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Ongoing activity in cortical networks [Elektronische Ressource] : noise, variability and context / vorgelegt von Martin Paul Nawrot

196 pages
The research presented in this thesis was carried out from March 1999 until Mai 2003at the Institute of Biology III of the Albert-Ludwigs-University Freiburg.Betreuer: Prof. Dr. Ad Aertsen, Dr. Stefan Rotter, PD Dr. Detlef HeckDekan der Fakult¨at fu¨r Biologie: Prof. Dr. Hans KleinigPromotionsvorsitzender: Prof. Dr. Karl-Friedrich FischbachReferent: Prof. Dr. Ad AertsenKoreferent: PD Dr. Detlef HeckTag der Verku¨ndung des Pru¨fungsergebnisses: 24.
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The research presented in this thesis was carried out from March 1999 until Mai 2003
at the Institute of Biology III of the Albert-Ludwigs-University Freiburg.
Betreuer: Prof. Dr. Ad Aertsen, Dr. Stefan Rotter, PD Dr. Detlef Heck
Dekan der Fakult¨at fu¨r Biologie: Prof. Dr. Hans Kleinig
Promotionsvorsitzender: Prof. Dr. Karl-Friedrich Fischbach
Referent: Prof. Dr. Ad Aertsen
Koreferent: PD Dr. Detlef Heck
Tag der Verku¨ndung des Pru¨fungsergebnisses: 24. Juli 2003Ongoing Activity in Cortical Networks:
Noise, Variability and Context
Inauguraldissertation
zur Erlangung der Doktorwurde˜
Fakult˜at fur˜ Biologie
Albert-Ludwigs-Universit˜at
Freiburg im Breisgau
vorgelegt von
Martin Paul Nawrot
aus Freiburg im Breisgau
Juni 2003Contents
Zusammenfassung 1
Summary 5
Introduction 7
1 Single-trial estimation of neuronal flring rates:
From single-neuron spike trains to population activity 21
2 Elimination of response latency variability
in neuronal spike trains 33
3 Spiking irregularity versus count variability
in neuronal spike trains 47
4 Variability of motor cortical activity explained by
network dynamics on mutiple time scales 85
5 Neuronal encoding of arm movements is
modulated by behavioral context 103
6 Dynamic photostimulation for controlled
activation of cortical networks in vitro 121
7 Embedding living neurons into simulated neural networks 141
Discussion 145
Appendix 157
Bibliography 167
Acknowledgements 187
iiiDeclaration
Chapters 1 and 2 have been published in peer-reviewed international journals. Chapter 4
has been submitted to a peer-reviewed international journal. Chapters 3, 5 and 6 will be
submitted to peer-reviewed international journals. Chapter 7 is published as reviewed paper
in an international conference proceedings. The contributions of individual authors were as
follows:
Chapter 1 has been published as:
Nawrot MP, Aertsen A, Rotter S (1999)
Single-trial estimation of neuronal flring rates:
From single-neuron spike trains to population activity
Journal of Neuroscience Methods 94, 81{92
The work has been carried out by Martin Nawrot. Ad Aertsen and Stefan Rotter supervised
the project.
Chapter 2 has been published as:
Nawrot MP, Aertsen A, Rotter S (2003)
Elimination of response latency variability in neuronal spike trains
Biological Cybernetics 88, 321{334
The work has been carried out by Martin Nawrot. Ad Aertsen and Stefan Rotter supervised
the project. The sample of experimental data was contributed by Alexa Riehle (CNRS,
Marseille).
Chapter 3 will be submitted as:
Nawrot MP, Rodriguez-Molina V, Riehle A, Aertsen A, Rotter S (2003)
Spiking irregularity versus count variability in neuronal spike trains
All simulations, analytic calculations and data analyses were carried out by Martin Nawrot.
TheinvitroexperimentsweredesignedbyMartinNawrotandperformedbyVictorRodriguez-
Molina. The monkey experiments were performed in the laboratory of Alexa Riehle. Ad
Aertsen and Stefan Rotter supervised the project.
ivChapter 4 is submitted as:
Nawrot MP, Riehle A, Aertsen A, Rotter S (2003)
Variability of motor cortical activity explained by
network dynamics on multiple time scales
Submitted
The work has been carried out by Martin Nawrot, except for the monkey experiments which
were performed in the laboratory of Alexa Riehle. The sample of experimental in vitro data
was contributed by Victor Rodriguez-Molina. Ad Aertsen and Stefan Rotter supervised the
project.
Chapter 5 will be submitted as:
Rickert J, Nawrot MP, Riehle A, Aertsen A, Rotter S (2003)
Neuronal encoding of arm movements is modulated by behavioral context
All analyses were carried out by J˜orn Rickert. Martin Nawrot contributed to the conceptual
framework and in parts supervised the project together with Ad Aertsen and Stefan Rotter.
The monkey experiments were performed in the laboratory of Alexa Riehle.
