la recherche dans la maladie de Pompe

Vtissot

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la recherche dans la
maladie de Pompe


> glycogénose musculaire de type II
> déficit en alpha-glucosidase acide
> déficit en maltase acide
> maladie de Pompe à début tardif
> Pompe disease
> late -onset Pompe disease
AVANCEES 2008-2009

Ce document présente l'état actuel des connaissances scientifiques sur
la maladie de Pompe ou glycogénose musculaire de type II, mis à jour
à l'occasion des rencontres Familles - Médecins/Chercheurs des
Journées des Familles 2009 de l'AFM. Il est téléchargeable sur le site
de l'AFM : WEB www.afm-telethon.fr .
Pour en savoir plus sur la maladie de Pompe, vous pouvez consulter le
Zoom sur la glycogénose de type II ou maladie de Pompe et les
Repères Savoir et Comprendre qui traitent de sujets scientifiques,
médicaux, psychologiques et sociaux. Destinés aux personnes atteintes
de maladies neuromusculaires et à leurs familles, ils sont disponibles
sur le site de l'AFM et auprès du Service régional de votre région.
Ces documents ne peuvent en aucun cas se substituer à l'avis d'un
médecin, même s'ils peuvent vous faciliter le dialogue avec votre
équipe soignante.


Zoom sur la recherche dans la maladie de Pompe
Juin 2009


SOMMAIRE


Rédaction
Qu’est-ce que la glycogénose de type II ou maladie de Myoinfo,
Pompe ? .............................................................................. 2 Département d'information sur
les maladies neuromusculaires A quoi la maladie de Pompe ...

Sujets

• Cellules parafolliculaires
• Glycogénose type 1
• Muscle lisse
• Zoom Airlines
• Gaagudju
• Placebo (album)

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ZOOM SUR... la recherche dans la maladie de Pompe > glycogénose musculaire de type II > déficit en alpha-glucosidase acide > déficit en maltase acide > maladie de Pompe à début tardif > Pompe disease >e diseaselate -onset Pom A VANCEES 2008-2009 Ce document présente l'état actuel des connaissances scientifiques sur la maladie de Pompe ou glycogénose musculaire de type II, mis à jour à l'occasion des rencontres Familles - Médecins/Chercheurs des Journées des Familles 2009 de l'AFM. Il est téléchargeable sur le site de l'AFM : WEBwww.afm-telethon.fr . Pour en savoir plus sur la maladie de Pompe, vous pouvez consulter le Zoom sur la glycogénose de type II ou maladie de Pompeet les Repères Savoir et Comprendrequi traitent de sujets scientifiques, médicaux, psychologiques et sociaux. Destinés aux personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à leurs familles, ils sont disponibles sur le site de l'AFM et auprès du Service régional de votre région. Ces documents ne peuvent en aucun cas se substituer à l'avis d'un médecin, même s'ils peuvent vous faciliter le dialogue avec votre équipe soignante.

Rédaction ƒMyoinfo, Département d'information sur les maladies neuromusculaires de l'AFM, 91000 Evry Validation ƒDr. Pascal Laforet Centre de référence de Pathologie neuromusculaire de l'Est parisien, Institut de Myologie, 75013 Paris

Lesmaladies lysosomales sont des maladies liées à un défaut de fonctionnement des lysosomes de la cellule. Le rôle des lysosomes est de digérer des matériaux issus du fonctionnement cellulaire et de les transformer en petites molécules, qui sont soit évacuées et éliminées comme déchets, soit recyclées et réutilisées par la cellule. On dénombre environ une cinquantaine de maladies lysosomales atteignant les enfants et les adultes

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SOMMAIRE Qu’est-ce que la glycogénose de type II ou maladie de Pompe ?.............................................................................. 2 A quoi la maladie de Pompe est-elle due ?.......................... 3 Où en est la recherche dans la maladie de Pompe?.............4 Corrélation entre la sévérité de l'atteinte clinique et le niveau d'activité de l'alpha-glucosidase acide....................................4 Mieux comprendre la maladie de Pompe ................................4 Une autophagie cellulaire excessive ......................................5 L'enzymothérapie substitutive.............................................. 5 La thérapie génique représente une autre stratégie thérapeutique dans la maladie de Pompe................................................... 7 Les protéines chaperonnes...................................................7 * * *

Qu’est-ce que la glycogénose de type II ou maladie de Pompe ?

