Avancées dans la maladie de Pompe

Hriviere

Description

AVANCÉES DE LA RECHERCHE


Avancées dans la
maladie de Pompe



> glycogénose musculaire de type II
> déficit en alpha-glucosidase acide
> déficit en maltase acide
> maladie de Pompe à début tardif
> Pompe disease
> late -onset Pompe disease

JUIN 2010


Ce document présente l'état actuel des connaissances scientifiques sur
la maladie de Pompe ou glycogénose musculaire de type II, mis à jour
à l'occasion des rencontres Familles - Médecins/Chercheurs des
Journées des Familles 2010 de l'AFM. Il est téléchargeable sur le site
internet de l'AFM : WEB www.afm-telethon.fr .
Pour en savoir plus sur la maladie de Pompe, vous pouvez consulter le
Zoom sur... la glycogénose de type II ou maladie de Pompe et les
Repères Savoir et Comprendre qui traitent de sujets scientifiques,
médicaux, psychologiques et sociaux. Destinés aux personnes atteintes
de maladies neuromusculaires et à leurs familles, ils sont disponibles
sur le site internet de l'AFM et auprès du Service régional de votre
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Ces documents ne peuvent en aucun cas se substituer à l'avis d'un
médecin, même s'ils peuvent vous faciliter le dialogue avec l'équipe
soignante.


Avancées dans la maladie de Pompe
Juin 2010

SOMMAIRE
Rédaction
Myoinfo, Qu’est-ce que la glycogénose de type II ou maladie de
Département d'information sur Pompe ? ................................................................................2
les maladies neuromusculaires
A quoi la maladie ...

Sujets

• Acide
• Avancées technologiques liées à la conquête de l'espace
• Muscle lisse
• Début du fou
• Étude (musique)
• Pompe à air

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Extrait

AVANCÉES DE LA RECHERCHE Avancées dans la maladie de Pompe > glycogénose musculaire de type II > déficit en alpha-glucosidase acide > déficit en maltase acide > maladie de Pompe à début tardif >Pompe disease >late -onset Pompe disease

J UIN 2010 Ce document présente l'état actuel des connaissances scientifiques sur la maladie de Pompe ou glycogénose musculaire de type II, mis à jour à l'occasion des rencontres Familles - Médecins/Chercheurs des Journées des Familles 2010 de l'AFM. Il est téléchargeable sur le site internet de l'AFM : WEBwww.afm-telethon.fr . Pour en savoir plus sur la maladie de Pompe, vous pouvez consulter le Zoom sur... la glycogénose de type II ou maladie de Pompeet les Repères Savoir et Comprendrequi traitent de sujets scientifiques, médicaux, psychologiques et sociaux. Destinés aux personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à leurs familles, ils sont disponibles sur le site internet de l'AFM et auprès du Service régional de votre région. Ces documents ne peuvent en aucun cas se substituer à l'avis d'un médecin, même s'ils peuvent vous faciliter le dialogue avec l'équipe soignante.

Rédaction ƒMyoinfo, Département d'information sur les maladies neuromusculaires de l'AFM, 91000 Evry Validation ƒDr. Pascal Laforet Centre de référence de Pathologie neuromusculaire de l'Est parisien, Institut de Myologie, 75013 Paris

Lesmaladies lysosomales sont des maladies liées à un défaut de fonctionnement des lysosomes de la cellule. Le rôle des lysosomes est de digérer des matériaux issus du fonctionnement cellulaire et de les transformer en petites molécules, qui sont soit évacuées et éliminées comme déchets, soit recyclées et réutilisées par la cellule. On dénombre environ une cinquantaine de maladies lysosomales atteignant les enfants et les adultes

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SOMMAIRE

Qu’est-ce que la glycogénose de type II ou maladie de Pompe ? ................................................................................2 A quoi la maladie de Pompe est-elle due ? ............................3 Où en est la recherche dans la maladie de Pompe ?..............4 Corrélation entre la sévérité de l'atteinte clinique et le niveau d'activité de l'alpha-glucosidase acide............................................................. 6 Mieux comprendre la maladie de Pompe ............................................ 6 Une autophagie cellulaire excessive .................................................. 6 L'enzymothérapie substitutive .......................................................... 6 La thérapie génique représente une autre stratégie thérapeutique dans la maladie de Pompe. ......................................................................... 6 ............. 6Les protéines chaperonnes ................................................. * * *

Qu’est-ce que la glycogénose de type II ou maladie de Pompe ?

