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Activités cytotoxiques et pro-oxydantes d'acides gras à très longue chaîne sur des oligodendrocytes murins sauvages et déficients en Abcd1 et Acox1 : application à la physiopathologie de l'X-ALD et de la P-NALD, Cytotoxic and pro-oxydant effects of very long chain fatty acids on glial cells and their implications for X-ALD and P-NALD diseases

De
266 pages
Sous la direction de Gérard Lizard
Thèse soutenue le 15 décembre 2010: Dijon
L’X-ALD et la P-NALD sont deux maladies peroxysomales, métaboliques et neurodégénératives rares. L'X-ALD et la P-NALD résultent de déficiences respectives en ABCD1 et ACOX1. Ces deux maladies dans leurs formes sévères sont associées à des phénomènes de démyélinisation inflammatoire du SNC. Au niveau des lésions, des signes d'oxydation et une mort cellulaire sont observés. L’accumulation des AGTLC plasmatiques et tissulaires est le critère biochimique commun à ces deux maladies. Dans un premier temps, nous avons caractérisé une lignée d'oligodendrocytes murins 158N afin de l'utiliser comme modèle. Cette lignée qui présente des caractéristiques d'oligodendrocytes matures (expression des protéines de myéline MOG, MBP, PLP) possède aussi des peroxysomes fonctionnels possédant les protéines Abcd1 et Acox1. Ensuite, nous avons étudié les effets cytotoxiques et pro-oxydants des AGTLC (C24:0 et C26:0), ainsi que l’incidence de l’extinction d’Abcd1 et d’Acox1 par siRNA sur l'équilibre RedOx et la mort cellulaire. Les effets des AGTLC sur les caractéristiques biophysiques de la membrane cytoplasmique ont aussi été abordés. Par ailleurs, des marqueurs du stress oxydant ont été recherchés sur des plasmas des patients atteints de différentes formes d’X-ALD. In vitro, nous avons montré que l’accumulation d'AGTLC dans les cellules 158N induit une surproduction d'espèces radicalaires de l'oxygène et de l'azote et une perturbation des défenses anti-oxydantes (catalase, SOD, GSH). Ceci s'accompagne d'une peroxydation lipidique, d'une carbonylation des protéines et d'une dégradation de l'ADN. L'extinction d'Abcd1 et d'Acox1 par des siRNA augmente la production d'espèces radicalaires et potentialise le stress oxydant induit par les AGTLC. Sur les plasmas de patients atteints de différentes formes d’X-ALD, comparativement à des sujets sains, nous avons montré l’accumulation des produits de peroxydation lipidiques (7-hydroxycholestérols, HODEs). Le taux de ces deux produits est corrélé avec la sévérité de la maladie: CCALD>AMN>Addison>ACALD. Les AGTLC induisent aussi la mort des cellules 158N par un processus non apoptotique. Cette mort cellulaire est caractérisée par: une perturbation rapide du calcium intracellulaire, une diminution du pH, une chute du potentiel transmembranaire mitochondrial associée à des modifications structurales des mitochondries, une déstabilisation des lysosomes et une formation de figures d'autophagie. Les AGTLC perturbent aussi la fluidité membranaire. Par ailleurs, les AGTLC n'affectent pas l'expression des protéines majeures de la myéline PLP et MBP. Ces travaux ont mis en évidence un lien direct entre l'accumulation des AGTLC, le stress oxydant et l'induction de mort cellulaire faisant intervenir les lysosomes. La déficience en Abcd1 et Acox1 favorise le stress oxydant. En accord avec les résultats obtenus in vitro, la mise en évidence de marqueurs de peroxydation lipidiques dans le plasma de malades atteints d'X-ALD conforte l'hypothèse d'une intervention du stress oxydant dans cette pathologie.
-Peroxysome
-X-ALD
-P-NALD
-Oligodendrocytes
-Mort cellulaire
-Stress oxydant
-Protéines de myéline
-Lysosome
X-ALD and P-NALD are two rare, peroxisomal metabolic and neurodegenerative diseases. ABCD1 and ACOX1 are known to be responsible for X-ALD and P-NALD, respectively. The actively demyelinating lesions in CNS, exhibited signs of oxidative stress and cell death. The accumulation of VLCFA in plasma and tissue is the biochemical common hallmark to both diseases. First, we characterized a murine oligodendrocytes cell line 158N to use it as a model. This 158N cell line which has characteristics of mature oligodendrocytes (expression of myelin proteins MOG, MBP, PLP), has also functional peroxisomes with Abcd1 and Acox1 proteins. Then, we studied the cytotoxic and pro-oxidative effects of VLCFA (C24: 0 and C26: 0), and the effects of in vitro silencing of the Abcd1 and Acox1 genes by siRNA on the redox balance and cell death. Effects of VLCFA on the biophysical characteristics of cytoplasmic membrane were also evaluated. Moreover, markers of oxidative stress were researched on plasma of patients with different forms of X-ALD. In vitro, we showed that the accumulation of VLCFA on 158N cells induced overproduction of reactive oxygen and nitrogen species and a disruption of antioxidant defense systems (catalase, SOD, GSH). This was accompanied by lipid peroxidation, protein carbonylation and degradation of DNA. The extinction of Abcd1 and Acox1 by siRNA increased the production of radical species and potentialized the oxidative stress induced by VLCFA. On plasma of patients with different forms X-ALD, compared to healthy subjects, we showed an accumulation of lipid peroxidation products (7-hydroxycholesterol, HODEs). The rate of these two products is correlated with the severity of the disease: CCALD> AMN> Addison> ACALD. The VLCFA also induce cell death on 158N by a non-apoptotic process. This cell death is characterized by: a rapid increased of intracellular Ca2+ level, pH decrease, a loss of mitochondrial transmembrane potential associated with structural changes of mitochondria, a destabilization of lysosomes, and formation of autophagic vacuoles. The VLCFA also disrupt the membrane fluidity. Furthermore, VLCFA do not affect the expression of myelin major proteins PLP and MBP. This work highlighted a direct link between VLCFA accumulation, oxidative stress and induction of cell death involving lysosomes. Abcd1 and Acox1 deficiency promotes oxidative stress. In agreement with results obtained in vitro, the detection of markers of lipid peroxidation in the plasma of X-ALD patients favors the hypothesis of an involvement of oxidative stress in this pathology.
Source: http://www.theses.fr/2010DIJOS047/document
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UNIVERSITE DE BOURGOGNE
ECOLE DOCTORALE ENVIRONNEMENT – SANTE/STIC
THÈSE


