LA MALADIE TROPHOBLASTIQUE

Patrick Heitzmann

Description

Référentiels de prise en charge des cancers en région Centre Maladie trophoblastique 2009 Référentiels OncoCentre : la maladie trophoblastique – réunion du 19 juin 2009 1 Groupe de travail Henri Marret, Etienne Roussel, François Golfier Sommaire 1. Généralités 2. Prise en charge des grossesses môlaires sans complications 3. Les tumeurs trophoblastiques avec la môle invasive et le carcinome trophoblastique gestationnel ou choriocarcinome Score FIGO 2000 EMA-CO Le carcinome trophoblastique du site placentaire Référentiels OncoCentre : la maladie trophoblastique – réunion du 19 juin 2009 2 1. Généralités Les maladies trophoblastiques gestationnelles regroupent plusieurs entités totalement distinctes : • la môle partielle ou syndrome triploïdie 1• la môle complète, invasive ou non • le carcinome trophoblastique gestationnel • le carcinome trophoblastique du site placentaire Ces entités ont un dénominateur commun : une hypersécrétion d’hCG par un trophoblaste hyperplasique mais leurs origines, leurs caractères morphologiques et leurs traitements différent. La môle partielle ou triploïdie (10 à 20% des avortements). Le jeu supplémentaire de chromosomes est d’origine paternelle dans 85% des cas (fécondation de l’ovocyte par deux spermatozoïdes ou par un seul mais diploïde). La triploïdie d’origine maternelle (15% des cas) est le résultat de la fécondation d’un ...

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Référentiels de prise en charge des cancers en région Centre Maladie tro hoblasti ue 2009

Référentiels OncoCentre : la maladie trophoblastique – réunion du 19 juin 2009

1

Groupe de travail

Henri Marret, Etienne Roussel, François Golfier

Sommaire

1. Généralités 2. Prise en charge des grossesses môlaires sans complications 3. Les tumeurs trophoblastiques avec la môle invasive et le carcinome trophoblastique gestationnel ou choriocarcinome Score FIGO 2000 EMACO Le carcinome trophoblastique du site placentaire

Référentiels OncoCentre : la maladie trophoblastique – réunion du 19 juin 2009

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1.Généralités Les maladies trophoblastiques gestationnelles regroupent plusieurs entités totalement distinctes : •la môle partielle ou syndrome triploïdie 1 •la môle complète, invasive ou non •gestationnelle carcinome trophoblastique •le carcinome trophoblastique du site placentaire Ces entités ont un dénominateur commun : une hypersécrétion d’hCG par un trophoblaste hyperplasique mais leurs origines, leurs caractères morphologiques et leurs traitements différent. La môle partielle ou triploïdie (10 à 20% des avortements). Le jeu supplémentaire de chromosomes est d’origine paternelle dans 85% des cas (fécondation de l’ovocyte par deux spermatozoïdes ou par un seul mais diploïde). La triploïdie d’origine maternelle (15% des cas) est le résultat de la fécondation d’un ovocyte diploïde. L’arrêt du développement de la triploïdie peut se faire dans les premières semaines de la grossesse sous forme d’un œuf clair ou beaucoup plus tardivement jusqu’à 24 ou 26 SA. Il y a alors un embryon (môle embryonnée) qui présente en général un retard de croissance et des malformations multiples. L’aspect clinique est celui d’une fausse couche spontanée. L’échographie montre un œuf clair parfois des microvésicules. Le taux de ß hCG est dans les limites de la normale. Elles ne nécessitent habituellement aucune surveillance après l’évacuation sauf dans 3% des cas ou il existe une hyperplasie trophoblastique que met en évidence l’examen anatomopathologique. L’évolution est bénigne dans 97% des cas. L’évolution des formes avec hyperplasie trophoblastique nécessite une surveillance des ß hCG identique à celle d’une môle complète, des maladies trophoblastiques persistantes étant possibles. La môle complète hydatiformeune constitution chromosomique originale, la mère donnant a uniquement le cytoplasme de son ovocyte et l’ADN mitochondrial, alors que le père apporte la totalité du noyau sous forme d’un spermatozoïde 23X qui se duplique (46XX) ou par un spermatozoïde diploïde ou encore par deux spermatozoïdes X et Y. 80% des môles sont homozygotes ( 46XX). La fréquence des môles est très élevée dans le SudEst asiatique, élevée en Afrique centrale, un peu moins en Amérique centrale et du Sud. Elle est basse comme la fécondité dans les pays à haut niveau de vie où elle atteint de préférence les femmes de bas niveau socioéconomique et à parité élevée. Le risque augmente avec l’âge maternel et double après 35 ans. Elle est en nette régression quelque soit le pays avec une incidence de 2/1000 grossesse au Japon et de 0,6 à 1 /1000 en Europe. Ces différences pourraient s’expliquer en partie par des facteurs nutritionnels : insuffisance d’apport en carotène, vitamine A et graisses animales. Clinique Le tableau est celui d’une grossesse avec des métrorragies d’abondance variable, des vomissements (1/3 des cas), un syndrome vasculorénal. À l’examen, l’utérus est plus gros que ne le voudrait l’âge de la grossesse (4 semaines de plus), ce volume varie d’un jour à l’autre en fonction du volume des saignements extériorisés. La présence de kystes ovariens bilatéraux est inconstante. Il n’y a pas de bruit du cœur audible à l’auscultation ultrasonique. Le tableau clinique peut aussi être celui d’une fausse couche banale, le diagnostic n’étant fait qu’à la vue des vésicules môlaires lors du curetage, d’une IVG ou de l’examen anatomopathologique. Les examens complémentaires L’échographie pelvienne endovaginale est l’examen fondamental montrant l’absence de cavité amniotique et d’embryon, et une cavité utérine dilatée par des images hyperéchogènes hétérogènes en 1 Procole mis a jour le 15/05/06 .H.Marret . Référentiels OncoCentre : la maladie trophoblastique – réunion du 19 juin 2009 3

