//img.uscri.be/pth/1aba6df117186de7c18ab587c319caeab29f2dea
Cet ouvrage fait partie de la bibliothèque YouScribe
Obtenez un accès à la bibliothèque pour le lire en ligne
En savoir plus

Modélisation stochastique de processus intracellulaires : transport bidirectionnel et dynamique de microtubules, Stochastic modeling of intracellular processes : bidirectional transport and microtubule dynamics

De
187 pages
Sous la direction de Cécile Appert-Rolland, Ludger Santen, Handrick-Jan Hilhorst
Thèse soutenue le 21 avril 2011: UNIVERSITÄT DES SAARLANDES, Paris 11
Dans cette thèse, des méthodes de la physique statistique hors équilibre sont utilisées pour décrire deux processus intracellulaires. Le transport bidirectionnel sur les microtubules est décrit à l'aide d'un gaz sur réseau stochastique quasi-unidimensionnel. Deux espèces de particules sautent dans des directions opposées en interagissant par exclusion. La présence habituelle d'accumulations de particules peut être supprimée en rajoutant la dynamique du réseau, c'est-à-dire de la microtubule. Un modèle simplifié pour la dynamique du réseau produit une transition de phase vers un état homogène avec un transport très efficace dans les deux directions. Dans la limite thermodynamique, une propriété de l'état stationnaire limite la longueur maximale des accumulations. La formation de voies peut être causée par des interactions entre particules. Néanmoins, ces mécanismes s'avèrent peu robustes face à une variation des paramètres du modèle. Dans presque tous les cas, la dynamique du réseau a un effet positif et bien plus important sur le transport que la formation de voies. Par conséquent, la dynamique du réseau semble un point-clé pour comprendre la régulation du transport intracellulaire. La dernière partie introduit un modèle pour la dynamique d'une microtubule sous l'action d'une protéine qui favorise les sauvetages. Des phénomènes intéressants de vieillissement apparaissent alors, et devraient être observables dans des expériences.
-Modélisation stochastique
-Systèmes hors équilibre
-Transport intracellulaire
-Dynamique de microtubules
This thesis uses methods and models from non-equilibrium statistical physics to describe intracellular processes. Bidirectional microtubule-based transport within axons is modeled as a quasi-one-dimensional stochastic lattice gas with two particle species moving in opposite directions under mutual exclusion interaction. Generically occurring clusters of particles in current models for intracellular transport can be dissolved by additionally considering the dynamics of the transport lattice, i.e., the microtubule. An idealized model for the lattice dynamics is used to create a phase transition toward a homogenous state with efficient transport in both directions. In the thermodynamic limit, a steady state property of the dynamic lattice limits the maximal size of clusters. Lane formation mechanisms which are due to specific particle-particle interactions turn out to be very sensitive to the model assumptions. Furthermore, even if some particle-particle interaction is considered, taking the lattice dynamics into account almost always improves transport. Thus the lattice dynamics seems to be the key aspect in understanding how nature regulates intracellular traffic. The last part introduces a model for the dynamics of a microtubule which is limited in its growth by the cell boundary. The action of a rescue-enhancing protein which is added to the growing tip of a microtubule and then slowly dissociates leads to interesting aging effects which should be experimentally observable.