Pour obtenir le grade de


Docteur de l’Université de Bourgogne


Discipline : Biochimie, Biologie Cellulaire et Moléculaire
Présentation et soutenance publiques par :
Mauhamad Baarine
15 Décembre 2010
Activités cytotoxiques et pro-oxydantes d'acides gras à très longue chaîne sur des
oligodendrocytes murins sauvages et déficients en Abcd1 et Acox1 : application à la
physiopathologie de l'X-ALD et de la P-NALD.

Directeur de thèse : Gérard Lizard
Membres du Jury :

Mme Nathalie Cartier, DR Inserm U745 - Université Paris Descartes (Paris 5) Rapporteur
M. Saïd Ghandour, DR CNRS, LINC-IFR 37 - Université de Strasbourg Rapporteur
M. Charbel Massaad, Pr CNRS UMR 8194 - Université Paris Descartes (Paris 5) Examinateur
M. Mustapha Cherkaoui-Malki, Pr Inserm U866 - Université de Bourgogne Examinateur
M. Gérard Lizard, CR Inserm U866 - Université de Bourgogne Directeur de thèse





Qu’il me soit permis de remercier :


Les Docteurs Nathalie Cartier et Saïd Ghandour qui ont accepté de bien vouloir lire et
évaluer ce travail. Qu’ils soient assurés de mfoan dper oreconnaissance,

Messieurs les Professeurs Charbel Massaad et Mustapha Cherkaoui-Malki pour avoir
accepté d’examiner ce travail,

