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HUMIRA - HUMIRA - CT 4863

De
14 pages
Introduction HUMIRA 40 mg, solution for injection in pre-filled syringe Pack of 2 x 0.8 ml pre-filled glass syringes with two alcohol wipes (CIP: 362 230-5) HUMIRA 40 mg, solution for injection in pre-filled pen Pack of 2 x 0.8 ml pre-filled pens with two alcohol wipes (CIP: 378 014-5) Posted on Oct 24 2007 Active substance (DCI) adalimumab ATC Code L04AA17 Laboratory / Manufacturer ABBOTT HUMIRA 40 mg, solution for injection in pre-filled syringe Pack of 2 x 0.8 ml pre-filled glass syringes with two alcohol wipes (CIP: 362 230-5) HUMIRA 40 mg, solution for injection in pre-filled pen Pack of 2 x 0.8 ml pre-filled pens with two alcohol wipes (CIP: 378 014-5) Posted on Oct 24 2007
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 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
AVIS  24 octobre 2007   HUMIRA 40 mg, solution injectable en seringue pré-remplie 2 seringues pré-remplies en verre de 0,8 ml avec 2 tampons alcoolisés Code CIP : 362 230-5  HUMIRA 40 mg, solution injectable en stylo pré-rempli Boîte de 2 stylo pré-remplis de 0,8 ml avec 2 tampons alcoolisés Code CIP : 378 014-5   Laboratoire ABBOTT  adalimumab   Liste I  Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie, en gastro-entérologie, en chirurgie digestive ou en médecine interne.  Date de l'AMM : 08 septembre 2003  Date du dernier rectificatif d'AMM : 7 juin 2007 (extension d’indication maladie de Crohn)   Médicament d’exception    Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et Collectivités dans la maladie de Crohn.           Direction de l'évaluation des actes et produits de santé
 
1
1.1.
1.2.
1.3.
 
Principe actif adalimumab
1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
Indications Indications antérieures à la demande   Polyarthrite rhumatoïde HUMIRA en association au méthotrexate est indiqué pour :  le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate.  le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate. HUMIRA peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée. Il a été montré qu'HUMIRA en association au méthotrexate ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.  Rhumatisme psoriasique HUMIRA est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les adultes lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate.  Spondylarthrite ankylosante HUMIRA est indiqué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l’adulte ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.  Nouvelle indication faisant l’objet de la demande :  Maladie de Crohn HUMIRA est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les patients qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré. Pour le traitement d'induction, HUMIRA doit être administré en association avec des corticoïdes. HUMIRA peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance aux corticoïdes ou lorsque la poursuite du traitement corticoïde n'est pas appropriée.  
Posologie Le traitement par HUMIRA doit être débuté et supervisé par un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante ou de la maladie de Crohn. Une carte spéciale de surveillance sera remise aux patients traités par HUMIRA.  
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Après une formation correcte à la technique d'injection, les patients peuvent s'auto-injecter HUMIRA, si leur médecin l’estime possible, sous le couvert d’un suivi médical approprié.  Adultes Maladie de Crohn Chez les patients adultes atteints de maladie de Crohn sévère, le schéma posologique d'induction recommandé d'HUMIRA est de 80 mg à la semaine 0, suivis de 40 mg à la semaine 2. S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au traitement, le schéma 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée sous forme de 4 injections par jour ou de 2 injections par jour pendant deux jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2, peut être utilisé sachant que le risque d'événements indésirables est alors plus élevé pendant cette phase d'induction.  Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est une dose de 40 mg administrée toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée. Si un patient a arrêté le traitement par HUMIRA et si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, HUMIRA pourra être ré-administré. L'expérience de la ré-administration du traitement au-delà de 8 semaines après la dose précédente est limitée. Pendant le traitement d'entretien, les corticoïdes pourront être progressivement diminués conformément aux recommandations de pratique clinique.  Certains patients chez qui une diminution de la réponse au traitement est observée peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'HUMIRA toutes les semaines.  Certains patients n’ayant pas répondu au traitement à la semaine 4 peuvent poursuivre le traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.  Patients âgés Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.  Enfants et adolescents Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant.  Insuffisants rénaux ou hépatiques HUMIRA n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Il n'est pas possible de recommander des posologies.  Pour les autres indications déjà évaluées par la commission se référer au RCP.
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2.1.
 