La glycogénose de type II ou maladie de Pompe (du nom du médecin néerlandais qui l'a décrite pour la première fois en 1932) est une maladie musculaire rare qui touche particulièrement les muscles du bassin et des hanches, ainsi que les muscles respiratoires. Lorsqu'elle apparaît très précocement, chez le nourrisson, elle touche aussi le muscle cardiaque. La glycogénose de type II ou maladie de Pompe est due au déficit d'une enzyme localisée dans les lysosomes - l'alpha glucosidase acide ou maltase acide - provoquant l'accumulation excessive de glycogène dans les cellules de différents organes (foie, muscle, cœur...). La glycogénose de type II fait donc partie des glycogénoses et c'est aussi une maladie lysosomale

Lesglycogénoses sont des maladies héréditaires, dues à une accumulation anormale d'une forme de réserve énergétique de l'organisme, le glycogène. Habituellement, les sucres (glucides) que nous mangeons et que nous n'utilisons pas tout de suite sont stockés dans les cellules sous forme de glycogène. Lors de l'exercice physique, le glycogène est transformé en énergie (ATP) utilisable par les muscles, grâce à une série de réactions biochimiques qui font intervenir plusieurs enzymes. Une partie du glycogène est aussi régulièrement recyclé dans les lysosomes grâce à d'autres réactions chimiques. Si une de ces réactions ne se fait pas ou mal, le glycogène s'accumule dans les cellules sans pouvoir être utilisé ou recyclé. C'est ce qui se passe dans les glycogénoses musculaires, où son accumulation perturbe le fonctionnement de différents organes (muscles, foie, cœur, cerveau...).

Selon l'âge d'apparition des premières glycogénose de type II ou maladie de distinguent deux formes principales :

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manifestations de la Pompe, les médecins

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- la forme infantile où les premiers signes apparaissent avant l'âge d'un an et qui correspond à la forme originellement décrite par J.C. Pompe en 1932 et à laquelle les anglo-saxons réservent le terme de maladie de Pompe (Pompe disease) ; - la forme dite à début tardif (que les anglo-saxons nommentlate onset Pompe disease) qui peut se déclarer à tout moment depuis l'enfance (forme juvénile) jusque tard à l'âge adulte (forme adulte), en moyenne après 30 ou 40 ans. L'atteinte cardiaque (cardiomyopathie) propre à la forme infantile en fait toute la gravité, alors que, même lorsque la maladie de Pompe à début tardif se déclare dans l'enfance (forme juvénile), il n'y a, en général, pas d'atteinte cardiaque dans cette forme. La prise en charge médicale vise essentiellement à prévenir les complications, notamment respiratoires, et à améliorer le confort de vie des personnes atteintes de glycogénoses de type II. Ces dernières années ont vu se développer une thérapeutique visant à fournir l'enzyme manquante (enzymothérapie substitutive) améliorant l'espérance de vie et la qualité de vie des enfants atteints de la forme du nourrisson.

A quoi la maladie de Pompe est-elle due ?

La glycogénose de type II ou maladie de Pompe est une maladie d’origine génétique. Elle n'est pas due à un microbe (bactérie ou virus) mais à une anomalie au niveau de l'ADN, située dans le gène GAAsur le chromosome 17. Le gèneGAAcode une enzyme, l'alpha-glucosidase acide (GAA) ou maltase acide. Cette enzyme est spécifiquement responsable de la dégradation du glycogène en glucose dans un compartiment de la cellule appelé le lysosome. C'est dans les lysosomes qu'une partie du glycogène est dégradé par l'alpha-glucosidase acide.

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Lesmaladies(d'origine) génétiquessont des maladies dues à des anomalies de l'ADN, c'est-à-dire de l'information qui détermine le fonctionnement biologique de notre organisme. Cette information est présente dans nos cellules sous forme de chromosomes. Nous l'héritons de nos parents et nos enfants héritent de la nôtre. C'est pourquoi les maladies génétiques sont souvent familiales, c'est-à-dire qu'il peut y avoir plusieurs membres d'une même famille atteints par la maladie génétique.