Monsieur le Professeur Patrick Aubourg pour avoir fourni les échantillons biologiques
(plasmas de patients atteints de l’X-ALD),

Mesdames Anne Athias et Christine Arnould pour leur assistance technique (analyse
lipidique et microscopie confocale),

Messieurs André Bouchot et Franck Ménetrie r pour leur assistance technique (vidéo-
Microscopie et Microscopie électronique à transmioinss),

Monsieur le Professeur Norbert Latruffe pour m’avoir accueilli dans son laboratoire,

Monsieur le Docteur Gérard Lizard de m’avoir accueilli dans son équipe et d’avoir
supervisé ces travaux.

Mes remerciements vont également à tous les mem dbree sl'équipe 'Biochimie Métabolique
et Nutritionnelle' qui m'ont accompagné au quno tdidaines mon travail de Thèse :

Stéphane Savary, Doriane Trompier, Valérie Nic oSltaésp,hane Mandard, Pierre Andreoletti
(Merci pour la mesure de l'activité Acox1, .C.a.ta)la.s e

Flore, Fred (arrête de toucher partout !!M),a nuJu l:ie ,( collègues du bureau), Hammam,
Kévin, Ségolène, Didier, Emeric (toi alorss !b!es!oi!n td’a’une bonne correction), Virginie
ou chromosome 28 (salsa ! salsa !), Jacqueosn n(aisle) , poAlllan, Zilal, Thomas (le
nouveau).

Et enfin à Nathalie Bancod (Mme Bancod) : Nréottariere sesic aimable, si rigolote (je sais
que j’étais parfois lourd mais c’est toujours dans le bon☺ s)e n s

Qu'ils trouvent ici mes sincères remerciements.



J’aimerais également remercier tous les amis de Dijon :

Maher ou hamidaaaa (Dr 3ala nafask), café des cdauféc sd,roits-letrre,Hâagen-dazs……oufffffff

Samer (pipo), celui qui n’arrête jamais alors sj admea iparler

Houssein nasrallah (oh lala …..Nos folles soniroése sm, atchs de foot où on s’engueule tout le temps
… que de bons souvenirs)

Jack hindieh ou jaco ou encore drink machin (nl’diralias)

Chadi dit il lembi

Toni abi habi : le canadien

Ahmad youssif (le grec) dit houbi wa hanani

Bilal abou cha3ar : il belgiqui

Jalal il 2awi wal batal

Omar kobani : le plus mauvais joueur de foot qnu’ea i jejamais vu

Bechara al bouna ou bach (mon voisin et mon sumpiegro )a

Alawiyi : ya kabir, mon collègue de l’ESC de Deti jocnol,lègue de la pose café entre midi et deux

Cosette: Sadikati al 3akariyi WA oustazat al laolu3gahr abiya☺

Roy : la2 PLeaz wati sawtak

Ouaiss : ami de Lyon

Stéphane : je pourrai dire qu’après 6 ans à D’aiij onu nj vrai ami frança☺is

Guillaume et Ludiwine : mes amis les méditerran,é enles soirées, la piscine,… que de bons souvenirs

Grand merci à tous les autres que je n’ai past epru… c i

Je n’oublie pas non plus mes parents, mes frè rseœs uerts et toute ma famille pour leur soutien moral
et financier.






















A ma mère
A mon père
A ma famille



Résumé

L’X-ALD et la P-NALD sont deux maladies peroxysomales, métaboliques et neurodégénératives
rares. L'X-ALD et la P-NALD résultent de déficiences respectives en ABCD1 et ACOX1. Ces deux
maladies dans leurs formes sévères sont associées à des phénomènes de démyélinisation
inflammatoire du SNC. Au niveau des lésions, des signes d'oxydation et une mort cellulaire sont
observés. L’accumulation des AGTLC plasmatiques et tissulaires est le critère biochimique commun
à ces deux maladies.