 
Classemen L L04 L04A L04AA L04AA17
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MEDICAMENTS COMPARABLES
t ATC (2007) : Antinéoplasiques et immunomodulateurs : Immunosuppresseurs : Immunosuppresseurs : Immunosuppresseurs sélectifs : Adalimumab
Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaiso n Un seul anti-TNF a l’AMM dans la maladie de Crohn sévère réfractaire aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs : Remicade (infliximab)  Médicaments à même visée thérapeutique Azathioprine Corticoïdes fortes doses (voie orale/voie IV) Médicaments dont l’usage est établi mais qui n’ont pas l’AMM dans cette indication : méthotrexate, 6-mercaptopurine, ciclosporine     
3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
3.1. Efficacité L’efficacité d’HUMIRA (adalimumab) en traitement d’induction et d’entretien de la maladie de Crohn a été évaluée dans trois études ayant inclus plus de 1400 patients.  3.1.1. Traitement d’induction de la maladie de Crohn Deux études versus placebo ont été présentées : CLASSIC I, chez 299 patients naïfs d’anti-TNF et, GAIN, chez 325 patients intolérants ou en échec secondaire à l’infliximab.  Etude CLASSIC I1(patients naïfs d’anti-TNF)  Objectif : Etude de recherche de dose d’HUMIRA pour l’induction de la rémission clinique dans la maladie de Crohn.  Méthodologie : Etude contrôlée versus placebo, randomisée, double aveugle.  Critères d’inclusion : oadultes entre 18 et 75 ans omaladie de Crohn d’activité modérée à sévère (220 < CDAI* < 450), diagnostiquée depuis plus de 4 mois onaïfs d’anti-TNF.    
                                            1Hanauer et al. Human anti-Tumor Necrosis Factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s Disease : the CLASSIC-I Trial. Gastroenterology 2006; 130 : 323-333.
 
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Traitements :  299 patients ont été randomisés et répartis en 4 groupes pour recevoir soit à la semaine 0 (S0) et à la semaine 2 (S2) : oHUMIRA 40 mg à S0 et 20 mg à S2 oHUMIRA 80 mg à S0 et 40 mg à S2 oHUMIRA 160 mg à S0 et 80 mg à S2 o S2placebo à S0 et  Traitements concomitants autorisés : 5-aminosalicylés (5 ASA), prednisone ( 20 mg/j), budésonide ( 9 mg/j), azathioprine, 6-mercaptoprine, méthotrexate (MTX), antibiotiques.   Durée de l’étude : 4 semaines  Critère principal de jugement rémission clinique à S4 définie par un CDAI :2 (Crohn’s Disease Activity Index) inférieur à 150 points. Il s’agit d’un critère validé par la conférence de consensus européenne de 20063sur la prise en charge de la maladie de Crohn.  Résultats : Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient comparables entre les deux groupes.  Les patients inclus dans l’étude CLASSIC I ne correspondent pas à la population de l’AMM : « maladie de Crohn sévère ». En effet, aucun des patients inclus n’avait une maladie de Crohn sévère (CDAI>450). De plus, 50 % des patients n’étaient ni sous corticoïdes ni sous immunosuppresseurs à l’inclusion. Ces caractéristiques ont été discutées à l’EMEA. Il a été demandé au laboratoire de fournir la proportion de patients sévères (CDAI>450) inclus dans cette étude. Aucun patient de score CDAI > 450 n’a été inclus. Le laboratoire a proposé une définition des patients sévères correspondant à ceux ayant un CDAI> 300 et recevant concomitamment des corticoïdes et/ou des immunosuppresseurs. Cette définition a été acceptée par l’EMEA et englobe l’ensemble des 299 patients inclus dans l’étude.   Tableau 1 : caractéristiques des patients inclus dans l’étude CLASSIC I
 
