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TRAJENTA

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Présentation TRAJENTA 5 mg, comprimé pelliculé (code CIS : 60710236) B/30 - Code CIP : 2177435 Mis en ligne le 09 juil. 2013 Substance active (DCI) linagliptine Le service médical rendu par TRAJENTA est important en trithérapie, en association à l’insuline et à la metformine lorsque cette association seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’une activité physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle glycémique adéquat. En trithérapie, en association à l’insuline et à la metformine :En trithérapie, en association à l’insuline et à la metformine, TRAJENTA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) dans la prise en charge des patients diabétiques de type 2 chez qui cette association seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’une activité physique, n’a pas permis d’obtenir un contrôle glycémique adéquat.La Commission rappelle, comme elle l’avait déjà précisé dans son avis du 20 juin 2012, que le niveau de preuve des données chez les patients âgés de plus de 70 ans ou atteints d’insuffisance rénale sévère n’est pas suffisamment optimal pour apprécier le bénéfice supplémentaire apporté par TRAJENTA dans ces populations. Code ATC A10BH05 Laboratoire / fabricant BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE TRAJENTA 5 mg, comprimé pelliculé (code CIS : 60710236) B/30 - Code CIP : 2177435 Mis en ligne le 09 juil. 2013
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 COMMISSIONDE LA TRANSPARENCE Avis 20 mars 2013   TRAJENTA 5 mg, comprimés pelliculés B/30 (CIP : 34 009 217 743-5 1)  Laboratoire BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
DCI
Code ATC (2013)
Motif de l’examen  
Listes concernées
Indication concernée
     
linagliptine
A10BH05 (inhibiteur de la DPP-4 ou gliptine)
 Extension d’indication  
Sécurité Sociale(CSS L.162-17) Collectivités(CSP L.5123-2)  « TRAJENTA est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultesen association à l’insuline, avec ou sans metformine, lorsque ce traitement seul, associé à un régime alimentaire et à la pratique d’une activité physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle glycémique adéquat. »  
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique Avis 2  
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  Insuffisant en bithéra ie, en addition à l’insuline lors ue ce traitement seul, associé à un ré ime alimentaire et à la rati ue d’une activité h si ue, ne ermet as d’obtenir un contrôle l cémi ue adé uat, our une rise en char e ar la solidarité nationale. SMR Im ortant en trithéra ie, en association à l’insuline et à la metformine, lors ue cette association seule, associée à un ré ime alimentaire et à la rati ue d’une activité h si ue, ne ermet as d’obtenir un contrôle l cémi ue adé uat.  En bithéra ie, en association à l’insuline : sans ob et  En trithérapie, en association à l’insuline et à la metformine, TRAJENTA n’apporte as d’amélioration du service médical rendu ASMR V, inexistante dans la rise en char e des atients diabéti ues de t e 2 chez ui cette association seule, associée à un ré ime alimentaire et à la rati ue d’une activité h si ue, n’a as ermis d’obtenir un contrôle l cémi ue adé uat.  ASMR La Commission rappelle, comme elle l’avait déjà précisé dans son avis du 20 juin 2012, ue le niveau de reuve des données chez les atients â és de lus de 70 ans ou atteints d’insuffisance rénale sévère n’est as suffisamment o timal our a récier le bénéfice su lémentaire a orté ar TRAJENTA dans ces o ulations.   TRAJENTA n’a as de lace dans la straté ie théra euti ue de rise en char e Place dans la ues de tdes atients diabéti ie en association à l’insuline. e 2 en bithéra stratégie être ouvantre résente une o tion théra euti ueEn trithéra ie, TRAJENTA thérapeutiqueajoutée à l’association insuline + metformine.  La Commission de la trans arence souhaite ue l’étude de suivi demandée en Recommandationsuin 2012, soit étendue aux concernés atients cette extension d’indication. ar   
                                               1 décrire en de étude, demandée par la Commission dans son avis du 20 juin 2012, doit avoir pour objectif « Cette situation réelle de traitement : -des patients traités (y compris l'âge, l’IMC, le niveau d’HbA1c à la mise sous traitement, la caractéristiques  les fonction rénale, hépatique et cardiaque) ; -les conditions d’utilisation de cette spécialité (indication, posologie et adaptations posologiques, traitements  concomitants, modalités de surveillance de la glycémie..) ;  le taux de maintenance du traitement ; --arrêts de traitement et leurs motifs ; fréquence des  la - de l’HbA1c et du poids, ainsi que les hypoglycémies et la tolérance au long cours (2 ans). » l'évolution  
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique Avis 2 
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01INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES 
 