Dans un premier temps, nous avons caractérisé une lignée d'oligodendrocytes murins 158N afin de
l'utiliser comme modèle. Cette lignée qui présente des caractéristiques d'oligodendrocytes matures
(expression des protéines de myéline MOG, MBP, PLP) possède aussi des peroxysomes fonctionnels
possédant les protéines Abcd1 et Acox1. Ensuite, nous avons étudié les effets cytotoxiques et pro-
oxydants des AGTLC (C24:0 et C26:0), ainsi que l’incidence de l’extinction d’Abcd1 et d’Acox1 par
siRNA sur l'équilibre RedOx et la mort cellulaire. Les effets des AGTLC sur les caractéristiques
biophysiques de la membrane cytoplasmique ont aussi été abordés. Par ailleurs, des marqueurs du
stress oxydant ont été recherchés sur des plasmas des patients atteints de différentes formes d’X-
ALD.

In vitro, nous avons montré que l’accumulation d'AGTLC dans les cellules 158N induit une
surproduction d'espèces radicalaires de l'oxygène et de l'azote et une perturbation des défenses anti-
oxydantes (catalase, SOD, GSH). Ceci s'accompagne d'une peroxydation lipidique, d'une
carbonylation des protéines et d'une dégradation de l'ADN. L'extinction d'Abcd1 et d'Acox1 par des
siRNA augmente la production d'espèces radicalaires et potentialise le stress oxydant induit par les
AGTLC. Sur les plasmas de patients atteints de différentes formes d’X-ALD, comparativement à des
sujets sains, nous avons montré l’accumulation des produits de peroxydation lipidiques (7-
hydroxycholestérols, HODEs). Le taux de ces deux produits est corrélé avec la sévérité de la
maladie: CCALD>AMN>Addison>ACALD.

Les AGTLC induisent aussi la mort des cellules 158N par un processus non apoptotique. Cette mort
cellulaire est caractérisée par: une perturbation rapide du calcium intracellulaire, une diminution du
pH, une chute du potentiel transmembranaire mitochondrial associée à des modifications structurales
des mitochondries, une déstabilisation des lysosomes et une formation de figures d'autophagie. Les
AGTLC perturbent aussi la fluidité membranaire. Par ailleurs, les AGTLC n'affectent pas
l'expression des protéines majeures de la myéline PLP et MBP.

Ces travaux ont mis en évidence un lien direct entre l'accumulation des AGTLC, le stress oxydant et
l'induction de mort cellulaire faisant intervenir les lysosomes. La déficience en Abcd1 et Acox1
favorise le stress oxydant. En accord avec les résultats obtenus in vitro, la mise en évidence de
marqueurs de peroxydation lipidiques dans le plasma de malades atteints d'X-ALD conforte
l'hypothèse d'une intervention du stress oxydant dans cette pathologie.


Mots-clés : Peroxysome, X-ALD, P-NALD, oligodendrocytes 158N, AGTLC, mort cellulaire, stress
oxydant, protéines de myéline, siRNA, lysosome.





Abstract

X-ALD and P-NALD are two rare, peroxisomal metabolic and neurodegenerative diseases. ABCD1
and ACOX1 are known to be responsible for X-ALD and P-NALD, respectively. The actively
demyelinating lesions in CNS, exhibited signs of oxidative stress and cell death. The accumulation of
VLCFA in plasma and tissue is the biochemical common hallmark to both diseases.

First, we characterized a murine oligodendrocytes cell line 158N to use it as a model. This 158N cell
line which has characteristics of mature oligodendrocytes (expression of myelin proteins MOG,
MBP, PLP), has also functional peroxisomes with Abcd1 and Acox1 proteins. Then, we studied the
cytotoxic and pro-oxidative effects of VLCFA (C24: 0 and C26: 0), and the effects of in vitro
silencing of the Abcd1 and Acox1 genes by siRNA on the redox balance and cell death. Effects of
VLCFA on the biophysical characteristics of cytoplasmic membrane were also evaluated. Moreover,
markers of oxidative stress were researched on plasma of patients with different forms of X-ALD.