 
HUMIRA 40/20 mg (n=74)
HUMIRA 80/40 mg (n=75)
HUMIRA 160/80
 
CDAI Moyenne ± écart type 299 ± 57
301 ± 60
295 ± 52
Traitements concomitants  Immuno- Corticoïdes suppresseurs - dont budésonide - dont systémiques 23 (31%) 17 (23%) - 6 (8%) - 11 (15%) 21 (28%) 32 (43%) 12 (16%) -- 20 (27%) 22 (29%) 24 (32%)
5-ASA
37 (50%)
40 (53%)
39 (51%)
                                            2 standard de l'efficacité du traitement évaluant les signes et symptômes de la maladie. Il comprend 8 Mesure composants : le nombre hebdomadaire de selles liquides ou très molles, les douleurs abdominales, le bien-être général, les autres événements liés à la maladie (fistule, arthrite, fièvre, uvéites), la masse abdominale, la prise d’anti-diarrhéique, l’hématocrite et le poids. Le score s’échelonne de 0 à 600. On considère qu’il y a une réponse clinique lorsque la réduction du score CDAI est supérieure ou égale à 70 ou à 100. L’activité de la maladie est jugée selon la valeur du score CDAI : 150 > CDAI > 220 : MC d’activité légère, 220 > CDAI > 450 : MC d’activité modérée, CDAI> 450 : MC d’activité sévère. 3 European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease : definitionStange. l and diagnosis. Gut 2006; 55(Supp I) : i1-i15. 
 
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 ra tements concomitants  T i    5-ASA CorticoïdesCDAI Immuno-Moyenne ± suppresseurs - dont budésonide écart type - dont systémiques mg- 12 (16%)   (n=76)- 12 (16%) placebo (30%) 25296 ± 60 22 (50%) (34%) 37 (n=74)- 8 (11%) -17 (23%)  Analyse en ITT : la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 4 a été significativement plus importante dans le groupe HUMIRA 160 mg à la semaine 0 suivi de 80 mg à la semaine 2 (27/76, 36%) que dans le groupe placebo (9/74, 12%), p<0.001. Aucune différence n’a été mise en évidence entre le placebo et les groupes HUMIRA 40/20 mg et 80/40 mg. La qualité de vie évaluée comme critère secondaire par le questionnaire Inflammatory Bowel Disease Quality of Life (IBDQ) à 4 semaines a été significativement améliorée avec
HUMIRA 160 mg/80 mg et 80 mg/40 mg par rapport au placebo.  Cette étude de recherche de dose d’induction a montré qu’HUMIRA administré à la posologie de 160 mg puis 80 mg est efficace pour induire une rémission clinique chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Il n’a pas été mis en évidence de différence statistiquement significative entre le groupe HUMIRA 80/40 mg et le placebo pour la rémission clinique à la semaine 4 (critère principal). Cependant, la posologie de 80/40 mg d’HUMIRA a été retenue par l’EMEA comme posologie de 1èreintention pour le traitement d’induction de la maladie de Crohn. En effet, à la demande du CHMP, des analyses complémentaires ont été réalisées par le laboratoire aux semaines 8 et 30. Ces analyses ont montré une efficacité similaire des doses d’induction de 160/80 mg et 80/40 mg pour la rémission clinique à la semaine 8 : 38% vs 36%. Par ailleurs, la fréquence des effets indésirables, en particulier sévères et graves (abcès périanal et pneumonie) à 12 semaines a été plus élevée avec 160/80 mg qu’avec 80/40 mg. L’EMEA a donc considéré que le schéma 160 /80 mg pouvait être utilisé chez les patients chez lesquels il était nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au traitement, sachant toutefois que le risque d'événements indésirables est plus élevé avec cette posologie.   Etude GAIN4(patients précédemment traités par l’infliximab)  Objectif : Evaluer l’efficacité d’HUMIRA chez des patients ayant une maladie de Crohn en perte de réponse et/ou intolérants à l’infliximab.  Méthodologie : Etude contrôlée versus placebo, randomisée, double aveugle.  Critères d’inclusion : oadultes entre 18 et 75 ans omaladie de Crohn d’activité modérée à sévère (220 < CDAI < 450), operte de réponse et/ou intolérance à l’infliximab les patients devaient avoir : répondu à une dose initiale d’infliximab et devaient avoir reçu au moins 2 doses d’infliximab 5mg/kg toutes les 8 semaines. Ils devaient avoir arrêté l’infliximab au moins 8 semaines avant l’inclusion.                                             4 Crohn’s Disease Previously Treated with for et al. Adalimumab Induction Therapy Sanborn Infliximab. Ann Intern Med 2007; 146:829-838.  
 
