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Définition et synonyme de : PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE

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Article publié par Encyclopaedia Universalis PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE La notion de prédisposition, qui avoisine celle de terrain morbide, est très e ancienne. Au xix siècle, elle était évoquée pour expliquer la fréquence et la gravité de la tuberculose dans certaines familles ou chez des personnes de « complexion délicate ». Elle recouvrait l'ensemble des facteurs favorisant l'apparition de maladies ou aggravant leur pronostic. Certains de ces facteurs étaient acquis, comme l'alcoolisme ou le diabète, mais la plupart étaient considérés comme innés, bien qu'il n'y eût encore, à cette époque, aucun moyen d'en faire la preuve. Aujourd'hui, la notion de prédisposition génétique est devenue beaucoup plus précise et prend une importance de plus en plus grande dans tous les domaines de la médecine. Elle s'appuie sur de nombreuses données scientifiques. Tout a commencé avec les prédispositions héréditaires à certains cancers. Celles-ci sont dues à des mutations dans des gènes de susceptibilité. Ainsi, les femmes porteuses de mutations à l'état hétérozygote dans les gènes BRCA1 et BRCA2 (breast cancer) présentent un risque élevé de développer un cancer du sein ou de l'ovaire au cours de leur vie. Ces prédispositions obéissent à un modèle de transmission dominant.
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PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE

La notion de prédisposition, qui avoisine celle de terrain morbide, est très ancienne. Au xixe siècle, elle était évoquée pour expliquer la fréquence et la gravité de la tuberculose dans certaines familles ou chez des personnes de « complexion délicate ». Elle recouvrait l'ensemble des facteurs favorisant l'apparition de maladies ou aggravant leur pronostic. Certains de ces facteurs étaient acquis, comme l'alcoolisme ou le diabète, mais la plupart étaient considérés comme innés, bien qu'il n'y eût encore, à cette époque, aucun moyen d'en faire la preuve.

Aujourd'hui, la notion de prédisposition génétique est devenue beaucoup plus précise et prend une importance de plus en plus grande dans tous les domaines de la médecine. Elle s'appuie sur de nombreuses données scientifiques.

Tout a commencé avec les prédispositions héréditaires à certains cancers. Celles-ci sont dues à des mutations dans des gènes de susceptibilité. Ainsi, les femmes porteuses de mutations à l'état hétérozygote dans les gènes BRCA1 et BRCA2 (breast cancer) présentent un risque élevé de développer un cancer du sein ou de l'ovaire au cours de leur vie. Ces prédispositions obéissent à un modèle de transmission dominant. Outre les gènes de susceptibilité à des cancers, des facteurs génétiques de prédisposition à diverses maladies répondent aussi à des modèles de transmission de type mendélien : sensibilité augmentée à des infections particulières (mycobactéries atypiques et BCG), trouble de la coagulation dans le cas de la thrombophilie (avec mutation Leiden du facteur V, entre autres).

En ce qui concerne de nombreuses maladies communes, des études comme celles qui s'appuyaient sur les comparaisons entre jumeaux monozygotes et dizygotes laissaient prévoir une prédisposition génétique, mais faisaient intervenir plusieurs gènes, et éventuellement des facteurs environnementaux. Ainsi, dans les syndromes malformatifs, les fentes labio-palatines, la luxation congénitale de la hanche, la sténose du pylore ou le spina-bifida, pour ne prendre que quelques exemples, il était évident qu'il existait une composante génétique. De même, dans des maladies communes de l'adulte, telles que diabète, hypertension, obésité, goutte, ostéoporose, maladies psychiatriques et inflammatoires, on mit en évidence l'implication de nombreux gènes, mais selon des modes de transmission divers et souvent complexes.

Avec l'étude de plus en plus complète du génome humain, la notion de prédisposition génétique s'est aussi étendue au domaine des polymorphismes. Les mécanismes de la procréation font que chaque individu est unique. Les différences interindividuelles concernent particulièrement les SNP (single nucleotide polymorphism), sites de variabilité des séquences nucléotidiques de l'ADN. Or il a été démontré que des polymorphismes jouent un rôle dans l'apparition ou la gravité de l'évolution de certaines maladies : polymorphismes dans l'apoliprotéine E4 entraînant une susceptibilité d'apparition de la maladie d'Alzheimer au cours du vieillissement ; polymorphismes spécifiques dans les récepteurs adrénergiques alpha 2C et bêta 1 qui semblent agir en synergie pour augmenter le risque de décompensation cardiaque.

En outre, la constitution du génome intervient non seulement dans la susceptibilité à des maladies, mais aussi dans la réponse aux substances médicamenteuses, qui sont inefficaces ou même toxiques chez certains sujets. En effet, des SNP agissent sur des activités enzymatiques. Quand ils diminuent l'activité d'une enzyme, il faut augmenter les doses pour que le traitement soit efficace, mais au risque d'atteindre le seuil de toxicité. Plus de vingt SNP ont été identifiés dans le système cytochrome p450, constitué d'enzymes hépatiques qui métabolisent la majorité des médicaments utilisés. La pharmacogénétique est donc appelée à devenir une discipline importante. Par exemple, les sujets porteurs du polymorphisme CYP269, qui ont une plus grande sensibilité à la warfarine, un anticoagulant, et présentent donc un plus grand risque de faire des hémorragies lors d'un traitement, devraient se voir administrer des doses moins élevées de ce produit. On le voit, la médication « sur mesure » représenterait dans l'avenir une approche rationnelle des prescriptions médicamenteuses.

Mais comment évaluer les relations existant entre les combinaisons des SNP et la susceptibilité aux maladies ? Si les SNP interviennent de façon indépendante, chaque polymorphisme pourrait être analysé en fonction d'une maladie ou d'une sensibilité à un médicament, ce qui représente déjà un travail considérable. En revanche, s'il existe des interactions entre les SNP, il apparaît impossible, même avec l'aide de techniques informatiques ultradéveloppées, d'analyser le nombre astronomique de combinaisons possibles, puisqu'on sait qu'il existe environ un SNP toutes les 10 kilobases.

Toutefois, les SNP sont associés à des séquences communes transmises en bloc au fil des générations. Ces séquences communes, ou haplotypes, peuvent être analysées. La liaison préférentielle d'un SNP avec un haplotype (appelé déséquilibre de liaison) se retrouve dans des groupes de population et dépend du nombre de générations et des événements démographiques qui se sont produits dans le passé. Une étude de ces haplotypes peut donc simplifier la recherche des prédispositions génétiques des individus. C'est la raison pour laquelle un projet de carte des haplotypes des populations humaines, appelé International Hapmap Project, a été décidé en 2003 par un consortium représentant divers centres de génotypage (États-Unis, Canada, Royaume-Uni, Chine, Japon, Niger).

Mais ces recherches nécessitent des études génétiques extensives sur les individus et les populations. Or les tests génétiques, surtout quand ils sont menés dans un but prospectif, ne sont pas des examens banals. Ils nécessitent une acceptation de la part des personnes ainsi qu'un consentement éclairé. Ils impliquent non pas un individu mais une famille. Les renseignements qu'ils apportent peuvent représenter un diagnostic présymptomatique que le sujet ne souhaite pas forcément connaître. De telles observations peuvent aussi être source de discrimination, pour les employeurs ou les assureurs, voire de stigmatisation personnelle. Il est donc indispensable de tenir compte dès maintenant de la dimension éthique de ces recherches, qui n'en sont encore qu'à leurs débuts mais qui laissent présager une transformation radicale de la médecine de demain.

Auteur: Simone GILGENKRANTZ
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