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Desarrollo y análisis bioinformático de mapas ómicos de interacción de proteínas y de coexpresión de genes: redes funcionales derivadas

De
192 pages
Colecciones : CIC. Tesis del Centro de Investigación del CáncerTD. Ciencias biosanitariasDME. Tesis del Departamento de Medicina
Fecha de publicación : 30-dic-2008
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DESARROLLO Y ANÁLISIS
BIOINFORMÁTICO DE MAPAS ÓMICOS DE
INTERACCIÓN DE PROTEÍNAS Y DE
COEXPRESIÓN DE GENES: REDES
FUNCIONALES DERIVADAS





TESIS DOCTORAL
Carlos Prieto Sánchez
Febrero 2009







D. JAVIER DE LAS RIVAS SANZ, INVESTIGADOR CIENTÍFICO DEL
CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS (C.S.I.C)



CERTIFICA:


Que ha sido el director del trabajo titulado “Desarrollo y análisis bioinformático de
mapas ómicos de interacción de proteínas y de coexpresión de genes: redes
funcionales derivadas” presentado por el doctorando D. CARLOS PRIETO
SÁNCHEZ y reúne, a su juicio, originalidad y contenidos suficientes para ser
presentado ante el correspondiente tribunal y optar al Título de Doctor por la
Universidad de Salamanca.

Y para que así conste, a los efectos oportunos, expide el presente certificado en
Salamanca a 30 de Diciembre de 2008.






Fdo. Dr. Javier De Las Rivas Sanz
Director de la Tesis Doctoral





D. ALBERTO ORFAO DE MATOS, PROFESOR TITULAR DEL
DEPARTAMENTO DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE SALAMANCA



CERTIFICA:


Que ha sido el tutor del trabajo titulado “Desarrollo y análisis bioinformático de mapas
ómicos de interacción de proteínas y de coexpresión de genes: redes funcionales
derivadas” presentado por el doctorando D. CARLOS PRIETO SÁNCHEZ y reúne, a
su juicio, originalidad y contenidos suficientes para ser presentado ante el
correspondiente tribunal y optar al Título de Doctor por la Universidad de Salamanca.

Y para que así conste, a los efectos oportunos, expide el presente certificado en
Salamanca a 30 de Diciembre de 2008.






Fdo. Dr. Alberto Orfao De Matos
Tutor de la Tesis Doctoral

Esta memoria ha sido realizada siendo Carlos Prieto Sánchez beneficiario de una
beca FPI de la Junta de Castilla y León (JCyL) para la realización tesis doctorales
(2005-2009).
La investigación ha sido financiada por los siguientes proyectos:
- Estudio de redes funcionales de genes y proteínas por métodos bioinformáticos a
partir de datos genómicos de expresión y de interacción: enfoque hacia nodos
críticos y desregulados en cáncer. Fondo de Investigación Sanitario (FIS)
PIO61153. 2007–2009. IP, Javier De Las Rivas.
- Identificación por métodos bioinformáticos de la red de genes que caracterizan un
clasificador predictor de hemopatías malignas a partir de datos de microarrays de
expresión genómica. Junta de Castilla y León (JCyL) CSI03A06. 2007–2009. IP,
Javier De Las Rivas.
- Análisis estadístico y biológico por métodos bioinformáticos de resultados de
chips genómicos de hemopatías malignas. Fondo de Investigación Sanitario (FIS)
PIO30920. 2003–2006. IP, Javier De Las Rivas.

Parte del trabajo aquí reseñado ha sido publicado en los siguientes artículos
científicos:
- Prieto C, Risueño A, Fontanillo C y De las Rivas J. (2008). Human gene
coexpression landscape: confident network derived from tissue transcriptomic
profiles. Plos One 3(12): e3911.
- Orchard S, et al. (2007). The minimum information required for reporting a
molecular interaction experiment (MIMIx). Nature Biotechnology 25(8): 894-8.
- Hernández-Toro J, Prieto C y De Las Rivas J (2007). APID2NET: unified
interactome graphic analyzer. Bioinformatics 23(18): 2495-7.
- Prieto C y De Las Rivas J (2006). APID: Agile Protein Interaction DataAnzalizer.
Nucleic Acids Res. 34 (Web Server issue): W298-302.
- Prieto C, Rivas-Lopez M J, Sánchez-Santos J M, Lopez-Fidalgo J y De Las Rivas
J (2006). Algorithm to find gene expression profiles of de-regulation and identify
families of disease-altered genes. Bioinformatics 22(9): 1103-10.


