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FACULTE DES SCIENCES & TECHNIQUES
 
U.F.R Sciences & Techniques biologiques 
Ecole Doctorale Biologie, Santé et Environnement (BioSE) 
 
 
Thèse 
 
présentée pour l’obtention du titre de 
 
Docteur de l’Université Henri Poincaré, Nancy‐I 
 
Spécialité Génomique 
 
par Saliha YILMAZ 
 
 
 
Recherche de gènes candidats responsables du Syndrome d'Aicardi : 
Complémentarité des approches expérimentales et bioinformatiques 
 
 
 
Soutenue publiquement le 7 Novembre2007  
 
Directeur de thèse : Professeur Philippe JONVEAUX 
 
 
Membres du jury : 
 
Rapporteurs :   Professeur Yves MOREAU 
     Joris Robert VERMEESCH 
Examinateurs :   Docteur Marie‐Dominique DEVIGNES  John Louis McGREGOR Docteur Roberto INCITTI 
    Professeur Bruno LEHEUP Professeur Philippe JONVEAUX 
 
Invité d’honneur :    Professeur Jean AICARDI 
 
 
 
Laboratoire de Génétique Médicale, CHU Nancy‐Brabois, Rue du Morvan, 54511 Vandoeuvre‐lès‐Nancy

A Annick Perroux, ma tata… 
Sans toi ce travail n’existerait pas 
Quel bonheur de t’avoir connue 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A la jolie Anne­Lorène… 
… à toutes les  filles Aicardi de part le monde et aux familles qui ont 
participé à ce projet… 
 Remerciements 
 
Je remercie tout particulièrement  mon Directeur de thèse, le Professeur 
Philippe  Jonveaux.  Merci  de  m’avoir  accueillie  dans  votre  laboratoire,  de 
m’avoir accordé votre confiance et de m’avoir permis de confirmer mon goût 
(devenue passion) pour la génétique humaine. 
 
 Mes  remerciements  vont également à  Christophe Philippe.  Tu  as  été 
présent à chaque fois que j’ai eu besoin de toi, merci pour ta générosité et ton 
altruisme. 
 
Je remercie également Marie‐José Grégoire. Merci de m’avoir fait profiter 
de votre esprit cartésien. Clarté et simplicité … 
 
Toute  ma  profonde  gratitude  pour  Monsieur  Jean  Aicardi.  Merci 
Monsieur de me faire l’honneur de votre présence dans mon jury. 
 
Yves Moreau et Joris Robert Vermeesch m’ont fait l’honneur d’être les 
rapporteurs  de  cette  thèse,  et  je  les  en  remercie,  de  même  que  pour  leur 
participation au Jury.  
 
Bien sur,  je remercierai les deux représentantes de l’équipe orpailleur 
Marie‐Dominique  Devignes  et  Malika  Smaïl‐Tabbone.  Merci  à  vous,  très 
sincèrement je n’ai cessé d’apprendre et j’ai encore soif…  
 
Je tiens à remercier Roberto Incitti pour les conseils stimulants et les 
suggestions enrichissantes que j’ai reçus de sa part.  
 
Je remercie également Bruno Leheup d’avoir accepté de participer au Jury 
de soutenance. Votre savoir m’a toujours impressionnée. Je tiens à dire un grand Merci à John Louis McGregor. Merci de m’avoir si 
naturellement et si gentiment accueillie dans votre équipe à Londres. Je suis 
impatiente  à  l’idée  de  commencer  un  tel  projet  avec  vous  et  Sophie.  Une 
nouvelle aventure dans une nouvelle vie et une ville où, quoi qu’on en dise, il ne 
pleut pas*      * autant qu’à Nancy.
 
J’en profite pour remercier Flo, Marion, Sophie, Chris, Kira  et Thibault 
pour tous les bons moments que nous avons partagés ensemble durant mes 
séjours à Londres. 
Un grand merci à Karène pour sa gentillesse et sa disponibilité. Merci à 
Hervé et Cédric. Et bien sur à Stéphane, un vrai cadeau en tant que premier 
stagiaire… 
 
Et puis, il y a tout ce monde autour de moi, dont beaucoup de personnes 
d’exception. Des personnes que je connaissais ou que j’ai rencontrées et qui ont 
fait que ces années ont été aussi  riches et agréables. 
 
Mes amis de toujours, Eléonore et Manu, Valérie et Gaby. Je suis à la traîne 
mais j’ai presque fini… 
Marie Jo, merci pour ton amitié et ta sincérité. 
Ilham. Je ne désespère pas de te voir un jour chez moi…idem, tu vas me dire… 
Micheline. Toi heureusement que tu es là…et pour beaucoup de monde j’en suis 
sur. 
Aline et son petit bout de chou…qui va bientôt nous rejoindre.  
Merci à Khaled, Cindy, Üstün, Nizar, Adrien, Lazslo…avec qui j’ai partagé cette 
dernière année de thèse si agréable. 
 
Je souhaite remercier toutes les personnes, qui d’une façon ou une autre m’ont 
épaulée : soit au sein du laboratoire de génétique que celui du Loria … grâce à 
leur gentillesse, leur disponibilité et leur compétence, ils m’ont enrichie pour 
mener à bien ce fabuleux projet. 
  
 
 
 
 
 
Merci à mes parents de m’avoir toujours poussé à réaliser ce que je souhaitais 
faire. D’avoir été là, toujours à mes cotés. 
 
Merci à mes frères Okan et  Ozcan. Promis, à l’avenir je serai moins stressée et 
plus disponible. 
 
Merci à ma sœur Sevgi. Tu tombes toujours à pic … merci 
 
 Et merci à mon porte bonheur. Quelle patience tu as… 














Table des matières 
 
Liste des figures...................................................................................................................................................7 
Liste des tableaux ...............................................................................................................................................9 
Abréviations....................................................................................................................................................... 11 
Préambule........................................................................................................................................................... 16 
 
Introduction 
1.  Retard mental .......................................................................................................................................... 19 
1.1.  Définition........................................................................................................................................... 19 
1.2.  Prévalence des RM......................................................................................................................... 20 
1.3.  Etiologie des RM............................................................................................................................. 20 
2.  Retards mentaux liés au chromosome X...................................................................................... 23 
2.1.  Prévalence des RMLX ................................................................................................................... 23 
2.2.  Nosologie ........................................................................................................................................... 24 
2.3.  Etiologie ............................................................................................................................................. 25 
2.4.  Physiopathologie des RMLX ......................................................................................................30 
2.4.1. RMLX et synapse ................................................................................................................... 30 
2.4.2. RMLX, régulation de la transcription et remodelage de la chromatine......... 33 
2.4.3. RMLX et possibilités thérapeutiques............................................................................ 34 
3.  Le Syndrome d’Aicardi......................................................................................................................... 34 
3.1.  Historique.......................................................................................................................................... 34 
3.2.  Spectre clinique .............................................................................................................................. 35 
3.2.1. Les anomalies neurologiques .......................................................................................... 35 
3.2.2. alies oculaires ..................................................................................................... 36 
3.2.3. Les anomalies extra neurologiques............................................................................... 37 
3.2.4. Pronostic et histoire naturelle......................................................................................... 38 
3.2.5. Proposition de critères pour le diagnostic clinique du syndrome d’Aicardi.....
  .................................................................................................................................................      39 
3.3.  Données génétiques...................................................................................................................... 40 
3.3.1. Mode de transmission de la maladie ............................................................................ 40