Leslysosomessont de petits sacs (vésicules) à l'intérieur des cellules dont le rôle est de digérer des éléments issus du fonctionnement cellulaire en petites molécules. Celles-ci sont soit évacuées et éliminées comme déchets, soit recyclées et réutilisées par la cellule. Les lysosomes dégradent et recyclent aussi bien des matériaux en provenance de l'extérieur de la cellule (hétérophagie) ou que ceux de la cellule (autophagie), grâce à un grand nombre d'enzymes différentes capables de digérer de grosses molécules.

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Dans la maladie de Pompe, le gèneGAA présente des anomalies provoquant l'absence ou le mauvais fonctionnement de l'alpha- glucosidase acide. Du coup, le processus de dégradation du glycogène ne se déroule pas comme il devrait. Il en résulte une accumulation de glycogène dans les lysosomes des cellules de différents organes (cœur, foie, muscles...). Petit à petit, les lysosomes deviennent de plus en plus nombreux et de plus en plus gros. Avec le temps, le glycogène va aussi s'accumuler dans le cytoplasme des cellules, en dehors des lysosomes. Les cellules vont progressivement s'engorger, entraînant une altération du fonctionnement de différents organes, en particulier celui des muscles. myofibrille glycogène dans le c to lasme

mitochondrie

lysosome glycogène accumulé dans les l sosomes Fibre musculaire vue en coupe Le cytoplasme d'une fibre musculaire (à gauche) est rempli de myofibrilles dont la contraction provoque la contraction du muscle. Les noyaux(en violet) sont à la périphérie sous la membrane cellulaire. Entre les myofibrilles se trouvent d'autres organites cellulaires comme les mitochondries (en bleu), qui fournissent l'énergie de la contraction, les lysosomes (en vert pâle), qui éliminent ou recyclent les déchets issus du fonctionnement de la fibre musculaire. Dans la maladie de Pompe (à droite), le glycogène non dégradé s'accumule dans le lysosomes qui prennent de plus en plus de place, ainsi qu'entre les myofibrilles et les autres organites contenus dans le cytoplasme de la fibre musculaire. Selon l'anomalie génétique en cause dans le gèneGAA, il peut persister une certaine activité enzymatique de l'alpha-glucosidase acide. D'une façon générale, plus il reste d'activité résiduelle de l'alpha-glucosidase acide, moins les symptômes seront importants. On pense que l'accumulation de glycogène dans les lysosomes et le cytoplasme des cellules musculaires entraine une désorganisation des myofibrilles et, à terme, la dégénérescence des fibres musculaires. La désorganisation cellulaire des fibres musculaires ainsi que leur disparition progressive finissent par se manifester par une diminution de force musculaire.

Où en est la recherche dans la maladie de Pompe ?

Compte tenu de la rareté de la maladie de Pompe, la recherche dans la maladie de Pompe est internationale. Elle est aussi soutenue par le laboratoire Genzyme qui a mis au point le ® traitement par l'alglucosidase alpha (Myozyme ).