ÍNDICE
ÍNDICE……….......................................................................................................................... 1
INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................3
OBJETIVOS…. ........................................................................................................................ 5
Capítulo 1 Mapas ómicos de interacción de proteínas................................................... 7
1.1 Introducción............................................................................................................................7
1.1.1 Métodos experimentales de detección de interacciones proteína-proteína....................9
1.1.2 Bases de datos de interacción de proteínas .................................................................14
1.1.3 Método de construcción de bases de datos de interacción ..........................................17
1.1.4 Intercambio de datos de interacciones moleculares. ...................................................19
1.2 Métodos y resultados............................................................................................................22
1.2.1 APID: Agile Protein Interaction DataAnalizer ...........................................................22
1.2.2 Diseño e implementación de APID.............................................................................23
1.2.3 Diseño de la base de datos dentro de APID ................................................................26
1.2.4 Diseño de la aplicación Web de APID........................................................................28
1.2.5 Medida de la fiabilidad de las interacciones proteína-proteína ...................................29
1.2.6 Integración de interacciones estructurales entre dominios para mejorar los datos de
interacción......................................................................................................................................32
1.2.7 Navegación Web.........................................................................................................36
1.2.8 Estadísticas..................................................................................................................38
1.3 Conclusiones.........................................................................................................................41
Capítulo 2 Visualización y análisis de redes de interacción de proteínas................... 43
2.1 Introducción...........43
2.1.1 Representación de datos e interacciones en redes .......................................................43
2.1.2 Herramientas de visualización de redes biológicas.....................................................45
2.2 Métodos y resultados............................................................................................................47
2.2.1 APIN: Visualización dinámica de redes de interacción de proteínas en APID...........47
2.2.2 APID2NET: Plugin de análisis de interactomas en Cytoscape...................................50
2.3 Conclusiones..........54
Capítulo 3 .Mapas ómicos de coexpresión de genes humanos..................................... 55
3.1 Introducción..........................................................................................................................55
3.1.1 Microarrays de oligonucleótidos de alta densidad para medir expresión génica ........55
3.1.2 Ingeniería reversa a datos de expresión génica ...........................................................61
3.1.3 Redes transcripcionales derivadas de datos de coexpresión........................................62
3.1.4 Estrategias de búsqueda de correlación en perfiles de expresión................................63
1Capítulo 1: Mapas ómicos de interacción de proteínas
3.2 Métodos y resultados............................................................................................................68
3.2.1 Importancia de la selección de muestras en la inferencia de coexpresión ..................68
3.2.2 Cálculo de correlación con validación cruzada...........................................................71
3.2.3 Filtros de genes para el cálculo de correlación74
3.2.4 Estimación de la precisión y la cobertura estadísticas en los datos de coexpresión....75
3.2.5 Generación de redes de coexpresión fiables ...............................................................77
3.2.6 Coherencia funcional de los módulos de las redes generadas.....................................80
3.2.7 Comparación de redes de coexpresión de genes humanos..........................................82
3.2.8 Descubrimiento de información funcional y transcripcional en redes de coexpresión84
3.3 Conclusiones ........................................................................................................................91
Capítulo 4 Búsqueda de alteraciones y desregulación génica en perfiles de expresión
correlacionados.........93
4.1 Introducción..........93
4.2 Métodos y resultados............................................................................................................95
4.2.1 Varianza residual relativa como medida de pérdida de coexpresión y de alteración ..95
4.2.2 Significación estadística de los grupos de genes alterados .........................................96
4.2.3 Diseño e implementación del algoritmo AlteredExpression .......................................97
4.2.4 Puesta a punto del algoritmo con muestras de cáncer............................................... 100
4.2.5 Evolución del F-Score en AlteredExpression ........................................................... 104
4.2.6 Estabilidad del algoritmo .......................................................................................... 105
4.2.7 Significación biológica de los grupos generados...................................................... 106
4.3 Conclusiones ...................................................................................................................... 108
CONCLUSIONES GENERALES .......................................................................................109
APÉNDICE 1: PUBLICACIONES .....................................................................................111
APÉNDICE 2: POSTERS ....................................................................................................153
REFERENCIAS WEB..........................................................................................................171
BIBLIOGRFAFÍA ................................................................................................................173
2

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