-Stochastic modeling
-Non-equilibrium systems
-Intracellular transport
-Microtubule dynamics
Source: http://www.theses.fr/2011PA112027/document
Voir plus Voir moins

Stochasticmodelingofintracellularprocesses:
Bidirectionaltransportandmicrotubuledynamics
Dissertation
zurErlangungdesGrades
desDoktorsderNaturwissenschaften
derNaturwissenschaftlich-TechnischenFakultätII
-PhysikundMechatronik-
derUniversitätdesSaarlandes
und
derUniversitéParis-Sud11
ÉcoleDoctoraledePhysiquedelaRégionParisienne-ED107
von
MaximilianEbbinghaus
Saarbrücken
2010
tel-00592078, version 1 - 11 May 2011TagdesKolloquiums: 21.04.2011
Dekan: Univ.-Prof. Dr. HelmutSeidel
Mitgliederdes
Prüfungsausschusses: Dr. CécileAppert-Rolland
Ass.-Prof. Dr. EnricoCarlon
Prof. Dr. MartinR.Evans
Prof. Dr. Hendrik-JanHilhorst
Dr. ChristianHoffmann
Prof. Dr. AlbrechtOtt
Prof. Dr. LudgerSanten
tel-00592078, version 1 - 11 May 2011THÈSE
Présentéepourobtenir
LEGRADEDEDOCTEURENSCIENCES
Spécialité: Physique
DEL’UNIVERSITÉPARIS-SUD11
ÉcoleDoctoraledePhysiquedelaRégionParisienne-ED107
et
DELANATURWISSENSCHAFTLICH-TECHNISCHEFAKULTÄTII
-PhysikundMechatronik-
UNIVERSITÄTDESSAARLANDES
par
MaximilianEBBINGHAUS
Stochasticmodelingofintracellularprocesses:
Bidirectionaltransportandmicrotubuledynamics
Soutenuele21avril2011devantlaCommissiond’examen:
Dr. CécileAppert-Rolland Directricedethèse
Ass.-Prof. Dr. EnricoCarlon Rapporteur
Prof. Dr. MartinR.Evansteur
Prof. Dr. Hendrik-JanHilhorst Examinateur
Dr. ChristianHoffmann
Prof. Dr. AlbrechtOtt
Prof. Dr. LudgerSanten Directeurdethèse
tel-00592078, version 1 - 11 May 2011Thèsepréparéeaux
DépartementdePhysiqueThéorique
UniversitédelaSarre
Campus-Geb. E26
D-66123Saarbrücken
ALLEMAGNE
et
LaboratoiredePhysiqueThéorique(UMR8627)
UniversitéParis-Sud11
Bâtiment210
F-91405OrsayCEDEX
FRANCE
tel-00592078, version 1 - 11 May 2011Abstract
This thesis uses methods and models from non-equilibrium statistical physics to
describe intracellular processes. Bidirectional microtubule-based transport within
axons is modeled as a quasi-one-dimensional stochastic lattice gas with two particle
species moving in opposite directions under mutual exclusion interaction. Generi-
cally occurring clusters of particles in current models for intracellular transport can
be dissolved by additionally considering the dynamics of the transport lattice, i.e.,
themicrotubule. Anidealizedmodelforthelatticedynamicsisusedtocreateaphase
transition toward a homogenous state with efficient transport in both directions.
In the thermodynamic limit, a steady state property of the dynamic lattice limits
the maximal size of clusters. Lane formation mechanisms which are due to specific
particle-particle interactions turn out to be very sensitive to the model assumptions.
Furthermore, even if some particle-particle interaction is considered, taking the
lattice dynamics into account almost always improves transport. Thus the lattice
dynamics seems to be the key aspect in understanding how nature regulates intra-
cellular traffic. The last part introduces a model for the dynamics of a microtubule
whichislimitedinitsgrowthbythecellboundary. Theactionofarescue-enhancing
protein which is added to the growing tip of a microtubule and then slowly dis-
sociatesleadstointerestingagingeffectswhichshouldbeexperimentallyobservable.
Keywords: stochastic modeling, non-equilibrium systems, intracellular transport,
microtubuledynamics.
tel-00592078, version 1 - 11 May 2011Kurzzusammenfassung
Diese Dissertation wendet Methoden aus dem Bereich der Statistischen Physik des
Nichtgleichgewichts an, um intrazelluläre Prozesse zu beschreiben. Bidirektionaler
Transport auf Mikrotubuli wird als quasi-eindimensionales stochastisches Gittergas
mit zwei Teilchensorten modelliert, die sich unter Volumenausschluss in entgegen-
gesetzte Richtung bewegen. In bisherigen Modellen für intrazellulären Transport
kommt es zu Staubildung. Die Staus lösen sich jedoch auf, wenn die Dynamik des
Gitters,alsodesMikrotubulus,berücksichtigtwird.EinvereinfachtesModellfürdie
Gitterdynamik wird verwendet, um einen Phasenübergang zu einem homogenen
Zustand zu erzeugen, der effizienten Transport in beide Richtungen erlaubt. Im
thermodynamischen Limit begrenzt eine Eigenschaft des stationären Zustands
des Gitters die maximale Länge von Staus. Spurbildung kann durch zusätzliche
Teilchen-Teilchen-Wechselwirkungen erreicht werden, erweist sich jedoch als sehr
empfindlichhinsichtlichderModellannahmen.DarüberhinausistderpositiveEffekt
der Gitterdynamik auf den Transport immer vorhanden. Folglich scheint die Dyna-
mik des Gitters für das Verständnis der Regulierung des intrazellulären Transports
besonderswichtigzusein.ImletztenTeilwirdeinModellfürMikrotubuli-Dynamik
eingeführt. Die Wirkung eines Rescue-fördernden Proteins, das dynamisch an der
Spitze eingebaut wird, führt zu interessanten Alterungsphänomenen, die experi-
mentellbeobachtbarseinsollten.