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En 2002, l'IPA(International Pompe Association), l'association internationale de la maladie de Pompe et le Centre médical de l'Université Erasmus de Rotterdam (Pays-Bas) ont lancé une collecte d'informations sur les personnes atteintes de maladie de Pompe à début tardif"Pompe survey" par questionnaires auto- administrés pour décrire l'évolution naturelle de cette maladie (diagnostic, historique de la maladie, développement de l'enfant, mobilité, respiration, activités quotidiennes, recours à des soins...). Le deuxième but de cette étude était la mise au point d'échelles de mesure permettant d'évaluer la gravité de la maladie et les évolutions au fil du temps. Cette étude a été alimentée par des personnes affiliées à l'IPA aux Pays-Bas, en Allemagne, au Royaume-Uni, en France, aux États- Unis, en Australie et au Canada. D'autres y ont participé individuellement (le questionnaire est disponible sur demande en néerlandais, en anglais, en français et en allemand sur le site WEBwww.pompecenter.nl ). En France l'étude est réalisée en coopération avec l'Institut de Myologie (Paris). Le laboratoire Genzyme sponsorise un registre de patients international de la maladie de Pompe. Commencé en 2004, ce programme d'enregistrement mondial, confidentiel et observationnel, est basé sur internet et est alimenté par les médecins de toute personne atteinte de maladie de Pompe (traitée ou non par enzymothérapie substitutive) qui souhaite y être enregistrée. En septembre 2009, ce registre recensait 742 patients, dont 78 % avait reçu une enzymothérapie de substitution. WEBwww.pomperegistry.com En décembre 2009 a été créé un "sous-registre" qui recueille les informations médicales concernant les femmes atteintes de maladie de Pompe, avec ou sans enzymothérapie, étant enceintes ou ayant eu une (ou plusieurs) grossesse(s). Cette étude a pour but de décrire l'évolution des grossesses chez des femmes atteintes de maladie de Pompe, sous enzymothérapie ou non, ainsi que celles de leurs enfants. En France, un registre national a été créé en 2004 sous la responsabilité scientifique du Dr Pascal Laforêt (Institut de Myologie, Paris). Il regroupe des renseignements sur la centaine de patients français atteints de cette maladie, traités et non traités par enzymothérapie substitutive. La tenue d’un tel registre permet de définir les critères les plus pertinents à prendre en compte pour le suivi de la maladie ou l’évaluation des effets d’un traitement. Certaines données vont aussi alimenter le Registre international. Ce registre a été labellisé par le Comité National des Registres - Maladies Rares fin 2008. Ce comité (InVS et Inserm) reconnaît ainsi la qualité et l'exhaustivité du travail réalisé. Le recueil des données concernant les patients atteints de cette maladie a reçu un soutien de l'AFG (Association Francophones des Glycogénoses) pour la création d'une base de données électroniques, puis de l'Association Institut de Myologie pour la gestion médicale et administrative du registre, ainsi qu'une subvention du laboratoire Genzyme. Fin 2008, sur les 115 personnes atteintes de maladie de Pompe en France, ce registre en répertorie 73, dont 57 sont sous enzymothérapie de substitution. e Le 3 Symposium Européen sur la maladie de Pompe a eu lieu le 20 et 21 novembre 2009 à Munich (Allemagne). Il a réuni plus de 250

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Unregistreest constitué par l’enregistrement permanent et exhaustif de données descriptives concernant tous les cas d’une maladie survenant dans une population définie. Il contribue à améliorer les connaissances scientifiques (estimation de l’incidence, facteurs de risque, histoire naturelle d'une maladie...). Il permet d’évaluer les actions entreprises pour lutter contre les maladies (effet des actions de prévention, du dépistage, amélioration de la durée de vie... . Prévu dans le Plan national maladie rares 2005-2008, le Comité National des Registres - Maladies raresa été mis en place en 2007. Il est placé sous la double responsabilité de l'Institut National de Veille Sanitaire (INVS) et de l'Institut National de la Santé et de la recherche médicale (INSERM). Ce comité a entre autres missions de donner, dans le domaine des maladies rares, un avis sur l'opportunité de créer de nouveaux registres ou de maintenir les registres existants et sur l'adéquation entre les moyens envisagés ou mis en œuvre et les finalités exposées par les registres, en vue de leur qualification ou du renouvellement de celle-ci. Ces avis s'appuient sur les avis préalablement rendus, notamment, par les commissions scientifiques de l'Inserm et de l'InVS. Le Comité élabore et participe à un plan annuel de diffusion et de valorisation de l'information produite par les registres qualifiés.

LeComité d’Évaluation du Traitement des maladies Lysosomales(CETL) regroupe des personnes investies dans la prise en charge des maladies lysosomales. Il est rattaché à la SFEIM (Société Française des Erreurs Innées du Métabolisme), association loi 1901. Il a pour but l’amélioration du dépistage, du suivi et du traitement des patients atteints de maladie lysosomale, l’amélioration de la continuité des soins et de la sécurité des patients et des professionnels, la coordination de la prise en charge des patients atteints de maladie lysosomale, la conduite d’études cliniques et épidémiologiques,la pratique de réunions de formation médicale continue, de concourir au développement scientifique et à l’amélioration de la recherche sur les maladies lysosomales, de fédérer les groupes déjà existant travaillant sur les maladies lysosomales et de recenser et d’homogénéiser les fichiers existants.