Chapter 6 will be submitted as:
Nawrot MP, Boucsein C, Rotter S, Aertsen A, Heck D (2003)
Dynamic photostimulation for controlled activation of cortical networks in vitro
Martin Nawrot and Clemens Boucsein contributed equally to this work. Bj˜orn Kampa par-
ticipated in preliminary experiments. Stefan Rotter, Ad Aertsen and Detlef Heck supervised
the project.
Chapter 7 has been published as:
Nawrot MP, Pistohl T, Schrader S, Hehl U, Rodriguez V, Aertsen A (2003)
Embedding Living Neurons into Simulated Neural Networks
Proceedings of the 1st international IEEE EMBS
Conference on Neural Engineering, ISBN 0-7803-7579-3, 229{232
The work was mainly carried out by Tobias Pistohl and Sven Schrader in the framework
of a practical course (Gro…praktikum). Martin Nawrot designed the project, supervised the
students and prepared the report. Ulrich Hehl participated in the network simulations. The
in vitro experiments were carried out by Victor Rodriguez and Tobias Pistohl. Ad Aertsen
supervised the project.
vApart from the work presented in this thesis, contributions were also made to the following
recent publications from the laboratory for biophysics and neurobiology:
Egert U, Knott Th, Schwarz C, Nawrot M,
Brandt A, Rotter S, Diesmann M (2002)
MEA-Tools: an open source toolbox for the analysis of
multi-electrode data with MATLAB
Journal of Neuroscience Methods 117, 33{42
Heck D, Mehring C, Kummell˜ F, Rodriguez-Molina V,
Nawrot MP, Aertsen A (2003)
Dynamic properties of sharp microelectrodes and patch pipettes:
Relevance for experiments using dynamic intracellular current injection.
Submitted
viZusammenfassung
Der Neokortex ist st˜andig in eine Vielzahl variierender Aufgaben und Prozesse eingebunden
und wei…t demgem˜a… zu jeder Zeit einen gewissen Grad an Aktivierung auf. Dies ˜au…ert
sich durch erhebliche Schwankungen und Fluktuationen auf verschiedenen Zeitskalen in
allen experimentell zur Verfugung˜ stehenden neuronalen Signalen.
Fur˜ die Dechifirierung des neuronalen Codes ist ein tieferes Verst˜andnis dieser Variabilit˜at
von gro…er Bedeutung. Es gilt, die verschiedenen Quellen fur˜ Variabilit˜at zu identiflzieren,
sie zu lokalisieren und ihre jeweiligen Beitr˜age zu quantiflzieren. Letztlich mu… jede plau-
sible Theorie neuronaler Kodierung zwei Voraussetzungen erfullen:˜ Zum einen mu… sie die
Mechanismen erkl˜aren, die variable Aktivit˜atszust˜ande hervorrufen, welche qualitativ und
quantitativ im Einklang mit den empirischen Daten stehen. Zum anderen mu… sie ein
geeignetes Kodierungsschema vorschlagen, welches auch unter den gegebenen variablen
Bedingungen, die gleicherma…en die biophysikalischen Eigenschaften einzelner Nervenzellen
wie die dynamischen Eigenschaften des ganzen Netzwerks beein ussen, efiektiv und robust
genutzt werden kann.
Die vorliegende Dissertationsschrift stellt eine systematische Untersuchung der Variabilit˜at
in den Signalen einzelner, bzw. Gruppen von neokortikalen Neuronen auf systemischer
˜Ebene bereit. Auf der Basis grundlegender theoretischer Uberlegungen und experimenteller
Beobachtungen wurden, sowohl unter naturlichen˜ Bedingungen am wachen Tier, als auch
unter in vitro Bedingungen in akuten Hirnschnitten, abstrakte Modelle erarbeitet, und an-
schlie…end anhand numerischer Simulationen getestet sowie experimentell validiert. Im Ver-
laufe dieses Projekts wurden zudem eine Reihe von neuen Methoden entwickelt. Zum einen
handelt es sich dabei um Methoden zur Datenanalyse. Diese umfassen unter anderem die
Messung der neuronalen Feuerrate im einzelnen Versuchsdurchgang, ein Methode zur Mes-
sung relativer Latenzzeiten zwischen Einzeldurchg˜angen auf der Basis der neuronalen Daten
undunabh˜angigvonprotokollierten˜au…erenEreignissensowieMethodenzurQuantiflzierung
von zeitlicher Struktur in diskreten Zeitreihen. Fur˜ eine weitergehende Untersuchung der
Auswirkungen von variabler Netzwerkaktivit˜at auf die dynamischen Antworteigenschaften
einzelner, in ein Netzwerk eingebundener Neurone und Synapsen, werden hier zwei neuar-
tige experimentelle Techniken bereit gestellt: In hybriden Netzwerken lassen sich lebende
Neurone durch dynamische Interaktion in Echtzeit in ein simuliertes Netzwerk einbetten.
