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Mathematical modelling of the neurochemical processes in schizophrenia [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Hamid Reza Noori

184 pages
INAUGURAL-DISSERTATIONzurErlangung der Doktorwurde¨derNaturwissenschaftlich-Mathematischen Gesamtfakult¨atder¨RUPRECHT-KARLS-UNIVERSITATHEIDELBERGvorgelegt vonDiplom-Mathematiker Hamid Reza Nooriaus Isfahan, IranTag der mundlic¨ hen Prufung:¨ 11. August 2008Mathematical Modelling of theNeurochemical Processes inSchizophreniaHamid Reza NooriGutachter: Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Willi J¨agerProf. Dr. Dr. hc. Hans Georg BockThis thesis is dedicated to my parents.AbstractSchizophrenia is an endogenous psychosis with a 1% prevalence in worldpopulation. Several pharmacological studies suggest that alterations in thefunction of different neurotransmitter systems such as dopamine or gluta-mate are related to schizophrenic symptoms. This thesis represents mathe-matical models that are constructed to investigate the dynamical behaviourof the neurochemical systems in the human brain. These models formu-late the anatomical properties and physiological processes of synapses, singlebrain compartments and large neurochemical pathways involved in the reg-ulation of behaviour such as the basal ganglia and the limbic system. Theinteraction between the neurochemical systems and the electrophysiologi-cal activities are considered by modelling in different scales. In the synap-tic scale, it has been shown that the transport of neurotransmitters in thesynaptic cleft is merely governed by electrical forces than diffusion.
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INAUGURAL-DISSERTATION
zur
Erlangung der Doktorwurde¨
der
Naturwissenschaftlich-Mathematischen Gesamtfakult¨at
der
¨RUPRECHT-KARLS-UNIVERSITAT
HEIDELBERG
vorgelegt von
Diplom-Mathematiker Hamid Reza Noori
aus Isfahan, Iran
Tag der mundlic¨ hen Prufung:¨ 11. August 2008Mathematical Modelling of the
Neurochemical Processes in
Schizophrenia
Hamid Reza Noori
Gutachter: Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Willi J¨ager
Prof. Dr. Dr. hc. Hans Georg BockThis thesis is dedicated to my parents.Abstract
Schizophrenia is an endogenous psychosis with a 1% prevalence in world
population. Several pharmacological studies suggest that alterations in the
function of different neurotransmitter systems such as dopamine or gluta-
mate are related to schizophrenic symptoms. This thesis represents mathe-
matical models that are constructed to investigate the dynamical behaviour
of the neurochemical systems in the human brain. These models formu-
late the anatomical properties and physiological processes of synapses, single
brain compartments and large neurochemical pathways involved in the reg-
ulation of behaviour such as the basal ganglia and the limbic system. The
interaction between the neurochemical systems and the electrophysiologi-
cal activities are considered by modelling in different scales. In the synap-
tic scale, it has been shown that the transport of neurotransmitters in the
synaptic cleft is merely governed by electrical forces than diffusion. The
intra-synaptic concentration of neurotransmitters is modelled using partial
differential equations and is coupled to the Hodgkin-Huxley equation (neu-
rochemical modification) to model the effect of neurotransmitter-receptor
binding in the generation of post-synaptic potentials. Considering the mor-
phological and ultra-morphological studies of brain compartments, the aver-
agedelectrophysiologicalactivityismodelledbyintegralequationsrespecting
these internal structures. A system comprised by nonlinear delay differential
equations is constructed to simulate the dynamical behaviour of neurochem-
ical concentrations, coupled to the local electrophysiological activity of the
compartments, on the brain pathways. By parameter sensitivity analysis,
we have also investigated qualitatively the influence of certain anti-psychotic
agents. Synchronized oscillations are experienced in electrophysiological sys-
tems. The neurotransmitter concentrations also demonstrate an oscillatory
behaviour. The resulting oscillatory dynamics of these processes reveals a
profound view on the relation between the dynamical behaviour of the neu-
7rochemical systems and the occurrence of psychotic states. These facts led
us to establish a hypothesis on this relation, called the oscillation hypoth-
esis of psychosis. Because of the general formulation of the models, these
are not only useful for schizophrenia, but also for the investigations of other
neurological diseases.Zusammenfassung
Die Krankheit Schizophrenie ist eine endogene Psychose mit einer Pr¨avalenz
von 1% in der Bev¨olkerung. Mehrere pharmakologische Studien setzen die
schizophrenenSymptom-ErscheinungenmitdenfunktionalenVer¨anderungen
der verschiedenen Neurotransmitter-Systeme wie zum Beispiel den dopamin-
ergen und glutamatergen Systemen in Verbindung. Diese These rep¨asen-
tiert mathematische Modelle, welche fur¨ die Untersuchung der neurochemis-
chen Prozesse im Gehirn konstruiert sind. Diese Modelle formulieren die
anatomischen Eigenschaften und die physiologischen Prozesse der Synapsen,
der einzelnen Gehirn-Regione sowie der neurochemischen Bahnen, die wie
die Basal Ganglien und das limbische System in der Steuerung des men-
schlichen Verhaltens involviert sind. Die Wechselwirkung der neurochemis-
chen Systeme mit den elektrophysiologischen Aktivit¨aten wurde in allen
Skalen beruc¨ ksichtigt. Bei der Untersuchung der Synapsen wurde gezeigt,
dass die Diffusionskr¨afte im Vergleich zu den elektrischen Kr¨aften eine eher
schw¨achere Rolle bei dem Transport der Neurotransmitter im synaptischen
Spaltspielen. Dieintra-synpatischenNeurotransmitter-Konzentrationensind
mitHilfepartiellerDifferentialgleichungenmodelliertundwurdenzumZweck
der Simulation der Effekte der Neurotransmitter-Rezeptor-Bindung auf die
Erzeugung der post-synaptischen Potentiale mit den Hodgkin-Huxley Gle-
ichungengekoppelt(neurochemischeModifizierung). DiegemittelteAktivit¨at
der Gehirn-Regionen wurde mit Integralgleichungen modelliert, die die mor-
phologischenundultra-morphologi-schenEigenschaftendieserRegionenbein-
halten. Ein System bestehend aus nicht-linearen retardierten Differential-
gleichungen wurde konstruiert, um das dynamische Verhalten der neuro-
chemischen Konzentrationen gekoppelt mit den elektrophysiologischen Ak-
tivitaten¨ der Regionen auf Gehirn-Bahnen zu simulieren. Durch Parameter-
Sensitivit¨atsanalysen wurde auch der Effekt der anti-psychotischen Phar-
maka qualitativ untersucht. Die neurochemischen sowie die elektrophysi-
9ologischen Systeme zeigen oszillatorische Verhaltensmuster. Diese oszilla-
torische Dynamik der Prozesse offenbart eine starke Verbindung zwischen
der Erscheinung psychotischer Symptome und dem Verhalten der neuro-
chemischen Prozesse, welche in der Gestalt einer Hypothese, die Oszilla-
tionshypothese der Psychosen, formuliert wird. Aufgrund der allgemeinen
Formulierung der Modelle sind diese neben der Schizophrenie auch fur¨ die
Untersuchung einiger anderer neurologischer Erkrankungen geeignet.

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