« grappe » en « nid d’abeilles » ou en « flocons de neige ». Des kystes ovariens bilatéraux sont associés une fois sur deux. Toutefois l’échographie est moins performante lorsque la môle complète est débutante ou précocement abortive, l’aspect étant alors celui d’un œuf clair. Le dosage d’hCG sert de base à la surveillance ultérieure. La quantité d’hCG secrétée est parfois très élevée > 100 000 UI/L. L’histologie montrant une hyperplasie cytotrophoblastique et syncitiotropblastique est utile pour confirmer le diagnostic surtout dans les cas découverts précocement et ceux ayant échappé à la clinique. 2.Prise en charge des grossesses môlaires sans complications

Devant une môle hydatiforme, un syndrome triploïde après 12 SA (môle partielle embryonnée) ou un syndrome triploïde avec hyperplasie trophoblastique il faut : •Evacuer par aspiration endoutérine. Le curetage est à éviter car il favorise la pénétration des villosités dans les vaisseaux béants du myomètre. Il est nécessaire d’injecter de l’ocytocine pour compléter la rétraction utérine en fin d’aspiration (10 UI dans 250 CC de sérum physiologique ). •Pratiquer une prophylaxie de l’isoimmunisation Rhésus si la femme est Rh négatif. (Natéad 100µgIV) •Effectuer une échographie pelvienne de contrôle 8 à 10 jours après ème •Proposer une 2 évacuation si nécessaire selon résultat échographique •Démarrer la surveillance des hCG (Dans le cadre d'un suivi thérapeutique, il convient d'informer la patiente d'aller toujours dans le même laboratoire pour que les dosages soient toujours faits par la même technique ; sinon l’interprétation du suivi est très aléatoire.): •hCG toutes les semaines jusqu’à négativation : la rémission complète se définit par 3 dosages hebdomadaires successifs négatifs, c’estàdire inférieurs à 10 milli unités/ml. •On donnera à la patiente une contraception orale pour éviter l’apparition d’une nouvelle grossesse perturbant la surveillance. •Puis hCG tous les mois pendant : •6 mois en cas de môle partielle •6 mois en cas de môle complète qui se négative en moins de 8 semaines (délai entre ère 1 évacuation et négativation des hCG) • 12 mois en cas de môle complète qui se négative en plus de 8 semaines 3.Les tumeurs trophoblastiques avec la môle invasive et le carcinome trophoblastique gestationnel ou choriocarcinome C’est une tumeur maligne provenant du trophoblaste à tous stades du développement placentaire avant ou au début de l’implantation. Ce carcinome est diploïde d’origine bi parentale. Sa fréquence est de 1 pour 160 000 grossesses normales, 1/15 000 avortements, 1/5000 GEU, 1/40 Grossesses molaires. L’âge d’apparition se situe en moyenne à 27 ans (17 à 56 ans). La môle invasive et le choriocarcinome sont définis par la persistance anormale de l’élévation des hCG : Une évolution anormale de la courbe des hCG est définie de la manière suivante : 9réascension de 10 % ou plus des hCG sur 3 dosages consécutifs à une semaine d’intervalle (jours 1, 7 et 14) 9ou stagnation des hCG sur au moins 4 dosages consécutifs à une semaine d’intervalle (jours 1, 7, 14 et 21) Référentiels OncoCentre : la maladie trophoblastique – réunion du 19 juin 2009 4