In vitro, we showed that the accumulation of VLCFA on 158N cells induced overproduction of
reactive oxygen and nitrogen species and a disruption of antioxidant defense systems (catalase, SOD,
GSH). This was accompanied by lipid peroxidation, protein carbonylation and degradation of DNA.
The extinction of Abcd1 and Acox1 by siRNA increased the production of radical species and
potentialized the oxidative stress induced by VLCFA. On plasma of patients with different forms X-
ALD, compared to healthy subjects, we showed an accumulation of lipid peroxidation products (7-
hydroxycholesterol, HODEs). The rate of these two products is correlated with the severity of the
disease: CCALD> AMN> Addison> ACALD.

The VLCFA also induce cell death on 158N by a non-apoptotic process. This cell death is
2+
characterized by: a rapid increased of intracellular Ca level, pH decrease, a loss of mitochondrial
transmembrane potential associated with structural changes of mitochondria, a destabilization of
lysosomes, and formation of autophagic vacuoles. The VLCFA also disrupt the membrane fluidity.
Furthermore, VLCFA do not affect the expression of myelin major proteins PLP and MBP.

This work highlighted a direct link between VLCFA accumulation, oxidative stress and induction of
cell death involving lysosomes. Abcd1 and Acox1 deficiency promotes oxidative stress. In agreement
with results obtained in vitro, the detection of markers of lipid peroxidation in the plasma of X-ALD
patients favors the hypothesis of an involvement of oxidative stress in this pathology.

Keywords : Peroxisome, X-ALD, P-NALD, oligodendrocytes 158N, AGTLC, cell death, oxidative
stress, myelin proteins, siRNA, lysosome.




SOMMAIRE
LISTE DES FIGURES ______________________________________________________________ 3
LISTE DES TABLEAUX _____________________________________________________________ 4
ABREVIATIONS ___________________________________________________________________ 5
ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE __________________________________________________________ 7
I Avant-propos ____________________________________________________________________ 8
I I Le Peroxysome _________________________________________________________________ 10
1 Généralités ____________________________________________________________________________ 10
2 Structure des peroxysomes _____________________________________________________________ 10
3 Biogenèse des peroxysomes _______________________________________________________________ 10
3.1 Adressage des protéines vers le peroxysome _______________________________________________ 14
3.2 Prolifération peroxysomale ____________________________________________________________ 16
4 Rôles des peroxysomes _________________________________________________________________ 16
4.1 Fonctions peroxysomales en relation avec le métaisbmoel des lipides __________________________ 17
4.1. 1 Béta-oxydation peroxysomale _____________________________________________________ 17
4.1. 2 Alpha-oxydation peroxysomale ____________________________________________________ 23
4.1. 3 Synthèse d’éthers de lipides : les plasmalogèn_e_s _____________________________________ 25
4.2 Autres fonctions métaboliques __________________________________________________________ 27
4.2. 1 Synthèse d’acide docosahexaénoïque (DHA) ________________________________________ 27
4.2. 2 Synthèse des acides biliaires _____________________________________________________ 29
4.2. 3 Métabolisme des leucotriènes _____________________________________________________ 29
4.3 Fonctions de détoxication (catalase – oxydase) _________________________________________ 30
4.4 Peroxysome et système nerveux central _______________________________________________ 32
4.4. 1 Rôle du peroxysome dans le système nerveux cenettr ailn cidence sur la myélinisation ________ 32
4.4. 2 Peroxysome et médiateurs lipidiques d’inflammatiodna ns le système nerveux central ________ 35
5 Interaction du peroxysome avec d’autres organe_l_le_s_ _______________________________________ 37
5. 1 Interaction peroxysome - mitochondrie _______________________________________________ 37
5. 2 Interaction peroxysome – réticulum endoplasmique______________________________________ 39
II I Maladies peroxysomales _________________________________________________________ 40
1 L’adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (X-) A_L_D______________________________________ 4 0
1.1 Origine génétique de l’X-ALD et transporteurs ABCD _s_______________________________________ 4 0
1.2 Fonctions biochimiques du transporteur ALDP __________________________________________ 41
1.3 Formes cliniques de l’X-ALD __________________________________________________________ 42
1.4 Caractérisation des lésions d’X-ALD ____________________________________________________ 43
1.5 Diagnostique de l’X-ALD ______________________________________________________________ 44
1.6 Traitement de l’X-ALD _______________________________________________________________ 45
2 La Pseudo-adrénoleucodystrophie néonatale P-NALD __________________________________________ 45
IV Mort cellulaire _________________________________________________________________ 47
1 Apoptose ______________________________________________________________________________ 5 0
2 Nécrose/Oncose ____________________________________ ____________________________________ 5 2
3 Autophagie ____________________________________________________________________________ 5 3
4 Lysosome et mort cellulaire ____________________________________________________________ 5 5
5 X-ALD et mort cellulaire _______________________________________________________________ 5 8
V Stress oxydant __________________________________________________________________ 60
1 Espèces réactives de l’oxygène (ERO) et de l’a(zoEtReN ) ________________________________________ 6 0
2 Origines cellulaires des ERO et ERN _______________________________________________________ 61
3 Défenses anti-oxydantes ________________________________________________________________ 62
3.1 Systèmes enzymatiques _______________________________________________________________ 63
3.2 Systèmes non enzymatiques __________________________________________________________ 65
4 Effets du stress oxydant sur les molécules biouloegsi_q_________________________________________ 66
1