La glycogénose de type II ou maladie de Pompe (du nom du médecin néerlandais qui l'a décrite pour la première fois en 1932) est une maladie musculaire rare qui touche particulièrement les muscles du bassin et des hanches, ainsi que les muscles respiratoires. Lorsqu'elle apparaît très précocement, chez le nourrisson, elle touche aussi le muscle cardiaque. La glycogénose de type II ou maladie de Pompeest due au déficit d'une enzyme localisée dans les lysosomes -la maltase acide- provoquant l'accumulation excessive de glycogène dans les cellules de différents organes (foie, muscle, cœur...). La glycogénose de type II fait donc partie des glycogénoses et c'est aussi une maladie lysosomale

Lesglycogénoses sontdes maladies héréditaires, dues à une accumulation anormale d'une forme de réserve énergétique de l'organisme, le glycogène. Habituellement, les sucres (glucides) que nous mangeons et que nous n'utilisons pas tout de suite sont stockés dans les cellules sous forme de glycogène. Lors de l'exercice physique, le glycogène est transformé en énergie (ATP) utilisable par les muscles, grâce à une série de réactions biochimiques qui font intervenir plusieurs enzymes. Une partie du glycogène est aussi régulièrement recyclé dans les lysosomes grâce à d'autres réactions chimiques. Si une de ces réactions ne se fait pas ou mal, le glycogène s'accumule dans les cellules sans pouvoir être utilisé ou recyclé. C'est ce qui se passe dans les glycogénoses musculaires, où son accumulation perturbe le fonctionnement de différents oranes musclesfoie cœur cerveau....

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Selon l'âge d'apparition des premières manifestations de la glycogénose de type II ou maladie de Pompe, les médecins distinguent deux formes principales : - la forme infantile où les premiers signes apparaissent avant l'âge d'un an et qui correspond à la forme originellement décrite par J.C. Pompe en 1932 et à laquelle les anglo-saxons réservent le terme de maladie de Pompe (Pompe disease) ; - la forme dite à début tardif (que les anglo-saxons nommentlate onset Pompe disease) qui peut se déclarer à tout moment depuis l'enfance (forme juvénile) jusque tard à l'âge adulte (forme adulte), en moyenne après 30 ou 40 ans. L'atteinte cardiaque (cardiomyopathie) propre à la forme infantile en fait toute la gravité, alors que, même lorsque la maladie de Pompe à début tardif se déclare dans l'enfance (forme juvénile), il n'y a, en général, pas d'atteinte cardiaque dans cette forme. La prise en charge médicale vise essentiellement à prévenir les complications, notamment respiratoires, et à améliorer le confort de vie des personnes atteintes de glycogénoses de type II. Ces dernières années ont vu se développer une thérapeutique visant à fournir à l'organisme l'enzyme manquante (enzymothérapie substitutive) améliorant l'espérance de vie et la qualité de vie des enfants atteints de la forme du nourrisson. Ce traitement est encore à l'étude chez les adultes.

A quoi la maladie de Pompe est-elle due ?

La glycogénose de type II ou maladie de Pompe est une maladie d’origine génétique. Elle n'est pas due à un microbe (bactérie ou virus) mais à une anomalie au niveau de l'ADN, située dans le gène GAAsur le chromosome 17. Le gèneGAA codeune enzyme, l'alpha-glucosidase acide (GAA) ou maltase acide. Cette enzyme est spécifiquement responsable de la dégradation du glycogène en glucose dans un compartiment de la cellule appelé le lysosome.