AMM (procédure)
Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier  
Classement ATC
 
02CONTEXTE 
Date initiale (procédure centralisée) : 24 août 2011 Date de l’extension d’indication : 24 octobre 2012  
Liste I  
2013 A A10 A10B A10BH A10BH05  
Voies digestives et métabolisme Médicaments du diabète Antidiabétiques, hors insuline Inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) linagliptine 
Il s’agit d’une demande d’inscription dans deux nouvelles indications dans le traitement du diabète de type 2 pour la spécialité TRAJENTA, à savoir en bithérapie en association à l’insuline et en trithérapie en association à l’insuline et à la metformine.  La linagliptine a obtenu une AMM européenne le 24 août 2011 dans le traitement du diabète de type 2, en monothérapie, en bithérapie en association à la metformine et en trithérapie en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant. Dans son avis du 20 juin 2012, la Commission a octroyé : - un SMR insuffisant en monothérapie, - un SMR important en bithérapie et trithérapie. L’ASMR dans ces indications a été le suivant : «Le niveau de preuve des données chez les patients âgés de plus de 70 ans et atteints d’insuffisance rénale sévère n’est pas suffisamment optimal pour apprécier le bénéfice supplémentaire apporté par TRAJENTA dans ces populations. Il n’y a pas de données de niveau de preuve suffisant versus comparateurs actifs. L’efficacité semble être du même ordre de grandeur que les autres molécules de la classe et le profil de tolérance similaire. Aussi, la Commission de la transparence considère que TRAJENTA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des patientsdiabétiques de type 2 en bithérapie orale, en association à la metformine et en trithérapie orale, en association à la metformine et un sulfamide. »  La spécialité TRAJENTA n’est, à ce jour, ni inscrite sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux, ni agréée aux Collectivités.  Il est rappelé que l’élimination de la linagliptine se fait principalement sous forme non métabolisée par la bile et les intestins. Ainsi, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le patient insuffisant rénal, quel que soit le stade de sévérité de l’insuffisance rénale. 
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique Avis 2 
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03INDICATIONS THERAPEUTIQUES 
« TRAJENTA est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes :  En monothérapie - chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et la pratique d’une activité physique seuls et pour lesquels la metformine n’est pas tolérée ou est contre-indiquée en raison d’une insuffisance rénale*.  En association : - à la metformine lorsque la metformine seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’une activité physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle glycémique adéquat * - à un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine, lorsqu’une bithérapie par ces médicaments, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’une activité physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle glycémique adéquat* - à l’insuline, avec ou sans metformine, lorsque ce traitement seul, associé à un régime alimentaire et à la pratique d’une activité physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle glycémique adéquat. »  * Indications déjà évaluées par la CT (cf avis du 20 juin 2012)
04POSOLOGIE DANS LA NOUVELLE INDICATION 
« La posologie de la linagliptine est de 5 mg une fois par jour. […] Lorsque la linagliptine est associée à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline peut être envisagée pour diminuer le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).  Populations particulières Patients insuffisants rénaux Chez les patients insuffisants rénaux, aucune adaptation posologique de TRAJENTA n’est nécessaire.  Patients insuffisants hépatiques Les études pharmacocinétiques suggèrent qu’aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique, mais aucune expérience clinique n’est disponible dans cette population de patients.  Sujets âgés Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Cependant, l’expérience clinique chez les patients âgés de plus de 80 ans est limitée et la prudence est requise lorsque l’on traite cette population.  Population pédiatrique La tolérance et l’efficacité de la linagliptine chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.  Mode d’administration TRAJENTA peut être pris au cours ou en dehors des repas à n’importe quel moment de la journée. Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu’il s’en rend compte. Il ne doit pas prendre une dose double le même jour. »  
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique Avis 2  
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05BESOIN THERAPEUTIQUE 