Les études decorrélations génotype/phénotype recherchent l'existence de liens entre les caractéristiques génétiques, le génotype, et les caractéristiques s'exprimant de façon apparente, le phénotype (taille, couleur et forme des yeux, couleur des cheveux, manifestation d'une maladie...). On peut ainsi identifier une relation plus ou moins étroite entre la présence d'une anomalie génétique de tel ou tel type et celle de telles ou telles manifestations d'une maladie génétique.

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chercheurs et cliniciens impliqués dans cette maladie et son traitement. Les différents sujets abordés au cours de ces deux jours allaient des mécanismes (aspects immunologiques, métaboliques...) aux pistes thérapeutiques innovantes (thérapie génique, protéine chaperonne chez l'animal,…), en passant par le diagnostic (diagnostic sur goutte de sang séchée...), la prise en charge (exercice physique, surdité, grossesse et enzymothérapie...) et le traitement (améliorer l'efficacité de l'enzymothérapie, effet de l'enzymothérapie sur la poussée de croissance à la puberté,...) Le Comité d'Évaluation du Traitement de la Maladie de Pompe (CETP), créé en 2004, est le sous-groupe du Comité d’Évaluation du Traitement des maladies Lysosomales (CETL) qui travaille sur la maladie de Pompe. Il organise tous les 2 ans une journée nationale sur la maladie de Pompe. La troisième a eu lieu à l'Institut de Myologie (Paris) le 18 mars 2010. Corrélation entre la sévérité de l'atteinte clinique et le niveau d'activité de l'alpha-glucosidase acide Les chercheurs ont montré que, en règle générale, la sévérité de l'atteinte clinique de la maladie de Pompe peut être corrélée au niveau d'activité de l'alpha-glucosidase acide (corrélation génotype/phénotype) : plus le niveau d'activité de l'alpha glucosidase acide est faible, plus les manifestations de la maladie sont précoces et marquées. Typiquement, les enfants atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe ont moins de 1% d'activité de l'alpha-glucosidase acide dans leurs muscles alors que les personnes atteintes de forme juvénile ou adulte présentent entre 2 et 40% d'activité de l'alpha-glucosidase acide. Le taux d'activité de l'alpha-glucosidase acide est lui-même liée au type d'anomalie génétique dans le gèneGAA. Dans le cas de la forme infantile, les anomalies génétiques conduisent souvent à l'absence de production de la protéine alpha- glucosidase acide ou à la destruction de la(des) partie(s) de la protéine nécessaire(s) à sa fonction. Les anomalies génétiques qui conduisent à une diminution de la production d'alpha-glucosidase acide ou qui n'abolissent pas totalement sa fonction, entraînent des manifestations plus modérées. Néanmoins, chez ces personnes atteintes de maladie de Pompe à début tardif (forme juvénile ou adulte), l'activité de l'enzyme alpha-glucosidase acide n'est généralement pas corrélée à la vitesse de l'évolution de la maladie, suggérant que d'autres gènes et/ou facteurs environnementaux pourraient influencer la sévérité de la maladie de Pompe. Mieux comprendre la maladie de Pompe Différents modèles cellulaires et animaux, incluant la souris, le rat, la caille, ont été développés pour étudier les mécanismes moléculaires de la glycogénose de type II ou maladie de Pompe. Dans ces modèles, les chercheurs reproduisent une ou plusieurs caractéristiques de la maladie pour comprendre les mécanismes qui les provoquent et trouver des moyens de les empêcher ou de les atténuer. D'une part, on comprend mal à quoi sert la dégradation du glycogène en glucose dans le lysosome, sachant que cette voie du métabolisme des sucres ne fournit pas d'énergie supplémentaire.

