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Journe´ es internationales de la SFN 2010
Quelles pistes pharmacologiques non-dopaminergiques pour le traitement de la maladie de Parkinson ?
Non-dopaminergic treatments for Parkinson’s disease
P. Derkinderena,b,c,* aInserm, U 913, 44093 Nantes, France brF,secnallvi44e,0N00teanUnetnaNed´etisreviurToe--daiQu1,s, cService de neurologie, CHU de Nantes, boulevard Jacques-Monod, 44093 Nantes cedex 1, France
i n f o a r t i c l e Motscl´es: Maladie de Parkinson Signes non-moteurs Dyskin´esies
Keywords: Parkinson’s disease Non-motor symptoms Dyskinesias
´ ´ r e s u m e Ilestd´esormaisclairemente´tabliquelamaladiedeParkinsonneselimitepasa`latteinte des neurones dopaminergiques de la substance noire. De nombreuses structures extrani-grales sont touche´ es par le processus pathologique de la maladie et cette atteinte serait responsable de la survenue des signes non-moteurs et moteurs dopare´ sistants. Les bases physiopathologiques et la prise en charge pharmacologique de ces atteintes non-dopami-nergiques sont discute es dans cette revue. ´ # vier Masson SAS. Tous droits re´ ser ´2010 El se ves.
a b s t r a c t
It has become increasingly evident over the past years that the pathological process in Parkinson’s disease extends well beyond the substantia nigra and involves non-dopami-nergic neurotransmitter systems that mediate motor and non-motor symptoms. In this article, both the pathophysiology and the pharmacological management of these non-dopaminergic symptoms are discussed. #2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction dont la neurotransmission et gionsaffectent de nombreuses re´ la communication intercellulaire ne sont pas dopaminergiques La maladie de Parkinson est classiquement conside´ re´ e comme (Beach et al., 2009 ; Dickson et al., 2009). Bien que cela soit a` unepathologiequitoucheessentiellementlavoiedopaminer-prouverde´nitivement,ilestsugge´r´equecesl´esionsextrani-giquenigrostri´ee,cetteatteinte´etantresponsabledessignesgralessonta`loriginedesymptoˆmesnon-moteurs,telsqueles moteurs de la maladie (bradykine´ sie et hypertonie). Toutefois, il troubles cognitifs et la dysautonomie, et de symptoˆ mes estde´sormaisclairemente´tabliquelesl´esionsaucoursdelamoteurs,enparticulier,linstabilite´posturale(Dickson et al., maladie de Parkinson vont bien au-dela` de la substance noire et2009 ; Lim et al., 2009 pour la plupart non). Ces symptoˆ mes,
* Inserm, U913, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 1, France. Adresse e-mail :derkinderenp@yahoo.fr. 0035-3787/$ – see front matter# serve´ s.2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´ doi:10.1016/j.neurol.2010.08.002
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am´eliore´sparlale´vodopa,ontunretentissementfonctionnel tr`esimportantdanslesformese´volue´esdelamaladieo`uils prennent le pas sur les symptoˆ mes moteurs classiques (Chaudhuri et al., 2006). La transmission dopaminergique n’est pas la seule implique´ e dans les signes moteurs de la maladie. Certains neurome´ diateurs et leurs re´ cepteurs, tout particulie` rement lad´enosineetleglutamatesontimplique´sdanslecontroˆle moteur ainsi que dans les complications motrices provo-qu´eesparlal´evodopa(Linazasoro et al., 2008). Il y a donc un doubleinte´rˆetaud´eveloppementdetraitementsnon-dopaminergiques : mieux prendre en charge les signes non-moteursdontlaseverite´etlafr´equenceaugmentent ´ ´ avec l’e´ volution de la maladie et mieux prendre en charge les complications motrices provoque´ es par l l ´ vodopa. a e
2. Traitements non-dopaminergiques des symptˆomesnon-moteurs
Nous le verrons dans ce chapitre, la strate´ gie the´ rapeutique actuelle et en cours de de´ veloppement pour les signes non-moteurs de la maladie repose sur le postulat que les le´ sions neuropathologiques situe´ es en dehors de la substance noire (neurites et corps de Lewy) sont responsables de ces signes non-moteursensuivantle´quation«l´esions=dysfunction» mais cela reste spe´ culatif (Dickson et al., 2009 ; Lim et al., 2009).