Le diabète de type 2 est une maladie chronique et évolutive, associée à une morbidité et une mortalité importante due aux complications micro et macrovasculaires qu’elle engendre. L’hyperglycémie chronique est l’élément pathogénique primordial des complications microvasculaires (rétinopathie, néphropathie, neuropathie) et l’une des composantes du risque macrovasculaire (coronaropathie, artérite des membres inférieurs).  Les objectifs de la prise en charge thérapeutique sont le contrôle glycémique : contrôle de l’HbA1c et contrôle des facteurs de risque associés.  Le choix du traitement médicamenteux et les objectifs de traitement doivent être adaptés en fonction des patients (âge, ancienneté du diabète, situations particulières, risque hypoglycémique…). Les patients diabétiques de type 2 sont d’abord traités par des mesures hygiénodiététiques (lutte active contre la sédentarité ainsi que la planification alimentaire) qui représentent des interventions irremplaçables à toutes les étapes de la prise en charge de cette maladie. Le recours aux antidiabétiques a lieu lorsque les mesures hygiénodiététiques ne suffisent plus à contrôler la glycémie.  Les dernières mises à jour des recommandations internationales présentent les orientations découlant des résultats des grands essais (VADT, ACCORD, ADVANCE et résultats du suivi à 10 ans d’UKPDS) et de la mise à dispositions des médicaments incrétinomimétiques (analogues du GLP-1 et inhibiteurs de la DPP-4 ou gliptines). Les recommandations du NICE2 positionnent en bithérapie ou en trithérapie les inhibiteurs de la DPP-4 et recommandent leur maintien uniquement si une baisse significative du taux d’HbA1c (-0.5%) est atteinte en 6 mois. Les dernières recommandations de l’ADA/EASD3 une adaptation de l’objectif cible proposent d’HbA1c (7% pour réduire le risque microvasculaire). Ces recommandations mises à jour en 20124 ainsi que celles du SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network)5, proposent désormais des objectifs glycémiques centrés sur le patient. Elles positionnent les inhibiteurs de la DPP-4 en bithérapie comme alternative aux sulfamides chez des patients chez qui les hypoglycémies ou la prise de poids peuvent poser problème. Elles reconnaissent le passage d’une bithérapie à une autre bithérapie comme alternative à une escalade directe.  Chez les patients ayant des taux d’HbA1c élevés (>9,0%), une bithérapie d’emblée ou une insulinothérapie peuvent être proposées en 1èreligne de traitement. Certains patients n’atteignent pas ou ne maintiennent pas les objectifs glycémiques sous insulinothérapie seule. Aussi, il est recommandé de l’associer à un autre antidiabétique. En pratique, c’est la metformine qui est largement utilisée en association à l’insuline3. En cas de contre indications ou d’intolérance à la metformine, ce sont les sulfamides qui sont proposés. Si avec ces bithérapies, les objectifs ne sont pas atteints, les doses d’insuline peuvent
                                               22009. Type 2 diabetes: newer agents Type 2 diabetes: newerNational Institute for Clinical Excellence. London: NICE; agents for blood glucose control in type 2 diabetes This short clinical guideline partially updates NICE clinical guideline 66. The recommendations have been combined with unchanged recommendations from CG66 in NICE clinical guideline 87. http://www.nice.org.uk/cg87 3Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R DM, Buse JB, Davidson MB,  Nathan, et al.Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy : A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. 4DiIanbzeutcoclhoig iSa  e9;00(15217):0.-3 2 a in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position Stat  t al. Management of hyperglycemi ement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 64-792012 Jun;35 5 .enileiuG iled senwteNnt Icoeregllteia cStoiths(6):13inilc ladiug lac. esetabontinaA egemaMan fidtno SIGNork 10, ; 20 http://www.sign.ac.uk/pdf/sign116.pdf  
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être augmentées mais cette augmentation de dose est souvent associée à une majoration du risque hypoglycémique et à une prise de poids. La sitagliptine a été considérée par la Commission comme une option thérapeutique pouvant être ajoutée à l’association insuline / metformine (cf avis du 18 juillet 2012) ou à l’insuline seule chez le patient insuffisant rénal modéré à sévère (cf avis du 19 septembre 2012). Il est souligné que cette situation thérapeutique (trithérapie en association à l’insuline et à la metformine) n’a pas été abordée dans les recommandations de bonne pratique actualisées par la HAS en janvier 2013 sur le contrôle glycémique du diabète de type 2.  
HAS - Direction de l' Avis 2 
Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 
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sitagliptine
 