Leslysosomessont de petits sacs (vésicules) à l'intérieur des cellules dont le rôle est de digérer des éléments issus du fonctionnement cellulaire en petites molécules. Celles-ci sont soit évacuées et éliminées comme déchets, soit recyclées et réutilisées par la cellule. Les lysosomes dégradent et recyclent aussi bien des matériaux en provenance de l'extérieur de la cellule (hétérophagie) ou que ceux de la cellule (autophagie), grâce à un grand nombre d'enzymes différentes capables de

Dans la maladie de Pompe, le gèneGAAdes anomalies présente provoquant l'absence ou le mauvais fonctionnement de l'alpha- glucosidase acide (maltase acide). Du coup, le processus de dégradation du glycogène ne se déroule pas comme il devrait. Il en résulte une accumulation de glycogène dans les lysosomes des cellules de différents organes (cœur, foie, muscles...). Petit à petit, les lysosomes deviennent de plus en plus nombreux et de plus en plus gros. Avec le temps, le glycogène va aussi s'accumuler dans le cytoplasme des cellules, en dehors des lysosomes. Les cellules vont progressivement s'engorger, entraînant une altération du fonctionnement de différents organes, en particulier celui des muscles.

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Lesmaladies(d'origine) génétiquessont des maladies dues à des anomalies de l'ADN, c'est-à-dire de l'information qui détermine le fonctionnement biologique de notre organisme. Cette information est présente dans nos cellules sous forme de chromosomes, elle nous est transmise par nos parents et nous la transmettons à nos enfants. C'est pourquoi les maladies génétiques sont souvent familiales, c'est-à-dire qu'il peut y avoir plusieurs membres d'une même famille atteints par la maladie génétique.

Les études decorrélations génotype/phénotype recherchent l'existence de liens entre les caractéristiques génétiques, le génotype, et les caractéristiques s'exprimant de façon apparente, le phénotype (taille, couleur et forme des yeux, couleur des cheveux, manifestation d'une maladie...). On peut ainsi identifier une relation plus ou moins étroite entre la présence d'une anomalie génétique de tel ou tel type et celle de telles ou telles manifestations d'une maladie génétique.

Unmodèle animalest un animal qui reproduit les caractéristiques de la maladie (à la fois sur le plan génétique et sur le plan clinique) permettant l'étude des mécanismes de la maladie ou l'essai de traitements potentiels. Unmodèle cellulairepermet d'étudier les mécanismes biologiques d'une maladie à partir de cellules cultivés en laboratoire qui reproduisent les caractéristiques de cette maladie. Ces cellules peuvent provenir de personnes atteintes par la maladie, ou avoir été crées en laboratoire. Elles peuvent aussi servir à tester les effets d'un traitement otentiel.

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Selon l'anomalie génétique en cause dans le gèneGAA, il peut persister une certaine activité enzymatique de l'alpha-glucosidase acide. D'une façon générale, plus il reste d'activité résiduelle de l'alpha-glucosidase acide, moins les symptômes seront importants. On pense que l'accumulation de glycogène dans les lysosomes et le cytoplasme des cellules musculaires entraine une désorganisation des myofibrilles et, à terme, la dégénérescence des fibres musculaires. La désorganisation cellulaire des fibres musculaires ainsi que leur disparition progressive finissent par se manifester par une diminution de force musculaire.

Où en est la recherche dans la maladie de Pompe ?