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D'autre part, alors qu'il existe des lysosomes dans toutes les cellules de l'organisme, on ne sait pas pourquoi seuls quelques organes (muscle squelettique, muscle cardiaque, muscle lisse et foie dans une moindre mesure) sont principalement touchés dans la maladie de Pompe . Une autophagie cellulaire excessive Il semble que d'autres facteurs que la seule accumulation de glycogène dans les lysosomes - en particulier, une autophagie excessive des lysosomes - jouent un rôle dans la dégénérescence des cellules musculaires. Au cours de la vie cellulaire, certaines molécules se dénaturent et les structures cellulaires (organites) peuvent vieillir et se détériorer. Ces organites endommagés sont alors détruits (dégradés) et remplacés par de nouvelles structures fonctionnelles synthétisées par la cellule. L'élimination du matériel cellulaire endommagé se fait par un processus dit "d'autophagie". Dans un premier temps, les structures cellulaires à éliminer sont englobées par des vésicules, les autophagosomes, qui, dans un deuxième temps, vont fusionner avec les lysosomes. Le contenu des autophagosomes est détruit - recyclé ou éliminé - par les enzymes contenues dans les lysosomes. Cette autophagie permet ainsi d'éliminer du vieux matériel pendant que s'effectue le remplacement des constituants digérés. Dans la maladie de Pompe, il semble qu'il y ait une augmentation de l'autophagie. On ne sait pas encore très bien si ce sont les lysosomes en surcharge et/ou le glycogène en excès qui la provoque. L'enzymothérapie substitutive Plusieurs pistes thérapeutiques sont développées dans la glycogénose de type II ou maladie de Pompe. La plus avancée est l'enzymothérapie substitutive puisqu'elle constitue déjà un traitement pour les personnes atteintes de la forme infantile. L’enzymothérapie substitutive est un traitement visant à remplacer l’enzyme qui manque dans la maladie de Pompe (l’alpha- glucosidase acide ou maltase acide) par une enzyme recombinante ® humaine, l'alglucosidase alpha (Myozyme ). Des résultats très prometteurs chez l'animal ont conduit les chercheurs à tester le ® Myozyme chez des personnes atteintes de maladie de Pompe. ® En février 2001, Myozyme a reçu la désignation de médicament orphelin dans le traitement enzymatique substitutif au long cours des enfants ayant un diagnostic confirmé de maladie de Pompe. Les essais cliniques ont montré que ce traitement est efficace dans la forme infantile de la maladie de Pompe lorsqu'il est donné précocement : près de 100% des enfants sont en vie à 1 an, près de 75% à 3 ans ; régression de la cardiomyopathie ; certains enfants ont acquis la marche à un âge normal. Grâce à ces ® données, Myozyme a reçu en 2006 une autorisation de mise sur le marché (AMM) valable dans toute l’Union européenne. Une autre étude internationale publiée en 2009, indique que l'enzymothérapie substitutive est également efficace chez des enfants (âgés de 3 à 43 mois) atteints de formes infantiles à début un peu plus tardif. L'ensemble de ces résultats suggère fortement que le traitement est plus efficace s'il est donné précocement.

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Les protéinesrecombinantes sont produites par un organisme dont l'ADN a été modifié (par une technique appelée recombinaison génétique). Cette technique permet de faire fabriquer par des cellules mises en culture ou par des animaux des protéines humaines identiques, ou presque, à la protéine naturellement produite chez l'homme.

Unessai de phase II/III permet de tester l'efficacité d'un traitement potentiel et son dosage en une seule étape : les phases II (dose et mode d'administration) et III (efficacité) de l'essai clinique sont regroupées en une seule. Au terme de l'essai, si les résultats sont positifs, une autorisation de mise en vente sur le marché (AMM pour Autorisation de Mise sur le Marché) peut être donnée.

Unessai contrôléest un essai qui compare l'efficacité de la substance testée à celle d'un placebo ou d'une substance active connue : une partie des participants prend un placebo ou une autre substance active et constitue un groupe "contrôle". Lors d'unessaiclinique contre placebo, on utilise un placebo, produit qui ressemble au médicament testé, mais qui ne contient pas de principe actif afin de mesurer l'action réelle du médicament, en comparant les effets du médicament testé et du placebo.