 
ASMR
SMR
 
Prise en charge
 
Oui
Oui
important
Oui
sitagliptine et ses associations fixes avec la metformine
important
 
 
 
DCI
Non
 
sulfamides hypoglycémiants et leurs énéri ues inhibiteurs de l'alpha-glucosidase (acarbose, miglitol)
Date de l’avis
Non
CPT* identi que
metformine et ses énéri ues
 Les comparateurs cliniquement pertinents du médicament évalué concernent les médicaments disponibles au même stade de la straté ie thérapeutique et destinés à la même o ulation, à la date de l’évaluation.  Dans ce cas, il s’a it des médicaments indiqués dans le diabète de t pe 2 : - en bithéra ie en association à l’insuline - en trithérapie en association à l’insuline et à la metformine. 06.1Médicaments
Nom (Laboratoire)
GLUCOPHAGE Merck Santé
Bi uanide 21 juillet 2010 RI Insulinosécréteurs  
06COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS 
Non   Oui
exénatide
En cours
 
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique Avis 2  
                                               6avis favorable du CHMP dans l’extension d’indication suivante : BYETTA (exénatide) a reçu le 16 février 2012 un « BYETTA est également indiqué en association à une insuline basale avec ou sans metformine et/ou pioglitazone chez adé uat avec ces médicaments. » 7 seitnqque cémig ylôreloctnu  nnuteobs pat anayn setluda sedaux dosaux nouveniséà a eg sedtspoa losoptda lersel tap  eigzehcUNIV AJUVAN Jetg  m25A ed tnos gm 05 AI diabétiques de type 2 ayant une insuffisance rénale modérée à sévère, ou une insuffisance rénale terminale. 8  Les spécialités à base de vildagliptine ont reçu le 20 septembre 2012 un avis favorable du CHMP dans l’extension d’indication suivante : « en association à l’insuline, avec ou sans metformine, lorsqu'une dose stable d'insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. » 
 
 
En cours d’évaluation par la CT
ASMR V  Sans objet
vildagliptine et ses associations fixes avec la metformine saxagliptine et son Oui ONGLYZA (Bristol-association fixe avec Myers Squibb) la metformine *CPT = classe pharmaco-thérapeutique
Non GLUCOR (Bayer 5 septembre important Santé) 2012 (RI) DIASTABOL (Sanofi Aventis Incrétino mimétique par voie injectable ou analogues du GLP-1 Non BYETTA (Lilly) Non léavaClu6é ar T Gliptines Oui JANUVIA 100 mg/ 18 juillet En bithérapie en association XELEVIA 100 mg 2012 à l’insuline : SMR insuffisant (MSD, Pierre Fabre) (extension d’indication) En trithérapie, en  association à l’insuline et à la metformine : SMR im ortant Oui JANUVIA / XELEVIA 19 En bithérapie en association 25 mg et 50 mg7 l’insuline: SMR modéré à septembre (MSD, Pierre Fabre) 2012 (inscription) En trithérapie, en association à l’insuline et à la metformine : SMR insuffisant Oui GALVUS / JALRA Non évaluée (Novartis) par la CT8 
Sans objet  ASMR V
 06.2Autres technologies de santé
Sans objet   Conclusion La metformine et les sulfamides h o l cémiants sont les com arateurs clini uement ertinents en bithéra ie en association à l’insuline. En trithérapie, en association à l’insuline et à la metformine, les comparateurs disposant de l’AMM sont un analogue du GLP-1 et les gliptines. On ne peut les considérer comme pertinents.  
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique  Avis 2
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07
 