2.1. Troubles cognitifs L’atteinte cognitive est tre` s fre´ quente au cours de l’e´ volution de la maladie avec plus de trois patients sur quatre de´ ments apr`esdixansde´volution(Aarsland et Kurz, 2010). Le substrat anatomique des troubles cognitifs serait la pre sence de corps ´ de Lewy de fac¸ on diffuse dans le cortex ainsi qu’une perte importantedesneuronescholinergiques,cettedernie`ree´tant meˆ me plus importante qu’au cours de la maladie d’Alzheimer (Nakano et Hirano, 1984). C’est donc logiquement que les inhibiteursdelace´tylcholinest´eraseettoutparticulie`rement, larivastagmineonte´t´e´etudie´schezlesparkinsoniensavec troublescognitifs.Leurefcacite´mode´r´eesurlacomposante cognitive s’accompagne d’une diminution des hallucinations visuelles (Emre et al., 2004 tine, ´). La un antagoniste des meman r´ecepteursglutamatergiquesionotropiquesNMDA(N-methyl D aspartate) du glutamate est utilise´ dans la maladie d’Alzheimer. Son mode d’action est complexe puisqu’elle agirait en facilitant la « bonne » transmission dopaminergique et en inhibant la « mauvaise », a` savoir l’excitotoxicite´ (Chen et Lipton, 1997talererb-evidetuntco.U)e´neucevmonnlˆorae´e ment faible de patients a montre´ une ame´ lioration de l’impression clinique globale sous me´ mantine par rapport aux patients qui ont rec¸ u le placebo (Aarsland et al., 2009).
2.2. Hallucinations visuelles Plus de la moiti ´e des patients parkinsoniens pre´ sentent des hallucinations visuelles a` un moment ou un autre de l´evolution(Diederich et al., 2009). Leur physiopathologie est complexe impliquant non seulement le traitement dopami-nergique mais aussi l’extension du processus pathologique a`
certaines re´ gions ne´ ocorticales. Ainsi, des corps de Lewy et une augmentation de l’expression des re´ cepteurs se´ rotoni-nergiques 5-HT2 sont retrouve´ s chez les parkinsoniens avec hallucinations (et al., 1991 ; Harding et al., 2002Cheng ). Cela expliquerait l’efficacite´ de la clozapine, un antagoniste des re´ cepteurs 5-HT2 sur ces symptoˆ mes (Pollak et al., 2004). 2.3. Somnolence diurne excessive L’effet se´ datif de certains traitements dopaminergiques ainsi qu’une atteinte du cycle veille-sommeil secondaire aux le´ sions de noyaux dience´ phaliques et du tronc ce´ re´ bral seraient`aloriginedelasomnolencediurneexcessive(Arnulf et al., 2008). Parmi les traitements pharmacologiques propose s ´ pouram´eliorerlasomnolencediurne,lesmodulateursdela transmission histaminergiques tiennent la corde. Les neuro-nes histaminergiques projettent de l’hypothalamus vers de nombreuses re´ gions corticales et ils sont actifs durant les phasesd´eveil(Haas et Panula, 2003). Le modafinil, qui am´eliorelefciencedelatransmissionhistaminergique,a uneefcacit´emod´er´eeetd´ebattuedanslapriseenchargede l’hypersomnolence des patients parkinsoniens (Adler et al., 2003 ; Happe et al., 2001 ; Hogl et al., 2002 ; Ondo et al., 2005). Les r´ecepteursH3delhistaminesontdesautore´cepteurspre´-synaptiques dont l’activation diminue la libe´ ration d’hista-mine (Parmentier et al., 2007). Diminuer leur activite´ , par exemple, en utilisant un agoniste inverse, le BF 2,649 est un moyene´l´egantdam´eliorerlatransmissionhistaminergique. Lespremiersr´esultatsobtenusaveccetraitementsont encourageants (Ligneau et al., 2007). 