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PROBABILISME

Les mutations aléatoires étant le substrat de la sélection naturelle, la notion de probabilité est au cœur de la théorie de l'évolution. Elle est cependant restée, jusqu'à présent, marginale dans le domaine de la biologie moléculaire. En effet, le fonctionnement des cellules y a été initialement considéré comme soumis à un programme génétique déterministe fait de signaux dictant le destin des cellules (différenciation, prolifération, etc.).

Expression génétique : du déterminisme au probabilisme

À la base du programme génétique on trouve l'expression génétique, c'est-à-dire le mécanisme caractérisant l'activité d'un gène dans une cellule. L'explication actuelle de ce mécanisme suppose deux types de gènes : les gènes de structure, qui fabriquent (par l'intermédiaire des ARN messagers qu'ils codent) les protéines dont la cellule a besoin pour fonctionner, et les gènes régulateurs, qui gèrent la production des protéines régulatrices impliquées dans le contrôle du programme génétique. Il s'agirait d'activateurs ou de répresseurs, qui en se fixant en amont des gènes dans leurs séquences régulatrices, permettent ou empêchent leur expression en ARN, puis en protéine. Le caractère déterministe de ce processus est clair, puisqu'il n'y aurait que deux états possibles pour le gène : actif ou réprimé, en fonction du type de protéines régulatrices qu'il aurait fixées. De plus, ces deux états seraient totalement déterminés par ces signaux : chaque fois qu'une cellule se trouve dans un même environnement moléculaire et que le gène pour s'exprimer fixe les mêmes protéines régulatrices, sa réponse devrait être la même. Depuis que cette théorie a été proposée dans les années 1960, un grand nombre de données expérimentales sont venues la conforter. Mais d'autres données qui contredisaient cette vision déterministe de l'expression génétique ont été négligées. Aujourd'hui, il y a de plus en plus d'arguments expérimentaux en faveur d'un mécanisme probabiliste de l'expression des gènes ce qui conduit à un changement de paradigme.

En effet, si l'expression des gènes ou la différenciation cellulaire est un phénomène déterministe, les caractéristiques de toutes les cellules d'un même tissu dans un environnement homogène devraient être identiques, mis à part le bruit de fond expérimental. Au contraire, si le phénomène est de nature probabiliste, on peut s'attendre à constater une variabilité assez grande d'une cellule à l'autre. L'apparition, dans ce contexte, de marqueurs de différenciation cellulaire, puis d'autres résultats au niveau moléculaire, ont montré que la transcription des gènes n'obéissait pas au paradigme déterministe, ce qui indique que la régulation de l'expression génétique pourrait être probabiliste. La variabilité intercellulaire d'expression génétique est en fait si grande que c'est la notion même d'une cellule moyenne représentant un type cellulaire qui peut être remise en question. De plus, l'utilisation de techniques de plus en plus sophistiquées a permis de mettre en évidence les processus biophysiques dont dépend l'expression probabiliste des gènes. On sait maintenant qu'il y a en permanence des événements d'association ou de dissociation entre l'ADN et les protéines (histones) associées.

Ces protéines sont déplacées au hasard, par diffusion passive, à l'occasion des variations structurales d'une chromatine en renouvellement permanent, créant des modifications aléatoires qui sont à l'origine des changements d'expression des gènes.

Dans le nouveau cadre d'interprétation probabiliste, les facteurs de régulation de la transcription n'exercent plus leur effet selon une logique qualitative du tout ou rien, un gène étant soit actif soit réprimé, mais, modifient, en fonction de leur concentration, la probabilité d'activation d'un gène. Selon ce modèle, tout gène d'une cellule a une probabilité d'activation comprise entre zéro et un. Pour certains gènes, cette probabilité est proche de un et ils sont toujours actifs ; pour d'autres, la probabilité est proche de zéro et ils sont réprimés ; mais il existe aussi des gènes avec une probabilité d'expression intermédiaire, pouvant être actifs dans une cellule et non dans une autre.

Darwinisme cellulaire

Ce changement de perspective a des conséquences énormes sur la compréhension des processus cellulaires. Il débouche sur la théorie du darwinisme cellulaire selon laquelle les cellules d'un organisme se différencient par un mélange de hasard et de sélection, de manière analogue aux espèces soumises à la sélection naturelle. Habituellement, la différenciation cellulaire, c'est-à-dire le processus de spécialisation des cellules embryonnaires ou des cellules souches en types particulier (muscle, peau, sang, etc.), est envisagée selon un modèle déterministe dit « instructif ». Une cellule transmet à une autre cellule une instruction véhiculée par une molécule (également appelée signal ou information) et lui impose ainsi de se différencier selon un type particulier. La différenciation des cellules est alors vue comme une suite d'étapes élémentaires analogues à ce schéma, chaque étape correspondant à une instruction du programme génétique. Mais ce modèle porte une contradiction logique qui n'a jamais été résolue : il suppose ce qu'il est censé expliquer. En effet, on doit admettre que les cellules sont d'emblée différenciées en cellules émettrices du signal et cellules réceptrices. Une cellule fabrique une molécule que reçoit l'autre. Il s'agit d'un modèle finaliste classique dans lequel on a inversé la cause et l'effet. Alors que l'on a besoin d'un cadre conceptuel expliquant l'émergence d'hétérogénéité entre cellules, il la pose au départ du processus. Au contraire, un modèle sélectif (ou darwinien) incorporant l'expression probabiliste des gènes permet de lever ces contradictions. Dans ce modèle, du fait de l'activation probabiliste des gènes, les cellules se différencient spontanément sans qu'il soit nécessaire de faire appel à des signaux inducteurs. Les interactions cellulaires n'interviennent que secondairement pour stabiliser les cellules dans le type qu'elles ont acquis aléatoirement. Dans le cadre de ce modèle ce sont les modifications épigénétiques des protéines qui permettent cette stabilisation.

Les données expérimentales, qui montrent une grande variabilité aussi bien au niveau de l'expression des gènes que de celui de la différenciation cellulaire, penchent en faveur du modèle darwinien. En effet, celui-ci repose sur l'expression stochastique des gènes, qui prédit une telle variabilité, à la différence du modèle déterministe. Pour cette raison, la théorie du programme génétique déterministe est progressivement abandonnée par un nombre croissant de biologistes.

Jamais les mots de Jacques Monod n'ont eu une telle résonance : « Le hasard pur, le seul hasard, liberté absolue mais aveugle, à la racine même du prodigieux édifice de l'évolution : cette notion centrale de la biologie moderne n'est plus aujourd'hui une hypothèse, parmi d'autres possibles ou au moins concevables. Elle est la seule compatible avec les faits d'observation et d'expérience » (Le Hasard et la nécessité, 1970). Mais si l'aléatoire est à l'œuvre dans l'évolution c'est par l'intermédiaire de l'embryogenèse. Au-delà des modalités de l'évolution, la conception que défend Jacques Monod doit maintenant être étendue à celles de la biologie du développement.

Auteur: JEAN-JACQUES KUPIEC
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