Stichworte: stochastische Modellierung, Nicht-Gleichgewichtssysteme, intrazellulä-
rerTransport,Mikrotubuli-Dynamik.
tel-00592078, version 1 - 11 May 2011Résumé
Danscettethèse,desméthodesdelaphysiquestatistiquehorséquilibresontutilisées
pour décrire deux processus intracellulaires. Le transport bidirectionnel sur les mi-
crotubulesestdécritàl’aided’ungazsurréseaustochastiquequasi-unidimensionnel.
Deuxespècesdeparticulessautentdansdesdirectionsopposéeseninteragissantpar
exclusion.Laprésencehabituelled’accumulationsdeparticulespeutêtresupprimée
en rajoutant la dynamique du réseau, c’est-à-dire de la microtubule. Un modèle
simplifié pour la du réseau produit une transition de phase vers un état
homogène avec un transport très efficace dans les deux directions. Dans la limite
thermodynamique, une propriété de l’état stationnaire limite la longueur maximale
desaccumulations.Laformationdevoiespeutêtrecauséepardesinteractionsentre
particules. Néanmoins, ces mécanismes s’avèrent peu robustes face à une variation
des paramètres du modèle. Dans presque tous les cas, la dynamique du réseau a
un effet positif et bien plus important sur le transport que la formation de voies.
Par conséquent, la dynamique du réseau semble un point-clé pour comprendre
la régulation du transport intracellulaire. La dernière partie introduit un modèle
pour la dynamique d’une microtubule sous l’action d’une protéine qui favorise les
sauvetages. Des phénomènes intéressants de vieillissement apparaissent alors, et
devraientêtreobservablesdansdesexpériences.
Mots-clés : modélisation stochastique, systèmes hors équilibre, transport intracellu-
laire,dynamiquedemicrotubules.
tel-00592078, version 1 - 11 May 2011tel-00592078, version 1 - 11 May 2011Summary
Inthisthesis,weconsidermolecularmotor-driventransportphenomenaandmicro-
tubule dynamics which we examine by means of non-equilibrium stochastic model-
ing.
The first part deals with the efficiency of bidirectional transport in axons. Long-
range transport within this quasi-one-dimensional geometry is carried out along
a network of dynamic microtubules on which molecular motors move. Different
speciesofmolecularmotorscarryintracellularcargoin differentdirections. In addi-
tion to transport being hindered by encounters of oppositely moving motors on the
same track, the geometry of the axon is extremely elongated and therefore diffusion
astransportmechanismisveryweak.
Models based on cellular automata have turned out to be relevant tools to model
theunidirectionaltransportofmolecularmotorsonmicrotubules,andhavebeensuc-
cessfulinexplainingsomeexperimentalinvitroresults. However,attempts–includ-
ingours–toextendthisclassofmodelsto(invivo)bidirectionaltransporthavefaced
robust difficulties. Macroscopic jams are formed, that prevent efficient transport as
soon as the number of motors is large (which is the case for intracellular transport).
Several mechanismscan beinvoked that play a role in intracellular transport. How-
ever, at this stage, no clear picture emerges that would explain how bidirectional
transportisregulatedwithinlivingcells.
Inordertocontributetothisdebate,wehaveconsideredamodelthatshouldretain
somebasiccharacteristicsofaxonaltransport. Itisderivedfromthetotallyasymmet-
ric simple exclusion process with periodic boundary conditions and two species of
particleswhichhopinoppositedirectionsonaquasi-one-dimensionallattice,inthis
context called filament. All particles interact via hard-core exclusion such that posi-
tionexchangesofoppositelymovingparticlescanonlyhappenthroughdetachment
ofoneoftheparticlesfromthefilamentanddiffusioninthesurroundings. Themodel
isanalyzedmostlybymeansofMonteCarlosimulationsandmeanfieldapproxima-
tions.
