Prescrire ou maintenir un traitement immunosuppresseur de la maladie de Crohn en période de procréation

D. Heresbach

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●●●●CPMars 2002 OK 18/04/02 16:57 Page 13Dossier thématiquePrescrire ou maintenir un traitement immunosuppresseurde la maladie de Crohn en période de procréationQuand l’évaluation du risque est difficileD. Heresbach*l’heure du zéro défaut, à l’issue nement particuliers lors de l’accouchement cuité n’étant formellement décrite que pourÀ d’une procréation, et du dévelop- pour éviter les conséquences délétères d’un un délai de un an ;pement exponentiel des politiques sécuri- sevrage, dont la fréquence est par ailleurs la surveillance post-marketing de l’in-taires, entre autres dans le domaine de la fliximab (1) relate 42 grossesses identifiéesmal connue et, pour certains, plus théorique.santé, il est nécessaire de s’interroger sur chez des femmes porteuses de MC ou deL’ avènement des immunosuppresseurs etla nature de nos prescriptions chez les polyarthrite rhumatoïde traitées par inflixi-leur efficacité invitent à nous interroger surfemmes et les hommes en âge de procréer mab, et le suivi est disponible pour 35notre conduite thérapeutique. Il n’est pasou au cours de la grossesse, puisque leurs d’entre elles. Un taux d’avortement spon-rare d’avoir à statuer sur la poursuite ouconséquences pourraient être jugées non tané de 14 % et d’interruption médicale del’arrêt d’un immunosuppresseur, alors que grossesse de 11 %, la survenue d’un décèspas au terme de neuf mois mais bien ulté-la grossesse est en cours ou si elle fait par- néonatal chez un des 26 ...

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CPMars 2002 OK18/04/02 16:57 Page13

D o s s i e rt h é m a t i q u e

Prescrire ou maintenir un traitement immunosuppresseur de la maladie de Crohn en période de procréation Quand l’évaluation du risque est difficile

● D. Heresbach*

lÕheure du zÈro dÈfaut, ‡ lÕissue À dÕune procrÈation, et du dÈvelop- pement exponentiel des politiques sÈcuri- taires, entre autres dans le domaine de la santÈ, il est nÈcessaire de sÕinterroger sur la nature de nos prescriptions chez les femmes et les hommes en ‚ge de procrÈer ou au cours de la grossesse, puisque leurs consÈquences pourraient Ítre jugÈes non pas au terme de neuf mois mais bien ultÈ- rieurement (au-del‡ de 30 ans, voire 48 [30+18]). Cette rÈflexion, appliquÈe aux maladies inflammatoires chroniques de lÕintestin (MICI), en particulier pour les intÈrÍts et limites dÕun traitement immuno- suppresseur, peut naturellement se dÈcli- ner ‡ lÕinfini pour dÕautres pathologies et pour de nombreuses thÈrapeutiques ou autorisations de mise sur le marchÈ (AMM). En effet, point nÕest besoin de rap- peler lÕincidence ni le pic dÕ‚ge de surve- nue des MICI pour savoir que, rÈguliËre- ment, la question de la procrÈation ou de la nature du traitement ‡ poursuivre pen- dant une grossesse se pose frÈquemment. JusquÕ‡ prÈsent, le dogme de la maladie de Crohn (MC), maintenue quiescente, pour envisager une grossesse ou pour mener au terme une grossesse, a dirigÈ notre attitude thÈrapeutique. Cette attitude a ÈtÈ confor- tÈe par la possibilitÈ de recourir, dans une certaine limite, ‡ des traitements comme la Æ Salazopyrine (sulfasalazine),les salicylÈs (pour une dose infÈrieure ou Ègale 2 g par jour) ou les corticoÔdes, moyennant une information, une attention et un environ-

* Service des maladies de l’appareil digestif, GURIFA AEA 1257, CHU Pontchaillou, Rennes.