Corrélation entre la sévérité de l'atteinte clinique et le niveau d'activité de l'alpha-glucosidase acide Les chercheurs ont montré que, en règle générale, la sévérité de l'atteinte clinique de la maladie de Pompe peut être corrélée au niveau d'activité de l'alpha-glucosidase acide (corrélation génotype/phénotype) :plus le niveau d'activité de l'alpha glucosidase acide est faible, plus les manifestations de la maladie sont précoces et marquées.. Typiquement, les enfants atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe ont moins de 1% d'activité de l'alpha-glucosidase acide dans leurs muscles alors que les personnes atteintes de forme juvénile ou adulte présentent entre 2 et 40% d'activité de l'alpha-glucosidase acide. Le taux d'activité de l'alpha-glucosidase acide est lui-même liée au type d'anomalie génétique dans le gèneGAA. Dans le cas de la forme infantile, les anomalies génétiques conduisent souvent à l'absence de production de la protéine alpha- glucosidase acide ou à la destruction de la(des) partie(s) de la protéine nécessaire(s) à sa fonction. Les anomalies génétiques qui conduisent à une diminution de la production d'alpha-glucosidase acide ou qui n'abolissent pas totalement sa fonction, entraînent des manifestations plus modérées. Néanmoins, chez ces personnes atteintes de maladie de Pompe à début tardif (forme juvénile ou adulte), l'activité de l'enzyme alpha-glucosidase acide n'est généralement pas corrélée à la vitesse de l'évolution de la maladie, suggérant que d'autres gènes et/ou facteurs environnementaux pourraient influencer la sévérité de la maladie de Pompe. Mieux comprendre la maladie de Pompe Différents modèles cellulaires et animaux, incluant la souris, le rat, la caille, ont été développés pour étudier les mécanismes moléculaires de la glycogénose de type II ou maladie de Pompe. Dans ces modèles, les chercheurs reproduisent une ou plusieurs caractéristiques de la maladie pour comprendre les mécanismes qui les provoquent et trouver des moyens de les empêcher ou de les atténuer. D'une part, on comprend mal à quoi sert la dégradation du glycogène en glucose dans le lysosome, sachant que cette voie du métabolisme des sucres ne fournit pas d'énergie supplémentaire. D'autre part, alors qu'il existe des lysosomes dans toutes les cellules de l'organisme, on ne sait pas pourquoi seuls quelques organes (muscle squelettique, muscle cardiaque, muscle lisse et

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foie dans une moindre mesure) sont principalement touchés dans la maladie de Pompe . Une autophagie cellulaire excessive Il semble que d'autres facteurs que la seule accumulation de glycogène dans les lysosomes -en particulier, une autophagie excessive des lysosomes- jouent un rôle dans la dégénérescence des cellules musculaires. Au cours de la vie cellulaire, certaines molécules se dénaturent et les structures cellulaires (organites) peuvent vieillir et se détériorer. Ces organites endommagés sont alors détruits (dégradés) et remplacés par de nouvelles structures fonctionnelles synthétisées par la cellule. L'élimination du matériel cellulaire endommagé se fait par un processus dit "d'autophagie". Dans un premier temps, les structures cellulaires à éliminer sont englobées par des vésicules, les autophagosomes, qui, dans un deuxième temps, vont fusionner avec les lysosomes. Le contenu des autophagosomes est détruit - recyclé ou éliminé - par les enzymes contenues dans les lysosomes. Cette autophagie permet ainsi d'éliminer du vieux matériel pendant que s'effectue le remplacement des constituants digérés. Dans la maladie de Pompe, il semble qu'il y ait une augmentation de l'autophagie. On ne sait pas encore très bien si ce sont les lysosomes en surcharge et/ou le glycogène en excès qui la provoque. L'enzymothérapie substitutive Plusieurs pistes thérapeutiques sont développées dans la glycogénose de type II ou maladie de Pompe. La plus avancée est l'enzymothérapie substitutive puisqu'elle constitue déjà un traitement pour les personnes atteintes de la forme infantile. L’enzymothérapie substitutive est un traitement visant à remplacer l’enzyme qui manque dans la maladie de Pompe (l’alpha- glucosidase acide ou maltase acide) par une enzyme recombinante humaine, l'alglucosidase alpha (Myozyme®). Des résultats très prometteurs chez l'animal ont conduit les chercheurs à tester le Myozyme® chez des personnes atteintes de maladie de Pompe. En février 2001, Myozyme® a reçu la désignation de médicament orphelin dans le traitement enzymatique substitutif au long cours des personnes ayant un diagnostic confirmé de maladie de Pompe. Les essais cliniques ont montré que ce traitement est efficace dans la forme infantile de la maladie de Pompe lorsqu'il est donné précocement :près de 100% des enfants sont en vie à 1 an, près de 75% à 3 ans; régression de la cardiomyopathie ; certains enfants ont acquis la marche à un âge normal. Grâce à ces données, Myozyme® a reçu en 2006 une autorisation de mise sur le marché (AMM) valable dans toute l’Union européenne. Une autre étude internationale publiée en 2009, indique que l'enzymothérapie substitutive est également efficace chez des enfants (âgés de 3 à 43 mois) atteints de formes infantiles à début un peu plus tardif. L'ensemble de ces résultats suggère fortement que le traitement est plus efficace s'il est donné précocement. La recherche, le développement et la fabrication d’une protéine complexe ainsi que la rareté de la maladie de Pompe font que Myozyme® n’est pas un médicament bon marché. La prise en charge financière du traitement par Myozyme® de la forme infantile

