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Síntesis de diterpenos biológicamente activos a partir de ácido zamoránico y esclareol. Labdanos, podocarpanos, pimaranos y abietanos

De
343 pages
Colecciones : DQO. Tesis del Departamento de Química OrgánicaTD. Ciencias experimentales
Fecha de publicación : oct-2009
[ES] Éste trabajo, se engloba dentro de la línea de investigación seguida por nuestro grupo en el campo de la síntesis de productos con actividad biológica a partir de compuestos aislados de fuentes naturales.
Empleando como producto de partida ácido zamoránico, se ha llevado a cabo la síntesis de ácido angeloilgutierrezianólico. En dicha síntesis, se ha puesto a punto una estrategia que permite el acceso a la posición 6 del esqueleto labdano y de éste modo, su adecuada funcionalización.
Desde el mismo producto de partida, se ha completado el estudio para la obtención de diterpenos tricíclicos de esqueleto podocarpano, mediante la ciclación de compuestos dicarbonílicos a través de reducción pinacolínica promovida por SmI². Dicha ciclación, ha resultado ser la más eficiente para la obtención de este tipo de diterpenos tricíclicos.
A partir de esclaresol se ha puesto a punto una nueva reacción de ciclación que permite el acceso a diterpenos tricíclicos de esqueleto dinorpimarano con excelente rendimiento. Mediante la aplicación de ésta metodología, se han llevado a cabo las síntesis de dos diterpenos tricíclicos naturalees biológicamente activos: (+)-desoxinimbiol y (+)-nimbiol.
El acceso a diterpenos de esqueleto abietano, se ha realizado mediante procesos de litiación lateral desde derivados de dinorpimaranos. La metalación de C-15, se consigue utilizando un grupo carbomovil derivado en posición 12 como grupo director de la litiación. Con ésta metodología, se completa el esqueleto carbonado introduciendo los grupos metilos de C-16 y C-17, necesarios para la síntesis de (+)-ferruginol y (+)-sugiol, dos compuestos naturales con potente actividad como protector gástrico y antitumoral, respectivamente. La obtención de un intermedio avanzado hacia la síntesis de cyrtophyllona B, ha demostrado la versatilidad y eficacia que ésta nueva vía ofrece para la preparación de abietanos diferentemente funcionalizados en la cadena lateral.[EN] This work is included within the research line followed by our group in the field of synthesis of biologically active compounds isolated from natural sources.
Using as starting Zamora acid has been carried out angeloilgutierrezianólico acid synthesis. In this synthesis, it has developed a strategy that allows access to the labdane skeleton position 6 and thus, its proper functionalization.
From the same starting product, the study is completed to obtain tricyclic diterpenes podocarpano skeleton by cyclization of dicarbonyl compounds through pinacolínica reduction promoted by SMI ². This cyclization has proved most effective in obtaining this type of tricyclic diterpenes.
From esclaresol has perfected a new cyclization reaction that allows access to tricyclic diterpene skeleton dinorpimarano with excellent performance. By applying this methodology, we have carried out the synthesis of two biologically active natural tricyclic diterpenes (+)-desoxinimbiol and (+)-nimbiol.
Access to abietane skeleton diterpenes, was performed using lateral lithiation processes from dinorpimaranos derivatives. The metallation of C-15, is achieved using a derivative carbomovil group in position 12 as group director of lithiation. With this methodology, the carbon skeleton is completed by introducing the methyl groups of C-16 and C-17, needed to synthesize (+)-ferruginol and (+)-sugiol, two natural compounds with potent anti-tumor as gastric protector , respectively. Obtaining an advanced intermediate towards the synthesis of cyrtophyllona B, has demonstrated the versatility and efficiency that this new approach provides for the preparation of differently functionalized abietane in the side chain.
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UNIVERSIDAD DE SALAMANCA

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

Departamento de Química Orgánica






SÍNTESIS DE DITERPENOS BIOLÓGICAMENTE ACTIVOS
A PARTIR DE ÁCIDO ZAMORÁNICO Y ESCLAREOL.
LABDANOS, PODOCARPANOS, PIMARANOS Y
ABIETANOS


Álvaro Benéitez Martín
 
 
Octubre 2009 


UNIVERSIDAD DE SALAMANCA

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

Departamento de Química Orgánica




SÍNTESIS DE DITERPENOS BIOLÓGICAMENTE ACTIVOS A
PARTIR DE ÁCIDO ZAMORÁNICO Y ESCLAREOL.
LABDANOS, PODOCARPANOS, PIMARANOS Y
ABIETANOS


