Comment moduler l’activité du récepteur du calcium extracellulaire ?

Martial Ruat / Christophe Petrel

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« Comment moduler l’activité du récepteur du calcium extracellulaire ? »

Martial Ruat et Christophe Petrel
M/S : médecine sciences, vol. 20, n° 11, 2004, p. 980-985.



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Document téléchargé le 21 September 2011 05:27MEDECINE/SCIENCES 2004 ; 20 : 980-5
Comment moduler
l’activité
du récepteur
du calcium2+> Le récepteur du Ca extracellulaire (CaR),
extracellulaire ?localisé à la membrane de la cellule parathyroï-
2+dienne, répond aux fluctuations des ions Ca Martial Ruat, Christophe Petrel
sériques et contrôle l’homéostasie calcique. Il
appartient à la classe III des récepteurs couplés
aux protéines G. Son activité est contrôlée par
divers ions divalents et trivalents, mais aussi par
des molécules endogènes telles que les acides
aminés aromatiques de forme L ou la spermine.
Le développement de molécules calcimimétiques
2+capables de potentialiser les actions du Ca sur
Institut de Neurobiologiele CaR et de réduire la concentration de la para-
Alfred-Fessard, IFR 2118 CNRS,thormone circulante in vivo, ainsi que des études
Laboratoire de Neurobiologie
cliniques récentes, suggèrent qu’il constitue une
cellulaire et moléculaire,
nouvelle cible thérapeutique pour le traitement
UPR 9040 CNRS, Bâtiment 33,
des hyperparathyroïdies primaires et secon-
1, avenue de la Terrasse,
daires. Les calcilytiques bloquent le CaR et sti- exprimé par les cel- 91198 Gif-sur-Yvette, France.
mulent la sécrétion de parathormone. Ces nou- lules principales et les [e-mail]
cellules C des glandes [e-mail] molécules, qui agissent au niveau des sept
parathyroïdes et thy-domaines transmembranaires du CaR, devraient
roïde, respectivement, où son activation inhibe la
permettre de caractériser les fonctions physiolo-
sécrétion de PTH et stimule la sécrétion de calcitonine.
2+ giques associées au CaR et aux ions Ca extracel-
Dans le rein, le CaR est exprimé sur la membrane baso-
lulaires dans divers tissus tels que le rein, l’os ou latérale de la partie corticale ascendante de l’anse de
le cerveau. < Henlé et, à un niveau plus faible, dans d’autres régions,
dont la partie médullaire. Il participerait, au niveau
2+péritubulaire, à l’inhibition exercée par les ions Ca et
2+ Mg sur leur réabsorption [1]. La présence du CaR au
niveau des terminaisons nerveuses innervant les artères
La régulation de l’homéostasie calcique dans les cérébrales, ainsi que sur des sous-populations de neu-
milieux extracellulaires est un mécanisme vital pour rones sensitifs, suggère qu’il pourrait être impliqué
l’organisme, et de nombreuses fonctions physiologiques dans le contrôle du tonus vasculaire et de la douleur [1,
sont extrêmement sensibles aux variations de la 3]. Si la présence du CaR a été identifiée dans diffé-
2+ 2+concentration extracellulaire de Ca (Ca ). L’exis- rents tissus tels que l’estomac, le pancréas, le poumon,ec
tence d’un système de régulation de la glande parathy- l’os ou encore la peau, l’identité du type cellulaire
roïde est connue depuis très longtemps. En effet, la exprimant ce récepteur, ainsi que son rôle fonctionnel,
sécrétion de la parathormone (PTH), une hormone cal- ne sont pas encore clairement établis.
2+ciotrope, est contrôlée par les ions Ca présents dans le
sérum [1] (Figure 1). La caractérisation moléculaire du Structure et fonction du CaR
2+mécanisme de détection des variations de Ca à partir
de glandes parathyroïdes bovines a permis, en 1993, Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) consti-
d’isoler un nouveau membre atypique de la famille de tuent une vaste famille de protéines membranaires