Le Courrier de colo-proctologie (III) - n° 1 - mars 2002

nement particuliers lors de lÕaccouchement pour Èviter les consÈquences dÈlÈtËres dÕun sevrage, dont la frÈquence est par ailleurs mal connue et, pour certains, plus thÈorique. LÕavËnement des immunosuppresseurs et leur efficacitÈ invitent ‡ nous interroger sur notre conduite thÈrapeutique. Il nÕest pas rare dÕavoir ‡ statuer sur la poursuite ou lÕarrÍt dÕun immunosuppresseur, alors que la grossesse est en cours ou si elle fait par- tie dÕun projet de vie dont le gastroentÈro- logue est informÈ. Les ÈlÈments ‡ notre dis- position pourraient plaider pour une poursuite du traitement immunosuppres- seur pour une durÈe de quatre ‡ cinq ans afin dÕen obtenir tous les effets positifs. Quand bien mÍme ce rÈsultat serait remis en question, la frÈquence des rechutes de la MC ‡ lÕarrÍt dÕun traitement immuno- suppresseur, en particulier associÈ ‡ la nÈcessitÈ de maintenir la rÈmission pour quÕune grossesse puisse coexister avec une MICI, ne changerait pas la nature de la question. RÈcemment, des donnÈes prÈli- minaires montrent la lÈgitimitÈ de la pour- suite dÕun traitement immunosuppresseur au moment de la procrÈation qui ne se limite pas au traitement de la femme atteinte de MC mais doit Ègalement Ítre envisagÈe chez lÕhomme prÈsentant un dÈsir de paternitÈ. Pour enrichir notre rÈflexion et notre atti- tude thÈrapeutique, les rÈsultats dont nous disposons dans la littÈrature montrent que : ● la tÈratogÈnicitÈ du mÈthotrexate est prouvÈe et rend son utilisation impossible et formellement contre-indiquÈe pendant la grossesse et au moins pendant les six mois prÈcÈdant une procrÈation, son inno-

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cuitÈ nÕÈtant formellement dÈcrite que pour un dÈlai de un an ; ● la surveillance post-marketing de lÕin- fliximab(1)relate 42 grossesses identifiÈes chez des femmes porteuses de MC ou de polyarthrite rhumatoÔde traitÈes par inflixi- mab, et le suivi est disponible pour 35 dÕentre elles. Un taux dÕavortement spon- tanÈ de 14 % et dÕinterruption mÈdicale de grossesse de 11 %, la survenue dÕundÈcËs nÈonatal chez un des 26 enfants nÈs vivants dans un tableau dÕhÈmorragies intracÈrÈ- brale et intrapulmonaire, associÈ ‡ la sur- venue, chez un autre enfant, dÕune tÈtralogie de Fallot, contre-indiquent actuellement ce traitement pendant la grossesse ou dans les six mois prÈcÈdant une procrÈation ; ● lÕAMM de lÕazathioprine/6-mercapto- purine, qui est au centre de notre propos, et lÕanalyse de la littÈrature mÈritent de sÕy attarder plus amplement. Chez la femme, quatre sÈries(2, 3, 4, 5) relatent, entre 1990 et 1999, lÕÈvolution de 16, 167, 75 et 22 grossesses survenues chez des femmes traitÈes par azathio- prine. En fait, une lecture critique des cri- tËres dÕinclusion montre que 81 gros- sesses avaient ÈtÈ menÈes chez des mËres prenant ce traitement lors de la procrÈa- tion, mais lÕayant interrompu durant la grossesse, et que seulement 27 grossesses avaient ÈtÈ menÈes chez des femmes pre- nant ce traitement au moment de la pro- crÈation et lÕayant poursuivi durant la grossesse ; dans ces deux sous-groupes, les taux cumulÈs dÕavortement spontanÈ Ètaient respectivement de 3 et 0 %, ceux de prÈmaturitÈ de 6 et 11 % et dÕanomalie congÈnitale de 3 et 7 %. Cette distinction nÕest pas quÕun exercice de style, car, si la tÈratogÈnicitÈ de ce traitement est discu- tÈe, son pouvoir mutagËne lÕest moins et

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I n f o r m e re np r o c t o l o g i e