2.4. Dysautonomie et troubles gastro-intestinaux La physiopathologie de l’hypotension orthostatique au cours de la maladie de Parkinson est relativement claire. Des e´ tudes autopsiques ont montre´ l’existence de corps et neurites de Lewy dans les neurones des ganglions sympathiques, ainsi qu’une perte neuronale (Orimo et al., 1999 ; Orimo et al., 2008). Ces anomalies s’accompagnent d’une diminution de la transmission noradre´ nergique et d’un dysfonctionnement de l’arc baroreflexe (Goldstein, 2007). Les deux traitements classiquement propose´ s pour traiter l’hypotension orthosta-tique sont un sympathomime´ tique, la midodrine et un mine´ ralocorticoı¨de, la fludrocortisone. Toutefois, ces traite-mentsnontjamaisfaitlobjetde´tudescontrˆole´es(Mostile et Jankovic, 2009). Il est habituellement propose´ que la pre´ sence de corps et prolongements de Lewy dans les neurones du plexus myent´eriquesoitresponsabledestroublesdelamotricite´ digestive des patients parkinsoniens, en particulier, gastro-par´esieetconstipation.Toutefois,aucunemodication reproductible du phe´ notype neurochimique des neurones ent´eriquesquipourraitexpliquercestroublesdigestifs,nae´te´ mise en e´ vidence (Lebouvier et al., 2008 ; Singaram et al., 1995). Il est donc tout a` fait possible que les troubles digestifs r´esultentduneatteintecentrale(noyaudorsalmoteurdu vagueetcentressympathiquesdelamoe¨lle´epinie`re)etnon duneatteintep´eriphe´rique(Lebouvier et al., 2009). Les troubles de la motilite´ digestive et, en particulier, la constipa-tion sont particulie` rement frequents au cours de la maladie de ´
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Parkinson (Pfeiffer, 2003). L’activation des r ´ rot teurs se´ ecep o-ninergiques5-HT4entraıˆneuneliberationdac´etylcholine ´ danslesyst`emenerveuxente´riqueetlogiquement,des agonistes5-HT4onte´te´´evalue´spourlapriseenchargedes troubles gastro-intestinaux des parkinsoniens (Gershon et Tack, 2007ˆlrontconetueert,e´e).Deuu,enuoevext´duse incluantunpetitnombredepatients,ontmontre´unediscr`ete am´eliorationdessignesfonctionnelsdigestifschezdes patients atteints de maladie de Parkinson traite´ s par le mosapride et le tegaserod, deux agonistes 5-HT4 (Liu et al., 2005 ; Sullivan et al., 2006). 3. Traitements non-dopaminergiques des symptˆomesmoteurs Au-del`adeladopamine,denombreuxneurome´diateurset messagers intercellulaires sont utilise´ s par les ganglions de la base. Ces voies extradopaminergiques seraient non seulement importantes dans le controˆ le moteur au cours de la maladie de Parkinson mais elles auraient un roˆ le clef dans la physiopa-thologie des mouvements anormaux involontaires provoque´ s parlal´evodopa.Lestraitementsutilise´souencoursde de´ veloppement ciblent principalement des re´ cepteurs de neurotransmetteurs pre´ sents sur les neurones moyens e´ pi-neux du striatum et tout particulie` rement, les re´ cepteurs de ladenosine,duglutamateetlesre´cepteurss´erotoninergiques ´ (Fox et al., 2008 ; Fox et Lang, 2008). Les re´ cepteurs de l’ade´ nosine A2A sont couple´ s d’un point de vue fonctionnel avec les re´ cepteurs dopaminergiques D2 et leur activation diminue l’efficience de la transmission dopa-minergique (Schwarzschild et al., 2006). Par consequent, les ´ antagonistes des re´ cepteurs A2A pourraient avoir un effet symptomatique sur les signes moteurs des parkinsoniens ` (Morelli et al., 2007). A ce titre, l’istradefylline