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La recherche, le développement et la fabrication d’une protéine complexe ainsi que la rareté de la maladie de Pompe font que ® Myozyme n’est pas un médicament bon marché. La prise en charge financière du traitement par Myozyme® de la forme infantile de la maladie de Pompe est assurée par l'Assurance Maladie. En effet, des études cliniques ayant démontré que dans la forme ® infantile de la maladie de Pompe, Myozyme améliore la survie, les fonctions cardiaque, motrice et respiratoire, ainsi que la croissance et les aptitudes fonctionnelles de l'enfant, la Commission de Transparence a donné un avis favorable, le 20 septembre 2006, ® pour l'agrément de Myozyme à l'usage des collectivités, avec un service médical rendu important et une amélioration du service médical rendu "importante" (niveau II) dans cette forme. En ce qui concerne les formes plus tardives de la maladie, un essai international (LOTS) chez 90 personnes atteintes de la forme à début tardif, capables de marcher et n'ayant pas besoin d'assistance ventilatoire dans la journée, a eu lieu pour démontrer ® l'efficacité du traitement Myozyme . Un groupe de personnes atteintes de maladie de Pompe à début tardif a reçu un traitement ® par Myozyme pendant 18 mois, tandis qu'un autre partie des personnes participant à l'essai a reçu un placebo pendant la même période. Les résultats préliminaires de cet essai de phase II/III, contrôlé contre placebo, ont été annoncés pour la première fois fin mai 2008 lors du congrès Myology 2008, à Marseille,. Les résultats définitifs ont été publiés en avril 2010. Ils montrent que le traitement par ® Myozyme a stabilisé l’évolution de la maladie. Les deux critères principaux d’évaluation – la distance parcourue en 6 minutes et la capacité vitale en position assise - étaient significativement augmentés pour la distance de marche et stabilisés pour la capacité ® vitale dans le groupe traité par Myozyme . Cependant, il n’y avait ® pas de différence significative entre Myozyme et le placebo pour la plupart des autres critères d’évaluation. Des effets secondaires modérés ont été observés dans les deux groupes. Une réaction ® allergique a été observée chez 3 personnes traitées par Myozyme . Elles ont alors du arrêter le traitement. En attendant la publication d'un nouvel avis de la Commission de ® transparence, Myozyme est prescrit dans les formes à début tardif comme médicament avec autorisation temporaire d'utilisation (ATU) et bénéficie d'une prise en charge financière par les hôpitaux. ® Une autre étude évaluant l'effet du Myozyme sur 5 personnes avec une forme plus sévère de la maladie de Pompe adulte a été effectuée à l'hôpital R. Poincaré de Garches. Malgré une amélioration de la qualité de vie des participants et la possibilité chez un des patients de se dégager de sa ventilation assistée pendant plusieurs minutes, il est encore trop tôt pour conclure à un ® effet positif du Myozyme chez les personnes sévèrement atteintes de maladie de Pompe. D'une façon générale, les effets de l'enzymothérapie substitutive dans la maladie de Pompe à début tardif sont très variables suivant les patients. Un effet bénéfique est surtout observé dans les formes du nourisson et beaucoup dans les formes plus tardives. Pour expliquer le manque d'efficacité de l'enzymothérapie substitutive chez certaines personnes atteintes de la forme adulte, les chercheurs explorent plusieurs pistes. L'autophagie excessive, notamment, semble jouer un rôle important dans la résistance à ce traitement. Des expériences réalisées chez