 
INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT A LINTERNATIONAL 
Pays
USA
Canada
UK
Allemagne
Espagne
Italie
Pays bas
Norvège
Australie
OUI - Date de début prise en charge / NON Si non pourquoi  Oui 11/05/2011
Oui 01/02/2012
Oui 19/09/2011 Evaluation en cours pour les indications complètes
Evaluation en cours
Oui 16/01/2012
Evaluation en cours
Oui 01/04/2012
Oui 01/05/2012
Oui 01/04/2012
PRISE EN CHARGE
Population(s) Celle de l’AMM ou restreinte
Toutes les indications sont éligibles au remboursement
3èmeligne de traitement quand le patient est insuffisamment contrôlé ou quand l’insuline n’est pas une option thérapeutique
En Angleterre et en Ecosse, 2èmeligne de traitement en association à la metformine
 
Toutes les indications sont éligibles au remboursement
 
Monothérapie, bithérapie et trithérapie quand insuline n’est pas une option Remboursé à 98% en monothérapie (contre-indication ou intolérance à la metformine), en association à metformine et à metformine + sulfamide. Remboursement si dose maximale de metformine et/ou sulfamide administrée et si l’insuline n’est pas une option.
Listé sur le PBS (pharmaceutical benefit scheme) en association à la metformine ou à un sulfamide
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique Avis 2 
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08ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 
Le laboratoire a déposé à l’appui de sa demande les données suivantes :   unepivot, (étude 1218.36), randomisée, en double aveugle, évaluant la linagliptine étude versus placebo en association à une insulinothérapie, avec ou sans antidiabétiques oraux, chez des patients insuffisamment contrôlés par insulinothérapie à dose stable ;  une analyse complémentaire des données des patients traités par insuline au cours de l’étude menée chez des patients insuffisants rénaux (étude 1218.43) ;  une analyse groupée des résultats de l’étude pivot et de l’étude 1218.63 réalisée chez des patients âgés de plus de 70 ans.  Les études 1218.43 et 1218.63, ayant déjà été évaluées par la Commission lors de la demande d’inscription de TRAJENTA (cf avis du 20 juin 2012), ne peuvent être retenues par la Commission dans le cadre de l’évaluation de l’intérêt de l’association de la linagliptine à l’insuline, avec ou sans metformine pour les raisons exposées ci-après. L’étude 1218.43, randomisée en double aveugle, a évalué l’efficacité et la tolérance de la linagliptine versus placebo chez 133 patients insuffisants rénaux sévères9non dialysés pendant 12 semaines de traitement et 40 semaines de suivi. Les traitements associés10étaient : - l’insuline chez 56,1% des patients sous linagliptine (37/66) et 69,4% des patients sous placebo (43/62). Ce sous groupe de patients aurait pu permettre l’évaluation de la bithérapie insuline + linagliptine, - un antidiabétique oral (ADO) seul, en majorité un sulfamide contre indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère, chez 21,1% des patients sous linagliptine (14/66) et 17,7% des patients sous placebo (11/62), - l’insuline + ADO (sulfamide) chez 22,7% des patients sous linagliptine (15/66) et 12,9% des patients sous placebo (8/62). Cette trithérapie n’est pas celle de l’AMM de TRAJENTA (qui est en association avec insuline et metformine). Cette trithérapie n’aurait pas pu être évaluée dans cette étude, la metformine étant contre indiquée en cas d’insuffisance rénale. Les analyses non prévues au protocole de l’étude dans ces 3 sous groupes de patients d’effectifs faibles n’ont pas valeur démonstrative. Elles ne peuvent donc être retenues par la Commission.  L’étude 1218.63, randomisée 2 :1 en double aveugle, a comparé chez 241 patients diabétiques de type 2, âgés de plus de 70 ans et déjà traités de manière stable par metformine et/ou sulfamide et/ou insuline, l’efficacité et la tolérance de la linagliptine (n=162) à celles d’un placebo (n=79) pendant 24 semaines. Une majorité de patients était traitée par 2 ou 3 antidiabétiques (60,1%), 84,9% des patients étaient traités par metformine, 55,1% par sulfamide et 21% par insuline10. Les analyses en sous groupe de traitement étaient prévues au protocole mais exploratoires (aucun ajustement du risque alpha, surestimation d’effet non exclue). De plus, dans le sous groupe traité par insuline, on ne dispose que du résultat global pour l’administration de l’insuline seule ou en association, mais pas des données relatives à l’association de l’insuline à la linagliptine ou à l’association insuline + linagliptine + metformine. Cette étude n’est donc pas recevable. L’analyse groupée de ses résultats avec ceux de l’étude pivot ne peut donc être retenue.  