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Les protéinesrecombinantes sont produites par un organisme dont l'ADN a été modifié (par une technique appelée recombinaison génétique). Cette technique permet de faire fabriquer par des cellules mises en culture ou par des animaux des protéines humaines identiques, ou presque, à la protéine naturellement produite chez l'homme.

Unessai de phase II/III permet de tester l'efficacité d'un traitement potentiel et son dosage en une seule étape : les phases II (dose et mode d'administration) et III (efficacité) de l'essai clinique sont regroupées en une seule. Au terme de l'essai, si les résultats sont positifs, une autorisation de mise en vente sur le marché (AMM pour Autorisation de Mise sur le Marché) peut être donnée.

Unessai contrôléest un essai qui compare l'efficacité de la substance testée à celle d'un placebo ou d'une substance active connue : une partie des participants prend un placebo ou une autre substance active et constitue un groupe "contrôle". Lors d'unessaiclinique contre placebo, on utilise un placebo, produit qui ressemble au médicament testé, mais qui ne contient pas de principe actif afin de mesurer l'action réelle du médicament, en comparant les effets du médicament testé et du

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de la maladie de Pompe est assurée par l'Assurance Maladie. En effet, des études cliniques ayant démontré que dans la forme infantile de la maladie de Pompe, Myozyme® améliore la survie, les fonctions cardiaque, motrice et respiratoire, ainsi que la croissance et les aptitudes fonctionnelles de l'enfant, la Commission de Transparence a donné un avis favorable, le 20 septembre 2006, pour l'agrément de Myozyme® à l'usage des collectivités, avec un service médical rendu important et une amélioration du service médical rendu "importante" (niveau II) dans cette forme. En ce qui concerne les formes plus tardives de la maladie (âge de début des symptômes au-delà de 5 ans), le service médical rendu était estimé insuffisant en l'absence - à ce jour - de démonstration d'efficacité. C'est pourquoi un essai international (LOTS) chez 90 personnes atteintes de la forme à début tardif, capables de marcher et n'ayant pas besoin d'assistance ventilatoire dans la journée, a eu lieu pour démontrer l'efficacité du traitement Myozyme®. Un groupe de personnes atteintes de maladie de Pompe à début tardif a reçu un traitement par Myozyme® pendant 18 mois, tandis qu'un autre partie des personnes participant à l'essai a reçu un placebo pendant la même période. Les résultats préliminaires de cet essai de phase II/III, contrôlé contre placebo, ont été annoncés pour la première fois fin mai 2008 lors du congrès Myology 2008, à Marseille. Ils montrent que le traitement par Myozyme® a stabilisé l’évolution de la maladie. Les deux critères principaux d’évaluation – la distance parcourue en 6 minutes et la capacité vitale en position assise - étaient significativement augmentés dans le groupe traité par Myozyme®. Cependant, il n’y avait pas de différence significative entre Myozyme® et le placebo pour la plupart des autres critères d’évaluation. Des effets secondaires modérés ont été observés dans les deux groupes. Une réaction allergique a été observée chez 3 personnes traitées par Myozyme®. Elles ont alors du arrêter le traitement. En attendant la publication des résultats de l'essai, Myozyme® est prescrit dans les formes à début tardif comme médicament avec autorisation