récepteurs couplés aux protéines G, le récepteur des caractérisées par un domaine constitué de sept hélices
2+ions Ca extracellulaires (CaR) [2]. Ce récepteur est transmembranaires (heptahélices) délimitant des
980 M/S n° 11, vol. 20, novembre 2004boucles intra- et extracellulaires. Ces protéines sont mies (hypocalcémie familiale dominante) ou des
activées par des signaux extrêmement variés tels que la hypercalcémies (hypercalcémie hypocalciurique
lumière, des odeurs, des phéromones, des lipides, des familiale et hyperparathyroïdie néonatale sévère)
amines, des nucléosides ou encore des polypeptides. Le [6, 7]. Ces mutations, dont plus de soixante ont
CaR, qui appartient à la classe III des RCPG (Figure 2A), déjà été identifiées, sont principalement localisées
présente une homologie importante avec les récepteurs dans le domaine ED, mais aussi dans les sept seg-
métabotropiques du glutamate (mGluR), les récepteurs ments hydrophobes et les boucles intra- et extracytoplasmiques
GABA et les récepteurs hypothétiques des phéromones (Figure 2A) [8]. La modélisation de ces mutations par mutagenèseB
et du goût [2, 3]. La plupart de ces récepteurs sont dirigée et l’analyse fonctionnelle des récepteurs mutés, après trans-
caractérisés par une extrémité extracellulaire amino- fection transitoire dans des cellules eucaryotes, ont permis de mon-
2+terminale de plus de 600 acides aminés (ED) homologue trer soit une baisse de l’affinité du CaR pour le Ca dans le cas de
à des protéines périplasmiques chargées, chez la bacté- mutations inhibitrices, soit une augmentation de cette affinité dans
rie, de transporter de petites molécules telles que les le cas de mutations activatrices. Outre l’intérêt thérapeutique que
acides aminés. Ce domaine est composé de deux lobes, représente l’identification de ces mutations chez des patients
LB1 et LB2, qui se ferment après fixation du ligand, un atteints d’hypo- ou d’hypercalcémie, ces études contribuent à une
peu comme le piège à mouche de plantes carnivores, ce meilleure compréhension des mécanismes biochimiques contrôlant
qui a conduit à appeler ce mécanisme Venus flytrap l’activation de ce récepteur.
(Figure 2B). Cette hypothèse a été confirmée après cris-
2+tallisation du domaine ED du mGluR1 en présence ou en Un récepteur atypique activé par le Ca
2+l’absence de glutamate [4]. Dans ce modèle, les deux et le Mg extracellulaires
lobes adoptent une conformation ouverte ou fermée ; le
glutamate est piégé entre les deux lobes et stabilise la L’activation du CaR dans des cellules surexprimant ce récepteur sti-
conformation fermée. Cette modification structurale mule la voie des phospholipases C (PLC), D et A2 conduisant à la mobi-
2+conduirait à l’activation du récepteur par l’intermé- lisation de seconds messagers intracellulaires tels que le Ca , l’inosi-
diaire du domaine heptahélice connecté aux deux lobes tol triphosphate, le diacylglycérol, ou encore les arachidonates (Figure
par une région riche en cystéines [5]. 2C). Le CaR serait également couplé à une diminution de l’accumula-
Chez l’homme, des mutations induisant un gain ou une tion d’AMPc, ainsi qu’à l’activation des MAP-kinases (mitogen activa-
2+perte de fonction du CaR sont responsables de mala- ted protein-kinases) [1]. La mobilisation de Ca intracellulaire ou
dies génétiques graves, qui provoquent des hypocalcé- l’accumulation d’inositol phosphate qui résultent de l’activation de la
PLC sont les réponses biochimiques le plus souvent
associées à l’activité du CaR. La plupart de ces signaux
2+avaient été observés après ajout de Ca à des cellules
de parathyroïdes bovines, au cours d’expériences qui
2+suggéraient déjà l’existence d’un CaR [9]. Les ions Ca
stimulent le