A noter que la méthodologie des études 1218.43 et 1218.63 avait soulevé des réserves (évaluation dans des situations qui ne sont pas celles de l’AMM, courte durée de l’étude, ajustement des doses des traitements associés, faible nombre de patients, nombreux arrêts de traitement…) lors de l’examen de TRAJENTA pour son inscription (cf avis du 20 juin 2012).                                                 9Cette étude a inclus 19 patients avec une IR modérée et 114 avec IR sévère (68 dans le groupe linagliptine 5 mg, 65 dans le groupe placebo) 10Des ajustements de doses de ces traitements étaient autorisés à partir de la 12èmesemaine.
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique Avis 2 
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Ont également été fournies des données de tolérance :  données issues des deux premiers PSUR, les  la mise à jour de la méta-analyse spécifique aux événements cardiovasculaires survenus lors du développement clinique de la linagliptine, de tolérance issues des 3 études cliniques pré-citées analyse groupée des données  une (non retenue pour les mêmes motifs explicités ci dessus).  
08.1Efficacité
8.1.1Etude 1218.36 : en association à l’insuline avec ou sans antidiabétiques oraux  Objectif et méthodologie : Etude de phase III, randomisée, en double aveugle, dont l’objectif était de comparer l’efficacité et la tolérance de l’association insuline + linagliptine à celles de l’association insuline + placebo avec ou sans antidiabétiques oraux (ADO), metformine et/ou pioglitazone11après 52 semaines de traitement.  Le protocole prévoyait une randomisation stratifiée selon le traitement associé par ADO, la fonction rénale et le taux d’Hb1Ac à l’inclusion.  Critères d’inclusion : Patients diabétiques de type 2, insuffisamment contrôlés (taux d’HbA1c7% et10%) par une insulinothérapie par insuline basale (insuline glargine, insuline détémir, insuline NPH) seule ou associée à la metformine et/ou la pioglitazone.  Critères de non inclusion : traitement par rosiglitazone, sulfamides hypoglycémiants, analogues du GLP-1, gliptines au cours des 3 derniers mois, insuffisance hépatique, antécédent d’événement cardiovasculaire (infarctus du myocarde, AVC, accident ischémique transitoire) au cours des 6 derniers mois, contre-indications à la metformine ou à la pioglitazone12  Schéma d’administration : Ont été randomisés 1 263 patients pour recevoir :  soit l’association insuline basale + linagliptine 5 mg/j ± metformine ± pioglitazone (n=633) -- soit l’association insuline basale + placebo ± metformine ± pioglitazone (n=630).  Durant les 24 premières semaines de traitement, les doses d’insuline basale et/ou d’ADO prescrites à la randomisation devaient rester stables. Le protocole prévoyait néanmoins la possibilité d’augmenter les doses d’insuline jusqu’à 10% de la dose utilisée au moment de la randomisation, au cours de cette phase. De la 24ème semaine jusqu’à la fin de l’étude, cet ajustement était autorisé.  Critère principal de jugement : Variation moyenne du taux d'HbA1c à 24 semaines de traitement par rapport à la valeur de base (analyse intermédiaire prévue au protocole)  Le protocole prévoyait l’inclusion de 600 patients dans les deux groupes de traitement pour mettre en évidence une différence de 0,35% ± 1,2% sur la variation du taux d’HbA1c avec une puissance de 93% et un risque alpha global de 0,05.  
                                               11époque, la pioglitazone était encore recommandée et s’est déroulée d’août 2009 à septembre 2011. A cette  L’étude utilisée en France. Les spécialités à base de pioglitazone ont été radiées le 15 novembre 2011 selon l’avis de la Commission du 20 juillet 2011 : SMR insuffisant dans toutes les indications, à savoir en monothérapie, bithérapie, trithérapie et en association à l’insuline – avis favorable à la radiation des listes de spécialités prises en charge par l’assurance maladie et agréées aux collectivités. 12 insuffisance rénale, à la pioglitazone : contre-indications à la metformine Principales insuffisance cardiaque, : insuffisance hépatique, cancer de la vessie 
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