Die Methode der dynamischen Photostimulation erlaubt es, das naturliche˜ Netzwerk im
akuten Hirnschnitt gezielt anzuregen und dabei die r˜aumliche und zeitliche Koh˜arenz der
erzeugten Aktivit˜at zu manipulieren.
1Im Zentrum unserer Studie stand die Untersuchung neuronaler Variabilit˜at der Signale
mehrerergleichzeitiggemessenerEinzelzellenimMotorkortexdesAfienw˜ahrendderDurch-
fuhrung˜ einer motorischen Aufgabe im Vorbereitungsparadigma. Wir unterschieden dezi-
diert zwei Aspekte von Variabilit˜at: Die Irregularit˜at im zeitlichen Muster von Aktionspo-
tentialen bemi…t Variabilit˜at auf kurzen Zeitskalen von typischerweise wenigen zehn oder
hundert Millisekunden. Die variable Anzahl an Aktionspotentialen in identischen Versuchs-
wiederholungen hingegen spiegelt Variabilit˜at auf einer sehr viel langsameren Zeitbasis von
mehreren Sekunden oder gar Minuten wider. Auf der Grundlage der mathematischen Theo-
riestochastischerPunktprozessekonntenwiraufzeigen,da…beideAspekteinfundamentaler
Beziehung zueinander stehen. Dies erm˜oglichte es uns, quantitative Vorhersagen zu trefien
und experimentell zu ub˜ erprufen.˜
Aufph˜anomenologischerEbeneberichtenwirzweiHauptergebnisseunsererUntersuchungen
am Afien: Erstens, die Variabilit˜at in der Anzahl von Aktionspotentialen ub˜ er Versuchs-
wiederholungen hinweg ub˜ erstieg deutlich den theoretischen, aus der empirisch ermittelten
Irregularit˜at vorhergesagten Wert um ein zwei- bis dreifaches. Dahingegen wiesen alle Mes-
˜sungen an kortikalen Neuronen in vitro eine volle Ubereinstimmung mit der theoretischen
Vorhersage auf. Die Neurone wurden hierzu mittels somatischer Injektion von synthetisch
generierten, physiologisch realistischen postsynaptischen Str˜omen gereizt. Zweitens, wies
dieVariabilit˜atunterVersuchsdurchg˜angeneinedynamischeModulationauf,dieinsystema-
tischem zeitlichen Bezug zum Versuchsprotokoll stand. Sie erwies sich als deutlich geringer
w˜ahrend der Phase der Bewegungsvorbereitung, als in der vorangegangenen Wartephase,
und abermals geringer w˜ahrend der tats˜achlichen Bewegungsdurchfuhrung.˜
˜Basierend auf der Hypothese von koh˜arenten und langsamen Anderungen globaler Aktivit˜at
˜im Neokortex haben wir ein einfaches Model aufgestellt, das die additive Uberlagerung
zweier unterscheidbarer Eingangssignale zugrunde legt, n˜amlich einer aufgabenspeziflschen
und deterministischen Komponente auf dem Hintergrund eines zweiten, variablen Ein-
gangssignals, das in keinem direkten Bezug zur durchgefuhrten˜ Augabe steht. Eine Eichung
des Modells mit Hilfe von numerischen Punktprozesssimulationen und ein Test im in vitro
ExperimenterlaubteunsdenquantitativenVergleichmitdenAfiendaten. Eszeigtesich,da…
das Model auf naturliche˜ Art eine plausible Erkl˜arung fur˜ beide in vivo Ph˜anomene liefert.
Mehr als 50% der Variabilit˜at sind demgem˜a… dem Ein u… eines langsam uktuierenden
globalen Aktivierungszustandes im kortikalen Netzwerk zuzuschreiben.
Anhand des gleichen Datensatzes haben wir, unter vollst˜andiger Berucksichtigung˜ der
Variabilit˜at, die M˜oglichkeit und Pr˜azision einer Vorhersage der Bewegungsrichtung einer
durchzufuhrenden˜ Armbewegung im einzelnen Versuchsdurchgang getestet. Wir fanden
heraus, da… anhand der Aktivit˜at einer zuf˜allig gew˜ahlten Gruppe von50-100 unabh˜angiger
Nervenzellen eine verl˜a…liche Vorhersage getrofien werden konnte. Die durchschnittliche
Bayes’sche Vorhersagewahrscheinlichkeit auf der Basis nur eines Neurons wies eine inter-
essante kontextabh˜angige Dynamik auf, die mit dem Zeitverlauf der Variabilit˜at in vollem
Einklang stand: Sie stieg vom anf˜anglichen Zufallsniveau rasch auf ein erh˜ohtes Niveau
an, das w˜ahrend der gesamten Vorbereitungsphase konstant gehalten wurde und erreichte
schlie…lich ihr Maximum w˜ahrend der Bewegungsdurchfuhrung,˜ eben genau zu der Zeit, da
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