Gastroenterological Association Ð May 20-23, 2001, la survenue de tumeurs de nÈphroblas-Compte tenu du rÙle mutagËne de lÕaza- Atlanta. In : Gastroenterology 2001 ; 120 : A69. tomes diagnostiquÈes bien au-del‡ de la thioprine et des limites de lÕÈcho- pÈriode pÈrinatale nÕest pas sans rappeler graphie en fÏtopathologie, maintenir une 2. Alstead EM, Ritchie JK, Leannard-Jones JE et al. un Èpisode rÈcent de lÕinterprÈtation juri- Safety of Azathioprine in pregnancy in inflammatory maladie de Crohn coricodÈpendante en bowel disease. Gastroenterology 1990 ; 99 : 443-6. dique de lÕexercice de la mÈdecine. Ce quiescence pendant la durÈe de la grossesse rÈsultat a ÈtÈ rÈactualisÈ par les donnÈes reste un objectif difficile ‡ atteindre. Une 3. Francella A, Dayan A, Rubin P et al. dont nous disposons chez lÕhomme. 6-Mercaptopurine (6-MP) is safe therapy for child information objective ÈclairÈe sera certai- bearing patients with inflammatory bowel disease Les donnÈes de la littÈrature(6, 7)chez nement la rÈponse ‡ cette interrogation (IBD) :a case controlled study. Digestive Disease lÕhomme sont plus parcellaires, puisque sous rÈserve dÕen apporter la preuve (Ècrite Week and the 96th Annual Meeting of the American seules 21 grossesses ont ÈtÈ menÈes alors ?). Cette solution, si elle peut Ítre conÁue Gastroenterological Association Ð San Francisco, May 19-22, 1996. In : Gastroenterology 1996 ; 110 : que le pËre Ètait traitÈ par azathioprine lors dans un projet de grossesse, nÕest pas envi- A909. de la procrÈation. Les taux dÕavortement sageable une fois la grossesse dÈclarÈe. Un spontanÈ, de prÈmaturitÈ et dÕanomalie recours ‡ lÕamniocentËse ‡ la recherche4. Korelitz BI, Zlatanic J, Kim P et al. Long term out- congÈnitale dans ce groupe Ètaient de 14, 0 come of pregnancies following treatment with 6-MP dÕanomalies chromosomiques pourrait Ítre in patients with inflammatory bowel disease. Am J et 10 %. Dans ces deux Ètudes, les compli- envisagÈ mais, sauf ‡ identifier un panel Gastroenterol 1997 ; 92 : A335. cations Ètaient significativement moindres dÕanomalies chromosomiques (pour 5. Tennenbaum R, Marteau P, Elefant E et al. chez les enfants nÈs de pËres ayant arrÍtÈ lequel, actuellement, nÕest candidate que Pronostic de la grossesse au cours des maladies lÕazathioprine plus de trois mois avant la la dÈlÈtion 11p13), paraÓt peu prÈconisable. inflammatoires intestinales. Gastroenterol Clin Biol procrÈation. Ce rÈsultat, certes fondÈ sur un Cet exemple illustre combien lÕÈvaluation 1999 ; 33 : 564-9. faible nombre de patients, mÈrite une atten- de la balance bÈnÈfice-risque demeure 6. Rajapakse RO, Korelitz BI, Zlatanic J et al. tion particuliËre, car un cas dÕaniridie chez dans ce domaine difficile ‡ maÓtriser y Outcome of pregnancies when fathers are treated un enfant nÈ dÕun pËre prenant de lÕaza- compris en pleine connaissance et respect with 6-mercaptopurine for inflammatory bowel thioprine au moment de la procrÈation, des AMM. disease. Am J Gastroenterol 2000 ; 95 : 684-8. ■ associÈe ‡ une anomalie chromosomique 7. Dejaco C, Mittermaier C, Reinisch W et al. (dÈlÈtion sur le chromosome 11p13), a ÈtÈ R É F É R E N C E S Azathioprine treatment and male fertility in inflam- publiÈ, alors que cette anomalie chromo- matory bowel disease. Gastroenterology 2001 ; 121 : somique est rencontrÈe dans un syndrome 1. 1048-53. Katz JA, Lichtenstein GR, Keenan GF et al. Outcome of pregnancy in women receiving au cours duquel lÕaniridie est associÈe ‡ un 8. Ben-Neriah Z, Ackerman Z. WAGR syndrome in a Æ Remicade (Infliximab)for the treatment of CrohnÕs retard psychomoteur et ‡ des tumeurs de disease or rheumatoid arthritis. Digestive Disease baby. The result of 6-MP treatment in a father affected by Wilms(8). Week and the 102nd Annual Meeting of the AmericanCrohnÕs disease ? Am J Gastroenterol 2001 ; 96 : 251.

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