Cancer bronchique et facteurs de risque : Existe-t-il des marqueurs phénotypiques spécifiques ?, Lung cancer and risk factors : how to identify phenotypic markers ?

Christelle Clément-Duchêne

Description

Sous la direction de Christophe Paris
Thèse soutenue le 05 octobre 2009: Nancy 1
Le cancer bronchique est la première cause de mortalité par cancer dans le monde, en raison d'un diagnostic à un stade avancé (IIIB et IV) et d'un pronostic sombre. Si les principaux facteurs de risques sont connus depuis de nombreuses décennies comme le tabagisme actif et les expositions professionnelles (amiante), 10 à 20 % de patients sont des non-fumeurs. Dans cette population, les étiologies restent plus controversées. Au niveau histologique, l'adénocarcinome est devenu le type histologique le plus fréquent et son association avec les facteurs de risque (tabagisme, exposition à l'amiante) fait débat. De même, la localisation tumorale est différente selon l'exposition aux différents facteurs de risque. Enfin, la survie du cancer bronchique semble être différente selon le sexe ou le statut tabagique. Suivant les expositions et les populations, les mécanismes de carcinogénèse diffèrent. C'est dans ce contexte, que notre étude a été menée sur une cohorte de 1493 patients atteints de cancer bronchique afin d'identifier des populations à risque et de mieux comprendre les voies de la carcinogénèse bronchique.
-Cancer bronchique
-Non-fumeurs
-Adénocarcinome
-Survie
-Marqueurs phénotypiques
-Epidémiologie
Lung cancer is the leading cause of death in the world. Most lung cancer are diagnosed at an advanced stage (IIIB and IV), with a poor prognosis. The main risk factors are well known like active smoking, and occupational exposure (asbestos), but 10 à 20% occur in never smokers. In this population, various studies have been conducted in order to identify possible risk factors, and although many have been identified, none seem to explain more than a small percentage of the cases. According to the histological types, adenocarcinoma is now the more frequent type, and its association with the main risk factors (tobacco exposure, asbestos exposure) is still studied. The tumoral location is associated with the exposure to the risk factors. Finally, the survival seems to be different between gender, and between smokers, and never smokers. All these characteristics are perhaps associated with different pathways of carcinogenesis. In this context, we have analyzed a cohort of 1493 patients with lung cancer in order to identify phenotypic markers, and to understand the mechanisms of the lung carcinogenesis.
Source: http://www.theses.fr/2009NAN10112/document

Sujets

• Adénocarcinome
• Survie
• Épidémiologie

Informations

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Extrait

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'\ .Université
Henri POlncare


U.F.R. Médecine
Ecole Doctorale en Biologie Santé Environnement


Thèse

présentée pour l'obtention du titre de

Docteur de l'Université Henri Poincaré, Nancy-I

Mention Santé Publique et Epidémiologie

par Christelle CLÉMENT-DUCHÊNE



CANCER BRONCHIQUE ET FACTEURS DE RISQUE : EXISTE-T-IL DES
MARQUEURS PHENOTYPIQUES SPECIFIQUES ?


Soutenance publique le 5 Octobre 2009


Membres du jury :
Rapporteurs : M. Christian BRAMBILLA Professeur, Université de Grenoble
M. Luc THIBERVILLE Professeur, Université de Rouen
Examinateurs : M. Etienne LEMARIÉ Professeur, Université de Tours
M. Yves MARTINET Professeur, U.H.P., Nancy I M. Christophe PARIS Professeur, U.H.P., Nancy I (Directeur de Thèse)
Mme Elisabeth QUOIX Professeur, Université de Strasbourg
M. Jean-Michel VIGNAUD Professeur, U.H.P., Nancy I

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EA 4003 - Risques, Maladies chroniques et Société : des systèmes biologiques aux
populations
Faculté de Médecine - 54500 Vandœuvre-lès-Nancy
Remerciements


A Monsieur le Professeur PARIS, pour son aide, sa disponibilité et ses conseils tout au long de
ce doctorat.

Aux membres du jury :
Monsieur le Professeur LEMARIE,
Monsieur le Professeur MARTINET,
Monsieur le Professeur PARIS,
Madame le Professeur QUOIX,
Monsieur le Professeur THIBERVILLE,
Monsieur le Professeur VIGNAUD,

Pour leur intérêt dans ce travail et leur disponibilité.