4.1 Effets des ERO/ERN sur les lipides _____________________________________________________ 67
4.1. 1 Oxystérols et dégénérescence neuronale _____________________________________________ 69
4.1. 2 Oxystérols et homéostasie du cholestérol __________________________________________ 71
4.2 Effets des ERO/ERN sur les protéines __________________________________________________ 73
4.3 Effets des ERO/ERN sur les glucides ___________________________________________________ 74
4.4 Effets des ERO/ERN sur l’ADN __________________________________________________________ 74
5 Maladies associées à un stress oxydant ___________________________________________________ 75
5. 1 Maladies neurodégénératives __________________________________________________________ 75
5. 2 Diabète _____________________________________________________________________________ 75
5. 3 Cancer ______________________________________________________________________________ 76
6 X-ALD, AGTLC et Oxydation ______________________________________________________________ 76
7 X-ALD, AGTLC et Inflammation __________________________________________________________ 77
VI Modèles d’études ______________________________________________________________ 78
1 In vitro ______________________________________________________________________________ 78
1.1 Vésicules lipidiques ___________________________________________________________________ 78
1.2 Lignées cellulaires ____________________________________________________________________ 78
1.3 Cultures primaires et organotypiques ___________________________________________________ 79
1.4 Utilisation des siRNA _________________________________________________________________ 79
2 In vivo ______________________________________________________________________________ 80
2.1 Souris déficientes conventionnelles ____________________________________________________ 80
2.2 Souris déficientes conditionnelles (système Cre-L) o_x_______________________________________ 81
OBJECTIFS ______________________________________________________________________ 82
RESULTATS _____________________________________________________________________ 85
I Article 1 : Peroxisomal and Mitochondrial Statu s Towfo Murine Oligodendrocytic Cell Lines (158N,
158JP): Potential Models for the Study of Peroaxli soDimsorders Associated with Dysmyelination
Processes __________________________________________________________________________ 86
1 Introduction ___________________________________________________________________________ 86
I I Article 2 : Pro-oxidative activities of Abcd1 oro xA1c deficiency, and of VLCFA on murine
oligodendrocytes support evidences of lipid peroxaitdion in X-ALD patients ____________________ 10 4
1 Introduction ________________________________________________________________________ 104
II I Article 3 : Characterization of cell death and inm yperlotein expression (PLP, MBP) in wild type and
Abcd1 inactivated 158N Murine Oligodendrocytes tretaed with C24:0 or C26:0 _________________ 15 3
1 Introduction __________________________________________________________________________ 15 3
IV Article 4 :Im pact of 7-ketocholesterol and very long chain fatty acids on oligodendrocyte lipid
membrane organization: evaluation via LAURDAN and FAMIS spectral image analysis. ______ 186
1 Introduction ________________________________________________________________________ 186
DISCUSSION ___________________________________________________________________ 21 9
I Modèle cellulaire utilisé _________________________________________________________ 220
I I Traitement avec les AGTLC _____________________________________________________ 221
II I AGTLC et stress oxydant ________________________________________________________ 222
IV AGTLC et mort cellulaire ________________________________________________________ 226
V AGTLC et modulation des caractéristiques membranaeirs ______________________________ 229
CONCLUSION ET PERSPECTIVES __________________________________________________ 230
ANNEXES ______________________________________________________________________ 234
REFERENCES ___________________________________________________________________ 238
2