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 Traitements :  325 patients ont été randomisés et ont reçu soit : oHUMIRA 160 mg à S0 80 et mg à S2 ou oplacebo à S0 et S2 Traitements concomitants autorisés : 5 ASA, prednisone (20 mg/j), budésonide ( 9 mg/j), azathioprine, 6-mercaptoprine, MTX, antibiotiques.  Durée de l’étude : 4 semaines  Critère principal de jugement : rémission clinique (CDAI < 150 points) à S4  Résultats : Les caractéristiques de patients à l’inclusion étaient comparables dans les deux groupes.  Comparativement à la population de l’étude CLASSIC I, les patients de l’étude GAIN étaient plus sévères. Une proportion plus importante de patients avaient préalablement été traités par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs. Cependant, 30 % des patients inclus n’avaient jamais reçu de corticoïdes et/ou d’immunosuppresseurs; il s’agissait donc, contrairement aux recommandations européennes, de patients qui n’avaient pas reçu les thérapeutiques conventionnelles avant de recevoir l’infliximab.
Tableau 2 : caractéristiques des patients inclus dans l’étude GAIN    concomitants Traitements    5-ASA CorticoïdesCDAI Immuno-Moyenne ± écart suppresseurs type HmUg M(InR=1A 5196) 0/80  55 (35%)313 73 (46%) (28%) 45 placebo (n=166) (44%) 73 (36%) 60313 85(51%)  Les patients en échec primaire à l’infliximab n’ont pas été inclus.  Tableau 3 : caractéristiques des patients inclus dans l’étude GAIN - raisons de l’arrêt du traitement par infliximab   nasiffusenévE etRéine nspopénoseR snfuesi s inmentrabldésitnemni sisédlbarsafie nt éetnevées (Hn U=M 1I5R9A) 160 mg/ 80 mg  (13%) 21 (57%) 9587 (53%)  Contrôle (n = 166) 19 (12%) (48%) 95(60%) 77  Analyse ITT : la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 4 a été significativement plus importante dans le groupe HUMIRA 160/80 mg (4/159, 21%) que dans le groupe placebo (12/166, 7%), p<0.001. Des analyses en sous-groupe purement exploratoires ont montré que la mise en rémission avec HUMIRA était indépendante de la raison de l’échec à l’infliximab (perte d’efficacité ou intolérance) et de la présence ou non d’anticorps anti-infliximab. La qualité de vie évaluée comme critère secondaire par l’IBDQ à 4 semaines a été significativement améliorée avec HUMIRA (augmentation du score de 30.2 points) par rapport au placebo (augmentation du score de 15.1 points).  
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Au vu des résultats de l’étude GAIN, HUMIRA pourrait être considéré comme une alternative chez les patients intolérants ou en échappement à l’infliximab. Cependant l’EMEA ne lui a pas accordé ce libellé d’indication pour les raisons suivantes : - la définition de la perte de réponse à l’infliximab était trop vague, - l’étude aurait dû comporter un bras infliximab, - la définition de l’intolérance à l’infliximab était insuffisante,  il aurait été intéressant d’avoir des patients en échec primaire à l’infliximab dans cette étude.   3.1.2. Traitement d’entretien de la maladie de Crohn Le maintien de la rémission clinique avec HUMIRA a été évaluée dans une étude versus placebo CHARM (n = 854).  tude CHA E RM5  Objectif : Evaluer l’efficacité et la tolérance d’HUMIRA pour le maintien de la rémission clinique chez des patients atteints de la maladie de Crohn et ayant répondu au traitement d’induction par HUMIRA lors de la phase en ouvert.  Méthodologie : Etude contrôlée versus placebo, randomisée, double aveugle.  Critères d’inclusion : oadultes entre 18 et 75 ans omaladie de Crohn d’activité modérée à sévère (220 < CDAI < 450), ayant répondu au traitement d’induction avec HUMIRA.  Traitements : Cette étude a comporté deux phases (induction et entretien). Une 1ère phase d’induction de 4 semaines en ouvert pendant laquelle les 854 patients inclus ont reçu HUMIRA 80 mg à la semaine 0 puis 40 mg à la semaine 2. A la fin de la phase d’induction (semaine 4), les patients ont été stratifiés selon leur réponse clinique au traitement (diminution de l’indice CDAI 70 = réponse CR-70) et ont été randomisés en 3 groupes pour recevoir pendant une 2ème phase de 52 semaines (maintien de la rémission) : oHUMIRA 40 mg toutes les deux semaines oHUMIRA 40 mg toutes les semaines oplacebo  Un traitement concomitant à dose stable (5-ASA, MTX, azathioprine, corticoïdes) était autorisé. Les patients antérieurement traités par un autre anti-TNF devaient avoir arrêté ce traitement depuis au moins 12 semaines avant l’inclusion. La diminution progressive des corticoïdes était autorisée après la semaine 8.  Durée de l étude : 56 semaines  Critères principaux de jugement : rémission clinique (CDAI < 150 points) à S26 et S56.   : RC-70, RC-100, IBDQ, fermeture des fistules, sevrage desCritères secondaires
corticoïdes  
                                            5 et al. Adalimumab for maintenance of clinical Response and Remission in Patients With Colombel Crohn’s Disease : The CHARM Trial. Gastroenterology 2007; 132 : 52-65.
 