9ou persistance d’hCG positifs 24 semaines après l’évacuation de la môle. L’échographie pelvienne montre une masse intrautérine avec hypervascularisation focale au Doppler couleur alors que la vacuité utérine est affirmée. Le siège des villosités greffées est préférentiellement le myomètre, parfois la paroi vaginale, le péritoine, ou à distance. La notion d’expulsion d’une môle complète, de vacuité utérine échographique et de taux anormal d’hCG permet de porter le diagnostic de môle complète invasive. Des localisations métastatiques sont possibles. Une fois le diagnostic de tumeur trophoblastique retenu, les examens qui composent le bilan d'extension sont les suivants : ⇒Une métastase vaginale sera dépistée par l’examen au spéculum, ⇒Un bilan hématologique standard avec bilan hépatique complet, et créatininémie en vue de la surveillance de la chimiothérapie. •Un bilan thyroidien : T4 TSH (dysthyroïdies associées). •Une échographie endovaginale avec Doppler couleur et/ou l'IRM pelvienne. •Scanner thoracique (+ RP si métastases pulmonaires visibles au scanner) •Scanner abdominal •Scanner cérébral ou l'IRM cérébrale. Le bilan d’extension permet le calcul du score FIGO 2000 . C’est le score FIGO qui est prépondérant pour le choix du traitement. Le dénombrement des métastases pulmonaires se fait sur la radio pulmonaire et non sur le TDM  Si ce score est inférieur ou égal à 6, la patiente est à faible risque d’échec du traitement et une monochimiothérapie parméthotrexatepourra généralement lui être proposée. Si ce score est supérieur ou égal à 7, la patiente est à haut risque d’échec du traitement et une polychimiothérapie sera instaurée d’emblée. Le protocoleEMACOle traitement de choix, à reste l’origine d’une réponse complète dans 80 % des cas. En cas de résistance à ce traitement, le protocole EPEMA guérit encore 75 % des patientes.

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SCORE FIGO 2000 :

a,b Score Age (années) Grossesse précédente c Intervalle : Grossesse précédente  Début de chimio (mois) hCG plasmatiques (UI/l) Nombre de métastases d identifiées Sites métastatiques Taille tumorale maximale (dont utérine) Echec d'une chimiothérapie préalable

0 ≤39 Môle

< 4

3 < 10

0

1 > 39 Avortement

46

3 4 10 à 10

14 Rate Rein

3 à <5 cm

≤6 Faible risque

2 Accouchement

712

4 5 10 à 10

58 Tube digestif

≥5 cm

Monochimiothérapie

4

> 12

5 > 10

> 8 Cerveau Foie

Polychimiothérapie

≥7 Haut risque

a  Les tumeurs du site d'implantation sont exclues de ce score. b  Le score total est obtenu en additionnant les scores individuels de chaque variable pronostique. c  L'intervalle est le temps (en mois) séparant la date de l'avortement (môlaire ou non) ou de l'accouchement (normal ou non) précédent et la date de début de la chimiothérapie. d  Compter toutes les métastases et non les sites. Le dénombrement des métastases pulmonaires se fait sur la radio pulmonaire et non sur le TDM. Traitement  Toutes les malades ayant une maladie trophoblastique persistante avec ou sans métastase démontrée doivent être traitées .  Devant un score ≤6 une monochimiothérapie par Méthotréxate  ou– IM aux jours 1, 3, 5, 7 + Acide folinique 0,10 mg/kg IM aux jours 2468, 1 mg/kilo actinomycine D (12 µg/kg IV pendant 5 jours), est prescrite. Une nouvelle cure commence à J 14.  Une cure de consolidation après négativation complète des hCG est nécessaire. Une contraception orale stricte est instaurée après négativation des hCG. Les hCG sont dosés dans le même laboratoire toutes les semaines . Après le retour à la normale le contrôle devient mensuel pendant un an.  Devant un score >6 le protocole EMACO sera proposé :