LISTE DES FIGURES

FIGURE1 : VOIE DE MATURATION DU PEROXYSOME DEPENDANTE DU RE (KUNEAU , 2005) .................................. .......... 1.2
FIGURE2 : VOIE DE MATURATION DU PEROXYSOME PAR DIVISION ESTI FONI (SLAZAROW , 2003) ................................ ...... 1..3.....
FIGURE3 : ADRESSAGE DES PROTEINES PEROXYSOMALES MATRICIELLUE SC YOTOSOLIQUE DU CYTOPLASME VERS LE PEROXYSOME( MICHELS ET
AL. ,2005) .................................................................................. ...... .1.5........
FIGURE4 : M ETABOLISME DES DIFFERENTS SUBSTRATS -DOEXY DΒATION PEROXYSOMALE (WANDERS ET AL. ,2010) ................... ............... 19
FIGURE5 : ENZYMOLOGIE DE LA -ΒOXYDATION PEROXYSOMALE :CHANGEMENT D ’ISOFORMES ENZYMATIQUES SELON LE TYPE DE SUBSTRATS
(WANDERS & WATERHAM , 2006 A). ................................................................ ............. 21
FIGURE6 : Β-OXYDATION PEROXYSOMALE :ACTIVATION DESA G DANS LE CYTOPLASME (A), Β-OXYDATION DANS LE PEROXYSOME (B), L’ACETYL-
C O A EST TRANSFORME EN ACETYL-CARNITINE QUI EST TRANSPORTE VERS LA MITOCHONDRIOUER PETRE Β-OXYDE (WANDERS &
WATERHAM , 2006 A). ........................................................................2. ....................... 2
FIGURE7 : VOIE ’DΑ-OXYDATION DE L’ACIDE PHYTANIQUE ET DIFFERENTES ENZYMES IMPLI(SQTUEEIENBSE RG ET .AL ,1999) ............. .......... 24
FIGURE8 : STRUCTURE D’UN PLASMALOGENE ................................................................. ........... 26
FIGURE9 : SYNTHESE DE DHA : DHA EST SYNTHETISE A PARTIR’ ADCIE DLE Α-LINOLEIQUE PAR DEUX ETAPES DANRS EL PEU IS DANS LE
PEROXYSOME (FERDINANDUSSE ET A.L ,2001). .......................................................... ........ .2.8...
FIGURE1 0 : ENZYMES PEROXYSOMALES IMPLIQUEES DANS’ HLOMEOSTASIE DES ERO (SCHRADER & FAHIMI, 2006). .................. .............. 31
FIGURE1 1 : M ODELE HYPOTHETIQUE DU ROLE DES PEROXYSOMES OLIGODDERNOCYTAIRES DANS LA MYELINISATI, ONINCLUANT LA -ΒOXYDATION
ET LA DEGRADATION DES LIPIDES BIO(ACKTAISSFMSA N & N AVE, 2008). .......................................... ................. 36
FIGURE1 2 : ECHANGE ENTRE PEROXYSOME ET MITOCHONDRIE (SCHUMANN & SUBRAMANI , 2008). ............................. .. .3.8...........
FIGURE1 3 : HYPOTHESE SUR LA PHYSIOPATHOLOGIE DE’X L-ALD IMPLIQUANT LE STRESS OXYDANT COMME FACTEUR DECLEHNCANT (SING &
PUJOL, 2010). ......................................................................................................................................... ....... .4.4............
FIGURE1 4 : DIFFERENTES VOIES CONDUISANT A LA MORT CELLULA(IFIRENK & C OOKSON , 2005). ............................. ...... 4.9........
FIGURE1 5 : C HRONOLOGIE ET MORPHOLOGIE DE L’APOPTOSE ...................................................... .5..0...................