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Résultats : Les patients avaient en moyenne 37.1 ans et leur score CDAI moyen était de 313. Tableau 4 : Etude CHARM – traitements concomitants ou antérieurs
 Anti-TNF Corticoïdes Immuno-n (%)  suppresseurs- dont prednisone - dont budésonide Totalité des patients (n = 854) (46,7%) (44.0%) 399 (49.6%) 376 24 - 244 (28.6%) - 100(11,7%)  La population mITT (ITT modifiée) avait été définie dans le protocole comme correspondant aux patients randomisés ayant eu une réponse clinique CR-70 à S4. A la semaine 4, 58% (499/854) des patients ont eu une réponse clinique. Parmi ces patients, 48 % avaient préalablement été traités par anti-TNF. Les caractéristiques de ces patients étaient les suivantes à l’inclusion : âge moyen : 36.7 ans, score CDAI moyen : 317, traitements concomitants ou antérieurs : corticoïdes (42%), immunosuppresseurs (48%), anti TNF (48%).  La proportion de patients en rémission clinique aux semaines 26 et 56 a été significativement plus importante avec HUMIRA qu’avec le placebo. Aucune différence n’a été mise en évidence entre les deux groupes HUMIRA pour la rémission clinique.  Tableau 5 : Maintien de la rémission clinique (critère principal)        Placebo HUMIRA 40 mg toutes HUMIRA 40 mg toutes les  les 2 semaines semaines n = 170 n = 172 n = 157  Rémission clinique à la 17 % 40 %* 47 %* Semaine 26 Rémission clinique 12 % 36 %* 41 %* Semaine 56 * p < 0,001 pour HUMIRA versus placebo, comparaisons appariées des pourcentages  Tableau 6 : résultats sur les critères secondaires de l’étude CHARM  Placebo HUMIRA 40 mg toutes HUMIRA 40 mg toutes les 2 semaines les semaines   Réponse cl que (CR-70)   ini à S26 48/170 (28%) 93/172 (54 %)* 88/157 (56 %)* à S56 30/170 (18%) 74/172 (43%)* 77/157 (49 %)* Réponse clinique (CR-100)   à S26 45/170 (27%) 89/172 (52%)* 82/157 (52%)* à S56 28/170 (17%) 71/172 (41 %)* 75/157 (48 %)*   Patients en rémission sans Corticoïdes depuis90 joursa   à S26 2/66 (3%) 11/58 (19%)** 11/74 (15%)** à S56 3/66 (5 %) 17/58 (29 %)* 20 % (15/74)**   * p < 0,001 pour HUMIRA versus placebo, comparaisons appariées des pourcentages **p< 0,02 pour HUMIRAversusplacebo, comparaisons appariées des pourcentages aParmi ceux initialement traités par corticoïdes  La proportion de patients ayant une réponse clinique CR-70 et CR-100*aux semaines 26 et 56 (critères secondaires) a été significativement plus importante avec HUMIRA qu’avec le placebo.                                              * diminution de l’indice CDAI100  
 