Trabajo para optar al grado de Doctor en
Química presentado por:




Álvaro Benéitez Martín


Visado en Salamanca
Octubre 2009




Fdo. Julio González Urones Fdo. Isidro Sánchez Marcos Fdo. Rosalina Fernández Moro
Catedrático de Química Orgánica Prof. Titular de Química Orgánica Prof. Titular de Química Orgánica

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
 
 









Éste trabajo ha sido realizado en el Departamento de Química
Orgánica de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad de Salamanca,
bajo la dirección de D. Julio González Urones, a quien quiero expresar mi más
sincero agradecimiento por haberme brindado la oportunidad de realizar la tesis en
éste departamento; a D. Isidro Sánchez Marcos, piedra angular de éste trabajo,
que con su constante dedicación e incansable esfuerzo, ha hecho posible lo que
parecía imposible, así como sus sabios consejos y dilatadas charlas que me han
permitido crecer como investigador y también como persona; y a Dª. Rosalina
Fernández Moro, que ha sido una pieza imprescindible en la construcción de éste
puzzle que poco a poco todos hemos ido encajando y con la que he compartido
tanto los triunfos como los fracasos a lo largo de todos estos años.

Quiero también agradecer a los doctores D. David Díez Martín, su
a apoyo y optimismo en todo momento, así como a D Pilar Basabe Barcala, D.
Narciso Martín Garrido y Dª. Mª José Sexmero Cuadrado, por sus consejos.
También quiero expresar mi agradecimiento a los doctores Dª. Anna Lithgow, del
Servicio de RMN, por haberme enseñado tantas cosas acerca del manejo de los
equipos de resonancia y por saberme escuchar en tantas ocasiones; a Dª. Francisca
Sanz, del Servicio de Difracción de Rayos X y a D. Cesar Raposo, del Servicio de
Espectrometría de Masas, por la ayuda y el interés mostrado en todo momento.










Me gustaría agradecer a todos y cada uno de mis compañeros de
laboratorio, que han sido mi segunda familia durante todo este tiempo. Gracias a
los que me acogieron en mis inicios: Noelia, Pilar G., Mercedes, Mª José, Alberto,
Sergio que me hicieron sentir tan cómodo; a los que iniciaron ésta aventura junto a
mí: Marta G., Mónica, Belén, Pilar F. y de los que guardo gratos recuerdos; a los
que se incorporaron más tarde y que ya han iniciado otras aventuras: Marta C.,
Piedad, Alfonso, Inmanol, Enrique, y los que pronto acabarán su tesis, Ana Belén,
Olga, Mª Rosa, Araceli; a los que vinieron de tierras muy muy lejanas pero a la
vez tan cercanas: Magda; a los dos profesores que se han incorporado a la
aventura de éste laboratorio, Jesús venido de tierras portuguesas y reconvertido en
becario y Juan Antonio, ese andaluz incansable capaz de hacer miles de cosas a la
vez; a los más jóvenes y que están empezando a aprender lo que es esto de la
química: Carlos, María y Mª Fé; y como no, a los miembros originales de mi
secta: Lourdes, con la que he compartido buenos momentos; Almudena, la más
dulce, gentil y paciente chica que jamás he conocido; el inolvidable Miguel Angel
Escola, con el que tantos “grandes” momentos llegué a compartir, sobre todo los
viernes por la tarde en los que desvelamos algunos de los más oscuros misterios
de la química; y así como a las chicas que a día de hoy, ya han pasado a formar
parte de ésta especial familia, Ana Gil e Isabel.

También quiero agradecer a Marisol y a Mª José P. la inestimable ayuda y
el constante interés mostrado en todo momento, en el “papeleo” y el suministro de
material, así como los consejos y buenos momentos pasados.

A todos…gracias por haber estado ahí.





















A mis padres, por su paciencia y comprensión, por el
apoyo incondicional que en todo momento me han sabido
ofrecer y que por supuesto, sin los que nada de esto
hubiera sido posible. A vosotros,


“Los sueños de ayer son la esperanza de mañana”
Anónimo.
































A María, por toda la paciencia que me ha brindado
durante tanto tiempo y que tanto agradezco…








































"Los químicos son una extraña clase de mortales que, impelidos por un
impulso casi maníaco, buscan su placer entre humos y vapores, hollín y
llamas, venenos y miseria. Y aun así, entre estos males vivo tan
placenteramente que antes moriría que cambiar de lugar con el rey de Persia"


Johann Joachim Becher

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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