FIGURE1 6 : M OLECULES RELARGUEES PAR LA MITOCHONDRIE AU COURS DLEA MORT CELLULAIRE PAR APOPTOS.E ................... .................. 52
FIGURE1 7 : C HRONOLOGIE ET MORPHOLOGIE DE LA NECROSE ....................................................... .5..3...................
FIGURE1 8 : DIFFERENTES FORMES ET MECANISMES’ ADUTOPHAGIE (VICENCIO ET A.L ,2008). ................................. ....... .5..4.
FIGURE1 9 : REGULATION DE LA PERMEABILITE LYSOSOMALE ET IMUPRA CTL’A CSTIVATION DE DIFFERENTES FORMES DE MORT CELLUL A(ITARNGE
ET AL. ,2008). .......................................................................................................................................... ........ .5..7 ..........
FIGURE2 0 : FORMATION DES DIFFERENTESE RO ETE RN ........................................................ ..... .6.1..........
FIGURE2 1 : O RIGINE CELLULAIRE DU STRESS OX Y.D.AN.T........................................................ ..... .6.2..........
FIGURE2 2 : N IVEAX ’ ADCTION ET LOCALISATION DES DIFFERENTS EFFECTEURTSI -AOXNYDANTS ................................. ... .6.3............
FIGURE2 3 : ENZYMES ANTI-OXYDANTES ..................................................................... .............. 64
FIGURE2 4 : GLUTATHION PEROXYDASE ET REDUCTASE ............................................................ ..... .6.5.........
FIGURE2 5 : SYNTHESE DE GLUTATHION (FORMAN ET AL . ,2009) ................................................................................ .6.6...................
FIGURE2 6 : VOIES ET PRODUITS DE PEROXYDATION LIPI(DVIALQKUO EE T AL. ,2006). ....................................................... ................... 68
FIGURE2 7 : VOIES ET PRODUIT’SO XDYDATION DU CHOLESTEROL ENZYMATIQUES ET NON ENZYMA TIQUE(S BROWN & JESSUP, 2009) ........ ... 69
FIGURE2 8 : DIFFERENTES VOIE’SOX YDDATION DE LA GUANINE CONDUISANT A DIFFERENT PRODUIT S............................. .75....................
FIGURE2 9 : DIFFERENCIATION ET MATURATION DES OLIGODENDROCYTES( OL). ......................................... ................ 87
FIGURE30 : M ODELE PROPOSE POUR L’ACTIVATION DE LA MORT CELLULAIRE OLIGODENDROCYTAI PRAER LEASG TLC (C24:0 ETC 26:0). .... 228
3

LISTE DES TABLEAUX

TABLEAU 1 : LES FONCTIONS METABOLIQUES DES PEROXYSOMES (SCHRADER & FAHIMI, 2008). ............................... ...... .1.7.....
TABLEAU 2 : PRINCIPALES ENZYMES PEROXYSOMALES IMPLIQUEES LDAA NDS EGRADATION OU LA SYNTHESE DESE RO (ANGERMULLER ET A.L ,
2009; SCHRADER & FAHIMI, 2004; SCHRADER & FAHIMI, 2006)............................................... .................... 30
TABLEAU 3 : M ALADIES PEROXYSOMALES AVEC DES PATHOLOGIES AU NIVUE ADUS NC (BAES & AUBOURG , 2009). ................... ............... 32
TABLEAU 4 : DIFFERENTES FORMES CLINIQU’EXS- ADLD. ....................................................... ....... .4.2......
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