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La proportion de patients ayant arrêté les corticoïdes depuis au moins 3 mois et restant en rémission clinique a été significativement plus élevée avec HUMIRA (20-30%) qu’avec le placebo (3-5%) aux semaines 26 et 56.  La qualité de vie évaluée par l’IBDQ a été significativement améliorée avec HUMIRA par rapport au placebo.  Les données sur les fistules ont été considérées par l’EMEA comme insuffisamment robustes pour être prises en compte.   Phase d’extension : étude CLASSIC II L’efficacité d’HUMIRA dans le maintien de la rémission clinique dans la maladie de Crohn a également été évaluée dans la phase d’extension de l’étude d’induction CLASSIC I. Cette extension à 5 ans de l’étude CLASSIC I est en cours. Les résultats à 1 an6 sont disponibles. Après 4 semaines de traitement par HUMIRA (CLASSIC I), 276 patients de l’étude CLASSIC I ont été inclus dans l’étude CLASSIC II et répartis en 2 cohortes : une randomisée (n = 55) et une ouverte (n =221). Le critère principal d’évaluation était le maintien de la rémission clinique à 56 semaines. Les résultats de cette étude n’ont pas été décrits par le laboratoire. Par ailleurs, le faible effectif de patients inclus dans la cohorte randomisée rend difficile l’interprétation des résultats de cette étude.  3.1.3. Autres études  Quatre études ouvertes (Etude M03-602, Peyrin-Biroulet et al, Youdim et al, Hinojosa et al) et une étude rétrospective (Papadakis et al) incluant un faible effectif de patients (24, 24, 7, 50 et 15) ont été présentées par le laboratoire. Ces études ne sont pas détaillées en raison de leurs faiblesses méthodologiques.  3.1.4. Données comparatives Aucune étude n’a comparé HUMIRA à l’infliximab dans le traitement de la maladie de Crohn.  Comparaison indirecte : Les éléments de comparaison indirecte présentés par le laboratoire ne peuvent être détaillés compte tenu des différences méthodologiques entre les études ACCENT 1 (REMICADE) et e CHARM (HUMIRA).    CHARMACCENT I Méthodologie Randomisation des répondeurs à la Randomisation des répondeurs à la semaine 2 semaine 4 Critère d’inclusion - Exclusion des patients ayant déjà reçu - Inclusion des patients ayant reçu un  un traitement par anti-TNF traitement par anti-TNF (49%) dans  certains les cas (répondeurs pu s arrêt,  i  réponse insuffisante, intolérants)  Critère d’exclusion - Exclusion des patients souffrant de - Participation des patients souffrant de maladie de Crohn fistulisée maladie de Crohn fistulisée Nombre de patients 580 854 % patients ayant 573 (99%) dont 335 répondeurs (58%) 778 (91%) dont 499 répondeurs (58%) participé à l’étude dans son intégralité Critère(s) principal Durée de maintien de réponse Rémission aux semaines 26 et 56 Rémission à la semaine 30 Critères secondaires à S54 : ré onse RC-70, rémission, IBDQ, à S56 : réponses RC-70 et 100, durée de                                             6treatment of Crohn’s disease : Results of the CLASSICSandborn et al. Adalimumab for Maintenance II trial. Gut published online 13 feb 2007; doi:10.1136/gut.2006.106781
 
