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ETUDE CPT11

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18 pages
Modélisation chrono-pharmacologique:exemple de l’irinotecanB. LarocheChronothérapeutique des Cancers INSERM E 0354 Laboratoire des Signaux et Systèmes UMR8506 CNRS/Paris XI/SupélecObjectifsParamètres deAutres paramètresfonction circadiennehorlogeSystèmes ciblesCycle cellulairetissu sain / tumeurMétabolisationCPT11→ SN38Modèle PDModèle PK&ToxicitéPrésentation des données:Perfusion d’ irinotecan seul, dose: 350 mg/m², 1j tous les 21 j.GroupeBGroupe A(Cst)RR(Chrono)30-min chrono-1.0007:00 10:00 13:00 02:00 05:00 08:0000:00Horaire d’administration (heures)Effectif de 30 patients antérieurement traités;cancer colorectal métastatique ; 5 centres. Présentation des données (suite)Pour chaque patient:– concentration plasmatique d’ irinotecan (ng/ml) et de SN38 (ng/ml) mesurées sur 11 points, pendant et après la première perfusion. – Données de toxicité: diarrhée, neutropénie, asthénie, après 1 puis 3 cures (grade de 1 à 4 selon CTC), évaluations plus détaillées, résultats de bilans– Données chronobiologiques (cortisol, activité)Modèle PK DI1,I2,I3 concentrations d’ irinotecan SN1, SN2 concentrations de SN38kK KI31 I12I1I3 I2KI13 KI21KI10× f (fraction métabolisée)KSN12SN1SN2KSN21KSN10D’après Klein et al. « Population pharmacokinetic model for irinotecan and two of its metabolites, SN-38 and SN-38glucoronide », in Clinical Pharmacology & Therapeutics, Vol 72, Number 6, Dec. 2002 .TRADUCTION en EQUATIONSV V2 ...
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Modélisationchrono-pharmacologique: exemple de l irinotecan
B. Laroche Chronothérapeutique des Cancers INSERM E 0354 Laboratoire des Signaux et Systèmes UMR8506 CNRS/Paris XI/Supélec
Autres paramètres
Systèmes cibles Cycle cellulaire tissu sain / tumeur
Objectifs
horloge
Modèle PD & Toxicité
Paramètres de fonction circadienne
Métabolisation CPT11SN38
Modèle PK
Présentation des données:
07:00
Perfusion dirinotecanseul, dose: 350 mg/m², 1j tous les 21 j.
GroupeB
(Cst)
30-min
R
- .1 00
chrono
Groupe A
(Chrono)
10:00 13:0 02:000 00:00 Horaire d administration (heures)
Effectif de 30 patients antérieurement traités; cancer colorectal métastatique ; 5 centres.
05:00
08:00
Présentation des données (suite)
Pour chaque patient: concentration plasmatique d irinotecan (ng/ml) et de SN38 (ng/ml) mesurées sur 11 points, pendant et après la première perfusion.
Données de toxicité: diarrhée, neutropénie, asthénie, après 1 puis 3 cures (grade de 1 à 4 selon CTC), évaluations plus détaillées, résultats de bilans
Données chronobiologiques (cortisol, activité)
Modèle PK I1,I2,I3 concentrations d irinotecan SN1, SN2 concentrations de SN38
I3
KI31
KI13
I1
SN
KI10
1
×
f
k
D
KI12
KI21
I2
(fraction métabolisée)
KSN10
KSN12
KSN21
SN2
Daprès Klein et al. « Population pharmacokinetic model for irinotecan and two of its metabolites, SN-38 and SN-38 glucoronide », in Clinical Pharmacology & Therapeutics, Vol 72, Number 6, Dec. 2002 .
TRADUCTION en EQUATIONS
&I1= −(KI10+KI12+KI13) I1+KI 21V2 V1
& I2
& I3
1 =KI12VV 2
I1KI 21I2
=KI13VV31I1
KI 31I3
&SN1= −(KSN 12+KSN 10)SN1
& SN2
I+KV3I 2 I 31V13
V2 +KSN 21VNSNS1SN2
=KSN 12VSN1SN1KSN 21SN2 VSN2
+kD
+fK10V1I1 VSN1
méthode
1) Estimer les paramètres du modèle de la disposition de lirinotecan sur la moyenne du groupe B
2) Prédire à laide de ces paramètres la concentration plasmatique dirinotecan sur la moyenne du groupe A
3) La prédiction est-elle satisfaisante?
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Gr. B (Cst) : identification des paramètres
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données exp.
Temps (heures)
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modèle optimisé
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Gr. A (Chrono): prédiction / expérimental
0
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10
[CPT-11] plasmatique
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données exp.
20 25 Temtepmsps((hheeuruers )es)
30
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modèle optimisé
40
45
méthode
1) Estimer les paramètres du modèle de la formation et la disposition du SN38 sur la moyenne du groupe B
2) Prédire à laide de ces paramètres la concentration plasmatique de SN38 sur la moyenne du groupe A
3) La prédiction est-elle satisfaisante?
de
60
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40
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Gr. B (Cst) : identification des paramètres
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[SN-38] plasmatique
15 20 Temps (heures)
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30
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Exp. OPTBOL1SN
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