3.1. Description de la voie................................................................................... 35
3.3.2. Régulation de la voie.................................................................................... 37
3.3.3. Les cibles transcriptionnelles de NFB........................................................ 37
3.3.4. Implication de NFB dans les cancers ......................................................... 39
4. OBJECTIFS................................................................................................................ 40
1TABLE DES MATIERES
Chapitre 2. METHODES EXPERIMENTALES................................................................ 41
1. MODELES D’ETUDE................................................................................................... 42
1.1. Les lignées cellulaires humaines............................................................................ 42
1.1. Les biopsies de carcinomes à cellules rénales humains....................................... 42
1.2. Les souris « nude » ................................................................................................. 43
1.3. La puce à tissus humain (Tissu Microarray ou TMA) ....................................... 45
2. LES INHIBITEURS................................................................................................... 48
2.1. Inhibiteurs de la voie PI3K/Akt ............................................................................ 48
2.2. Inhibiteurs de la voie NFB................................................................................... 49
3. ETUDE DE L’EXPRESSION PROTEIQUE.......................................................... 51
3.1. in vitro par western blot......................................................................................... 51
3.2. in vivo par immunohistochimie (IHC).................................................................. 52
4. LA CROISSANCE CELLULAIRE.......................................................................... 53
4.1. in vitro...................................................................................................................... 53
4.2. in vivo....................................................................................................................... 53
5. LA MORT CELLULAIRE INDUITE ..................................................................... 54
5.1. in vitro...................................................................................................................... 54
5.2. in vivo....................................................................................................................... 55
6. ETUDE DE L’ACTIVITE TRANSCRIPTIONNELLE DE NFκB....................... 56
7. STATISTIQUES......................................................................................................... 57
Chapitre 3. IDENTIFICATION DE SURVIE DANS LE CCC......................................... 58
1. SCREENING DE VOIES DE SURVIE ................................................................... 59
2. ETUDE DE LA VOIE PI3K/Akt .............................................................................. 60
2.1. Publication n°1........................................................................................................ 60
2.2. Résumé .................................................................................................................... 61
2.3. Discussion................................................................................................................ 62
3. ETUDE DE LA VOIE NFκB..................................................................................... 65
3.1. Publication n°2........................................................................................................ 65
3.2. Résumé .................................................................................................................... 66
3.3. Discussion................................................................................................................ 67
Chapitre 4. IDENTIFICATION D’UNE BOUCLE DE REGULATION ET DES
CIBLES DE NFκB ................................................................................................................. 71
1. RESUME..................................................................................................................... 72
2. INTRODUCTION...................................................................................................... 74
3. MATERIELS ET METHODES ............................................................................... 76
4. RESULTATS ..............................................