Aux rapporteurs :
Monsieur le Professeur BRAMBILLA,
Monsieur le Professeur THIBERVILLE,

Pour leur participation.



A Audrey STOUFFLET pour son aide précieuse.


A mes parents pour leur soutien durant toutes mes études, en témoignage de mon affection.
A Eric, pour son soutien quotidien.
A ma grand-mère, avec toute ma tendresse.
A toute ma famille, toujours présente.



2 Table des matières



INTRODUCTION ...................................................................................................................... 8
ETAT DES CONNAISSANCES SUR LE CANCER BRONCHIQUE .................................. 11
1 Epidémiologie .................................................................................. 12
1.1 Incidence .......................... 12
1.2 Survie et mortalité ........................................................................... 15
1.3 Répartition géographique ................................ 16
1.4 Sexe ................................. 17
1.5 Race ................................................................. 17
1.6 Age... 17
1.7 Statut social...................................................................................... 18
2 Facteurs de risque ............................................................................................................. 19
2.1 Tabagisme actif ................ 19
2.2 Tabagisme passif ............................................................................. 21
2.3 Expositions professionnelles ........................................................... 24
2.3.1 L’amiante ................................................. 25
2.3.2 Autres expositions professionnelles ......................................... 28
2.4 Expositions environnementales ....................................................... 28
2.4.1 L’amiante ................................................................................. 28
2.4.2 Le radon .................................................................................................................... 28
2.4.3 La pollution atmosphérique et environnementale 28
2.5 Alimentation 29
2.6 Activité physique ............................................................................................................. 29
2.7 Pathologies respiratoires associées .................. 30
2.8 Antécédents familiaux de cancer bronchique .................................. 30
3 Carcinogénèse bronchique ............................... 32
3.1 Introduction ..................................................................................................................... 32
3.2 Anomalies des cytochromes ............................................................ 33
3.3 alies des voies de signalisation des facteurs de croissance .................................... 34
3.3.1 Voies du récepteur de l’EGF (Epidermal Growth Factor) ....... 34
3.3.2 Mutations K-ras ........................................................................ 34
3.3.3 Voie de la Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-kinase) ............................................ 35
3.3.4 Kinase m-Tor 35
3.3.5 Protéines de fusion ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) ...................................... 35
3.3.6 TTF1 (Thyroid Transcription factor 1) .................................... 35
3.3.7 Mutation de Myc ...................................... 35
3.3.8 Voie de signalisation d’erbB2 et her-neu . 36
3.3.9 c-kit ........................................................................................... 36
3.3.10 c-met (hepatocyte growth factor receptor) ............................... 36
3.3.11 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) .......................... 36
3.4 Anomalies de la voie des gènes suppresseurs de tumeurs ............................................... 36
3.4.1 Voie de p53 .............................................................................................................. 36
3.4.2 Voie de p16, cycline D1 et Rb ................................................................................. 36
3.4.3 Gène de la sérine, thréonine kinase 11 ..................................... 36
3.5 Apoptose .......................................................................................................................... 37
3.5.1 Bax/Bcl-2 ................. 37
3.5.2 Dérégulation des récepteurs de l’apoptose ............................... 37
3 3.5.3 Immortalisation cellulaire et activation des télomérases .......................................... 37
3.6 Anomalies génétiques ...................................................................... 37
3.6.1 Méthylations de l’ADN ............................ 37
3.6.2 Mutations mitochondriales ....................................................................................... 37
3.7 Echappement à la veille immunologique......... 38
3.8 Anomalies moléculaires selon le type histologique ........................ 38
3.8.1 Carcinome épidermoïde ........................... 38
3.8.2 Adénocarcinome ....................................................................................................... 38
3.9 Gènes de susceptibilité aux différentes chimiothérapies ................. 39
3.10 Conclusions .................................................................................. 39
4 Histologie ......................................................... 40
4.1 Les carcinomes bronchiques non à petites cellules ................................ 40
4.1.1 Le carcinome épidermoïde ....................................................... 40
4.1.2 L’adénocarcinome .................................... 41
4.1.3 Le carcinome bronchiolo-alvéolaire ......................................... 42
4.1.4 Le carcinome à grandes cellules ............................................... 42
4.2 Le carcinome à petites cellules ........................................................................................ 42
4.3 Autres tumeurs ................................................................................................................. 43