First, it is argued by a comparison of the cluster properties of this basic model
with those of a two-species zero-range process that systems with the characteristics
mentioned above exhibit macroscopic clustering with vanishing current in the limit
ofinfinitesystemsizes. Thecurrentisactuallylimitedbytheefficiencyofdiffusional
processes around the cluster which become less and less efficient with increasing
clustersize.
Wehaveproposedthat,asaremedytothisjamformation,thedynamicsofthefil-
amentitselfshouldbetakenintoaccount. Itisshownthatalreadyaverysimpleand
idealized lattice dynamics is able to dissolve the generically occurring macroscopic
tel-00592078, version 1 - 11 May 2011clusters in finite systems. As a result of the dissolution of large clusters, the system
undergoes a transition to a state with density-dependent current which is character-
izedbyahomogenousdistributionofparticlesthroughoutthesystem. Thetransition
isalsopresentinotherclassesoflatticedynamicsandseemstorelyonafinitelifetime
of individual sites. The strength of lattice needed to bring the system into
the homogenous state shifts positively with the system size. This could suggest that
thetransitionwouldnotbepresentininfinitelylongsystems. However,inthecaseof
intracellular transport, only finite systems should be considered, meaning that such
atransitioncouldindeedtakeplace.
Apart from biological motivations, this result is interesting also from the point of
viewofout-of-equilibriumstatisticalphysics,asitpointsoutanewtypeofdynamic
transition. Inthiscontext,itisofinteresttodecidewhetherthetransitionsurvivesin
the thermodynamic limit. In spite of the above remark on the shift of the transition
with the system size, cluster sizes are constrained by a different effect caused by the
chosenlatticedynamics. Byeliminatinglatticesites,thelatticeiscutintoseveralseg-
mentsonwhichclusterscanform. Thesteadystatedistributionofsegmentlengthsis
exponentially decaying, leading to a characteristic length scale for the upper bound
ofthepossibleclusterlengths,independentoftheconsideredtotalsystemsize.
Asaconclusion,thoughthelatticedynamicsconsideredherearequitefaridealiza-
tionsfromtherealmicrotubuledynamics,wehaveillustratedamechanismthrough
which the microtubule dynamics could be an important ingredient to make bidirec-
tional axonal transport efficient. Of course, some other mechanisms could also play
arole,andweshalldiscusssomeofthemnow.
Asanalternativemechanismforefficientbidirectionaltransport,twoqualitatively
different particle-particle interactions are considered which eventually lead to lane
formation: preferential adsorption and dynamical demixing. The first type, which
wasproposedbyKlumppandLipowsky,hasformerlybeenshowntoleadtolanefor-
mationforstrongenoughattractiveinteractionsbetweenparticlesofthesamespecies
andrepulsiveinteractionsbetweenparticlesofoppositespecies. Thenewresulthere
isthediscoverythatthelaneformationstatescannotalwaysbeassociatedtoefficient
transport as they lead to excessive occupation of the transport lattice. Furthermore,
laneformationvanishesifthediffusionrateinthesurroundingsofthelatticeistaken
tobefinite.
Thesecondtypeofparticle-particleinteractiondescribesparticlesthatpushagainst
eachotheranddriveanobstacletoaneighboringfilament. Thistypeofinteractionis
abletoinducelaneformation only if diffusion is not too strong. It is therefore quali-
tativelydifferentfromthefirsttypeofinteractionasthedemixingisdrivenbydirect
filament changes and not by different affinities for the attachment to the filament
fromthereservoir.
Bothlaneformationmechanismsarealsocombinedwiththesimplelatticedynam-
icstreatedinthefirstpart,showingthatthelatticedynamicshasastrongerinfluence
on the transport capacity of the model than the additional particle-particle interac-
tions. Additionally, the latter are heavily influenced by the lattice dynamics. While
theaffinity-drivenlaneformationissuppressedbyadynamiclattice,laneformation
tel-00592078, version 1 - 11 May 2011