est efficace en association`alal´evodopachezlespatientsavecdesuctua-tions d’efficacit ´e motrice en diminuait significativement le temps passe´ en « off » (Hauser et al., 2008 montre´ que). Il a e´ te´ les antagonistes A2A permettaient de diminuer les dyski ´ ne -sies dans un mode` le animal de maladie de Parkinson (Xiao et al., 2006 sultats disponibles chez). Toutefois, les premiers re´ l’homme ne semblent pas confirmer ces re´ sultats. Une augmentation de la transmission glutamatergique est implique´ e dans le de´ veloppement des symptoˆ mes moteurs de la maladie et dans la survenue des dyskine´ sies (Johnson et al., 2009). Le safinamide, un IMAO-B qui a aussi la proprie´ t ´e de diminuerlalib´erationdeglutamate,sestmontre´efcacetant en monothe´ rapie qu’enadd-on therapydans des e´ de tudes phase III (Stocchi et al., 2004 ; Stocchi et al., 2006etartig´e)as.L antidyskine´ tique s’est plutoˆ t focalise´ e sur le versant post-synaptique,ensinte´ressanttoutparticulie`rementauxr´ecep-teurs ionotropiques NMDA du glutamate. L’efficacite´ anti-dyskin´etiquedelamantadineestprouve´ebienquilaite´t´e ´ ´ ’elle soit de dure´ e relativement courte (Da Silva-suggere qu Junior et al., 2005 ; Luginger et al., 2000 ; Thomas et al., 2004). Pour ce qui est de la me´ mantine, les ´ ultats sont contro-res verses (et al., 1999 ; Varanese et al., 2010Merello ). Bien que la ´ serotonine joue un roˆ le important dans la physiologie des ´ noyaux gris de la base, le seul traitement disponible qui ait montr´euneefcacite´surlesdyskin´esiesprovoqu´eesparla
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le´ vodopa est la clozapine, effet probablement explique´ par son effet antagoniste sur les re´ cepteurs 5HT2A/C(Durif et al., 2004).
4. Perspectives the´ rapeutiques et conclusion Nous l’avons vu, les pistes pharmacologiques non-dopami-nergiques sont relativement nombreuses dans la maladie de Parkinson. En ce qui concerne la prise en charge des signes non-moteurs, il est probable que la mise au point de nouveaux traitementsserade´licateetgˆen´eeparenraisondela complexit´edesprocessusphysiopathologiquessous-jacents. Par exemple, si l’on envisage les troubles cognitifs, leur physiopathologie est complexe, met en jeu de nombreux types neuronaux et neurotransmetteurs et est vraisemblablement diffe´ rente entre chaque patient. Certains syste` mes neuro-naux,unpeuplus«simples»pourraient`yenterme,ˆet a mo re plusaccessiblesa`uneth´erapeutique.Lesyste`menerveux ent´erique,parexemple,estunre´seauneuronaldontlorga-nisation est moins complexe que le syste` me nerveux central. Destravauxr´ecentsontmontre´quelesyst` eme nerveux ent´eriqueadultee´taitcapabledesemodier(plasticite´ neuronale) sous l’effet de facteurs nutritionnels. Ainsi, le butyrate modifie le phe´ notype neurochimique des neurones ent´eriqueseninduisantunphe´notypecholinergique,pro-kin´etique(Soret et al., 2010 particulie` rement), qui peut eˆ tre int´eressantchezlepatientparkinsonien. Les traitements pharmacologiques des dyskine´ sies pro-voqu´eesparlal´evodopaont,quanta`eux,debeauxjours devant eux. Le nombre de sous-types et de sous-unite´ s des re´ cepteurs glutamatergiques doit permettre la mise au point d’antagonistes de plus en plus se´ lectifs (Johnson et al., 2009).
Conitdinte´reˆt Pasdeconitdinte´rˆet.
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