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EMACO Jour Dro ue Dose 1 mg/m² IV perfusion 30minEtoposide 100 Actinomycine D 0,5 mg IVD Methotrexate* 100 mg/m² IVD 200 mg/m² IV perfusion de 12h (1L G5%)* 2 Etoposide 100 mg/m² IV perfusion 30min Actinomycine D 0,5 mg IVD Acide Folinique 15 mg IM ou per os toutes les 12 heures  4 doses à débuter 24 après le début du méthotrexate 8 IVCyclophosphamide 600mg/m² Vincristine 1 mg/m² IVD  A la période périménopausique ou si la femme demande une stérilisation une hystérectomie conservant les ovaires même s’ils portent de nombreux kystes peut être proposée.  Le suivi thérapeutique est réalisé par le dosage hebdomadaire de l’hCG. Lorsque la rémission 4 complète est obtenue, la guérison n’est pas définitive puisque 10 cellules sont nécessaires pour produire un taux décelable d’hCG. Il faut donc poursuivre les cures de chimiothérapie. L’existence de récidive tardive justifie la surveillance d’hCG tous les mois pendant un an après arrêt de la chimiothérapie et trimestrielle pendant la deuxième année sous couvert d’une contraception orale. Les grossesses après guérison sont possibles et normales. Il faut connaître le risque de placenta accreta et la nécessité de faire un examen histologique du placenta. Il faut surveiller le retour à la normale d’hCG après l’accouchement comme après la môle, des rechutes étant possibles après une grossesse normale. Actuellement en raison d’un diagnostic précoce et d’une bonne administration des traitements la survie globale est de 90% des cas.

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Le carcinome trophoblastique du site placentaire Son origine n’est pas le trophoblaste périvillositaire mais le trophoblaste du site d’implantation. Il s’agit d’une prolifération monomorphe de cellules trophoblastiques intermédiaires (ces cellules issues du trophoblaste intermédiaire présentent une immunoréactivité spécifique pour HLAG). Cliniquement ou observe des hémorragies utérine ou une aménorrhée (50% des cas ). La sécrétion d'hCG n’est pas constante et est toujours faible (10 à 5000 unités/ml). La lésion se présente comme un polype intra cavitaire visible en échographie. La tumeur est habituellement échogénique avec des zones hypoéchogènes mal individualisées. L’échographie permet de localiser la lésion qui peut être dans la paroi ou à l’intérieur de la cavité utérine. Elle permet aussi d’éliminer une grossesse intrautérine ou une grossesse extrautérine. La réalisation d’un Doppler couleur permet de confirmer que la tumeur est très vascularisée avec une vascularisation interne habituellement anarchique. Bien souvent c’est le pathologiste qui fait le diagnostic. Le bilan comporte la recherche de métastases pulmonaires et hépatiques voire cérébrales (25% des cas au total ). L’examen gynécologique doit être minutieux afin d’identifier d’éventuelles métastases vaginales et/ou pelviennes.  Un scanner thoracique abdominal et pelvien est indispensable afin d’identifier d’éventuelles métastases pulmonaires, hépatiques, rénales, spléniques, ovariennes, ganglionnaires…  Un scanner (ou une IRM) cérébral est aussi actuellement à prescrire.  Le TEPscan n’a pas été évalué dans les tumeurs du site d’implantation placentaire mais il pourrait peut être, être intéressant pour identifier d’éventuelles métastases. Le traitement est en général l’hystérectomie totale même si le taux d'hCG est bas bien que la simple exérèse de la lésion ait pu suffire au traitement dans quelques cas. La chimiothérapie est peu indiquée car la tumeur y est peu sensible (20%) mais justifié si métastase ou forte cellularité à l'histologie. La surveillance se fera par le dosage d’ hCG tous les mois pendant 1 an et tout les ¾ mois pendant 5 ans. Le pronostic est bon avec 90% de guérison à 10 ans après hystérectomie. Une inscription au centre de référence de Lyon est souhaitable Prendre contact avec madame Touria HAJRI Assistante de recherche clinique Adresse EMail : touria.hajri@chulyon.fr Elle vous transmet les courbes de suivi des hCG et adresse à la patiente des renseignements et un livret d’information. CENTRE DE REFERENCE DES MALADIES TROPHOBLASTIQUES HOTELDIEU DE LYON http://www.molechorio.com 61 quai Jules Courmont 69288 Lyon Cedex 02 Attachée Scientifique– Fax. : [phone]: Tél.: [phone] Secrétariat– Fax . :[phone]Tél. : [phone] EMail : daniel.raudrant@chulyon.fr francois.golfier@chulyon.fr

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