temporaire d'utilisation (ATU) et bénéficie d'une prise en charge financière par les hôpitaux. Une autre étude évaluant l'effet du Myozyme® sur 5 personnes avec une forme plus sévère de la maladie de Pompe adulte a été effectuée à l'hôpital R. Poincaré de Garches. Malgré une amélioration de la qualité de vie des participants et la possibilité chez un des patients de se dégager de sa ventilation assistée pendant plusieurs minutes, il est encore trop tôt pour conclure à un effet positif du Myozyme® chez les personnes sévèrement atteintes de maladie de Pompe. D'une façon générale, les effets de l'enzymothérapie substitutive dans la maladie de Pompe à débuttardif sont très variables suivant les patients: très peu de bénéfice, stabilisation de la maladie ou amélioration significative des capacités fonctionnelles. Pour expliquer le manque d'efficacité de l'enzymothérapie substitutive chez certaines personnes atteintes de la forme adulte, les chercheurs explorent plusieurs pistes. L'autophagie excessive, notamment, semble jouer un rôle important dans la résistance à ce traitement. Des expériences réalisées chez la souris montrent, en effet, que les fibres musculaires trop

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engorgées par les amas de glycogène ne sont plus sensibles à l'enzymothérapie. Par ailleurs, la circulation de l'enzyme recombinante humaine à l'intérieur de la cellule est dépendante du bon fonctionnement des lysosomes, qui sont eux-mêmes détruits dans la maladie de Pompe. La thérapie génique représente une autre stratégie thérapeutique dans la maladie de Pompe. Des études chez différents modèles animaux ont montré le bénéfice de cette thérapie, en particulier un effet à long terme sur la morphologie du muscle et une amélioration des symptômes avec une seule et unique administration du traitement par voie intraveineuse. Cependant, la thérapie génique présente aussi des inconvénients qui ne sont pas encore maîtrisés : difficulté à traiter des muscles entiers (à l'échelle de l'homme), réaction immunitaire contre le vecteur viral et/ou contre la protéine GAA, produite par le gène thérapeutique et nouvelle pour l'organisme... Les protéines chaperonnes En parallèle, d'autres pistes thérapeutiques, comme l'utilisation de protéines chaperonnes, sont explorées. Les protéines dites "chaperonnes", dont la fonction est de permettre aux protéines en cours de synthèse de prendre leur bonne forme dans l'espace, seraient capables de stabiliser et d'augmenter l'activité de l'enzyme alpha-glucosidase acide à la fois dans des modèles animaux et dans des cellules en culture provenant de personnes atteintes de maladie de Pompe. Elles pourraient également augmenter l'efficacité de l'enzymothérapie substitutive. Un essai de phase I évaluant l'effet d'une molécule chaperonne AT2220 (Amicus Therapeutics) chez des personnes atteintes de maladie de Pompe a été lancé en 2007 mais il est pour l'instant suspendu à cause d'effets secondaires importants.

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Lathérapie géniqueconsiste à remplacer le gène défectueux ou manquant par un gène thérapeutique. Les chercheurs ont développé différents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gènes dans l’organisme : vecteurs viraux (virus dont les éléments pathogènes sont remplacés par le gène-thérapeutique), vecteurs synthétiques (composés chimiques se liant au gène thérapeutique) et des techniques "physiques" (électroporation, biolistique...).