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la souris montrent, en effet, que les fibres musculaires trop engorgées par les amas de glycogène ne sont plus sensibles à l'enzymothérapie. Par ailleurs, la circulation de l'enzyme recombinante humaine à l'intérieur de la cellule est dépendante du bon fonctionnement des lysosomes, qui sont eux-mêmes détruits dans la maladie de Pompe. La thérapie génique représente une autre stratégie thérapeutique dans la maladie de Pompe. Des études chez différents modèles animaux ont montré le bénéfice de cette thérapie, en particulier un effet à long terme sur la morphologie du muscle et une amélioration des symptômes avec une seule et unique administration du traitement par voie intraveineuse. Cependant, la thérapie génique présente aussi des inconvénients qui ne sont pas encore maîtrisés : difficulté à traiter des muscles entiers (à l'échelle de l'homme), réaction immunitaire contre le vecteur viral et/ou contre l'alpha-glucosidase acide, produite par le gène thérapeutique et nouvelle pour l'organisme... En 2009, une équipe japonaise a utilisé un vecteur lentiviral pour introduire le gène codant l'alpha-glucosidase acide chez des souriceaux nouveaux nés déficient en alpha-glucosidase acide. Vingt-quatre semaines après injection, la quantité d'alpha- glucosidase acide présente dans les tissus était augmentée et l’activité de cette enzyme était satisfaisante. La quantité de glycogène accumulé a légèrement diminué dans le quadriceps et de façon importante dans le cœur des souris traitées. La réponse immunitaire contre le vecteur s’est avérée quant à elle très limitée. Récemment, une équipe américaine a rétabli par thérapie génique l’expression d’une alpha-glucosidase acide fonctionnelle dans le diaphragme de souris modèles de la maladie de Pompe. Des vecteurs recombinant de type associés aux adénovirus (rAAV2/1) ont pour cela été appliqués sous la forme d’un gel, sur le diaphragme de souris âgées de 3, 9 ou 21 mois. Trois mois après l’application du gel, une amélioration des paramètres respiratoires a été observée chez ces souris, même chez celles traitées tardivement. Cette amélioration était d’autant plus importante et d’autant plus stable au cours du temps que les souris étaient traitées tôt. Chez l’homme, un essai américain de phase I/II de thérapie génique (transfert du gène de l'alpha glucosidase acide à l'aide d'un vecteurAAV)est prévu. Son objectif est d’évaluer la tolérance du traitement chez 6 enfants dont le recrutement devrait commencer prochainement. Les protéines chaperonnes En parallèle, d'autres pistes thérapeutiques, comme l'utilisation de protéines chaperonnes, sont explorées. Les protéines dites "chaperonnes", dont la fonction est de permettre aux protéines en cours de synthèse de prendre leur bonne forme dans l'espace, seraient capables de stabiliser et d'augmenter l'activité de l'enzyme alpha-glucosidase acide à la fois dans des modèles animaux et dans des cellules en culture provenant de personnes atteintes de maladie de Pompe. Elles pourraient également augmenter l'efficacité de l'enzymothérapie substitutive.

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Lathérapie géniqueconsiste à remplacer le gène défectueux ou manquant par un gène thérapeutique. Les chercheurs ont développé différents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gènes dans l’organisme : vecteurs viraux (virus dont les éléments pathogènes sont remplacés par le gène-thérapeutique), vecteurs synthétiques (composés chimiques se liant au gène thérapeutique) et des techniques "physiques" (électroporation, biolistique...).

Avancées dans lamaladie de Pompe Juin 2010

En 2009, des chercheurs américains ont montré qu’une molécule de type chaperone, la 1-desoxynojirimycine (ou DNJ), est capable, non seulement, de stabiliser l’enzyme recombinante, mais aussi, d’améliorer l’activité résiduelle de l’enzyme mutée. Ils ont utilisé cette protéine DNJ dans des modèles de cultures cellulaires correspondant à 76 mutations connues du gèneGAA différentes. Dans 16 cas sur 76, la DNJ a augmenté l’activité résiduelle, probablement en améliorant le trafic intracellulaire de l’enzyme. Cette approche novatrice, également à l’étude dans d’autres maladies de surcharge d’origine enzymatique (Fabry, Gaucher...) semble prometteuse et pourrait être utilisée en association avec l’enzymothérapie substitutive. A la fin de l’année 2009 la sociétéeuticsAmicus thera  a relancé une étude de phase I pour évaluer l’effet de l’AT2220 (une molécule cha eronne , son médicament ex érimental en dévelo ement our le traitement de la maladie de Pom e. L'ob ectif rinci al de cette étude est d'évaluer la harmacocinéti ue de l'AT2220 dans le tissu musculaire chez 18 ersonnes adultes en bonne santé. La hase I de l'étude a débuté en octobre 2009 et les premiers résultats de l'essai sont révus our l’année 2010. Amicus thera eutics oursuit é alement des études réclini ues visant à évaluer l'utilisation de l’AT2220 en combinaison avec une thérapie de substitution enzymatique. Les résultats préliminaires issues de ces études semblent encourageants et devraient être présentés lors de conférences scientifiques en 2010.

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