10
 
  
3.2.
3.3.
 
 
ACCENT I sevrage des corticoïdes
CHARM la rémission, durée de la réponse, sevrage des corticoïdes, durée du sevrage des corticoïdes, IBDQ et cicatrisation des fistules
Tolérance Les données de tolérance d’HUMIRA dans la maladie Crohn sont issues principalement des études cliniques CLASSIC I, GAIN, CHARM, CLASSIC II ayant inclus plus de 1400 patients. Dans l’ensemble de ces études, le profil de tolérance d’HUMIRA a été comparable à celui déjà connu des anti-TNF, notamment en ce qui concerne risque infectieux. Cinquante huit pour cent des patients ont eu au moins une infection. La proportion de patients ayant eu des infections possiblement liées au traitement a été de 2%. Vingt huit patients (26 avec HUMIRA et 2 avec placebo) ont eu des infections opportunistes. Parmi ces 28 cas, 14 ont été considérés comme possiblement liés au traitement dont trois cas de tuberculose. Les effets indésirables les plus fréquents (³5%) ont été : réaction au point d’injection, céphalées, nausées, arthralgie, rhinopharyngites, douleur abdominale, fatigue, aggravation de la maladie de Crohn. Deux décès ont été rapportés (un patient de 72 ans pour embolie pulmonaire, une patiente de 56 ans pour leucémie aiguë).  Des incertitudes demeurent sur le profil à long terme d’HUMIRA notamment en ce qui concerne le risque carcinologique. Le plan de gestion de risque européen commun aux autres indications déjà évaluées par la commission, intègre le suivi des infections et des cancers.  
Conclusion La tolérance et l'efficacité d'HUMIRA ont été évaluées chez plus de 1400 patients ayant une maladie de Crohn modérément à sévèrement active (indice d'activité de la maladie de Crohn [Crohn's Disease Activity Index (CDAI)]220 et450) dans des études contrôléesversusplacebo, randomisées et double-aveugle. Trente deux pour cent des patients inclus (n = 478) ont été définis comme ayant une maladie sévère (indice CDAI > 300 et traitement concomitant par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs) correspondant à la population définie dans l'indication. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs étaient autorisées et 79 % des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments.  L'induction d'une rémission clinique (définie comme un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux études, CLASSIC I et GAIN. L'étude CLASSIC I a inclus 299 patients naïfs d’anti-TNF et l'étude GAIN, 325 patients ne répondant plus ou étant intolérants à l'infliximab. Les non-répondeurs primaires à l’infliximab ont été exclus. La proportion de patients en rémission clinique à la semaine 4 a été significativement plus importante dans le groupe ayant reçu HUMIRA 160 mg à la semaine 0 suivi de 80 mg à la semaine 2 (21-36%) que dans le groupe placebo (7-12%). Dans l’étude CLASSIC I, des taux de rémissions similaires ont été observés avec le dosage HUMIRA 80/40 mg à la semaine 8 mais la fréquence des effets indésirables a été plus importante avec HUMIRA 160/80 mg.  
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