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De la psychopharmacologie à la psychopharmaco-génétique - article ; n°2 ; vol.74, pg 507-531

De
26 pages
L'année psychologique - Année 1974 - Volume 74 - Numéro 2 - Pages 507-531
25 pages
Source : Persée ; Ministère de la jeunesse, de l’éducation nationale et de la recherche, Direction de l’enseignement supérieur, Sous-direction des bibliothèques et de la documentation.
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R. Dantzer
De la psychopharmacologie à la psychopharmaco-génétique
In: L'année psychologique. 1974 vol. 74, n°2. pp. 507-531.
Citer ce document / Cite this document :
Dantzer R. De la psychopharmacologie à la psychopharmaco-génétique. In: L'année psychologique. 1974 vol. 74, n°2. pp. 507-
531.
doi : 10.3406/psy.1974.28062
http://www.persee.fr/web/revues/home/prescript/article/psy_0003-5033_1974_num_74_2_28062Année psychol.
1974, 74,507-532
REVUES CRITIQUES
DE LA PSYCHOPHARMACOLOGIE
À LA PSYCHOPHARMACOGÉNÉTIQUE
Déterminants des effets des drogues sur le comportement,
rôle des facteurs génétiques
par Robert Dantzer
Institut national de la Recherche agronomique1
Station de Pharmacologie-Toxicologie
Les différences interindividuelles ont toujours constitué un facteur
important de variabilité en biologie, et leur étude systématique a
contribué souvent à éclaircir les mécanismes d'action. Dans le domaine
de la pharmacologie du comportement, le désir d'agir de façon contrôlée
sur cette source de variation a été à l'origine d'une discipline nouvelle,
la psychopharmacogéné tique.
L'analyse des effets d'une drogue sur le comportement chez les
animaux, différant par un ou des facteurs génétiques, représente le
but habituellement poursuivi dans les travaux de psychopharmaco-
génétique, que cette analyse se limite au ou qu'elle
prenne également en compte la nature des différences neurochimiques
entre souches.
Le psychopharmacogénéticien se trouve ainsi placé au point de
rencontre de trois disciplines : l'étude du comportement, la psycho
pharmacologie et la génétique. Il doit donc en manier les méthodes et
les concepts, tout en gardant à l'esprit leurs contraintes.
Plutôt que de passer en revue de façon systématique les travaux
réalisés dans ce domaine, nous avons préféré mettre en évidence et
illustrer les principales difficultés que peut rencontrer l'expérimentateur
sur le plan méthodologique, en limitant de façon volontaire notre exposé
1. 180, chemin de Tournefeuille, 31300 Toulouse. 508 REVUES CRITIQUES
à l'action des drogues sur le comportement, sans envisager l'aspect
neurochimique qui introduirait une dimension supplémentaire. Nous
serons ainsi conduits à évoquer successivement les tests de comporte
ment, les substances psychotropes et la mesure de leurs effets sur le
comportement, et enfin l'intervention des facteurs génétiques.
I. — LES TESTS DE COMPORTEMENT
Dans un test de comportement, l'expérimentateur se propose, en
général, de mesurer certains paramètres de la réponse de l'animal,
face à une situation expérimentale donnée. Celle-ci délimite de façon
étroite le cadre d'études possibles. Prenons le cas de la réponse condi
tionnée d'évitement qui constitue l'outil de prédilection de nombreux
psychopharmacologues et psychopharmacogénéticiens. Elle est le plus
souvent pratiquée dans un dispositif type boîte à deux compartiments,
ou shuttle-box ; un son — le stimulus conditionnel (SC) — signale à
l'animal (un rat ou une souris) l'arrivée d'un choc électrique — le stimulus
inconditionnel (SI) — auquel il peut mettre fin en passant d'un compar
timent dans l'autre (réponse de fuite), ou dont il peut empêcher l'appari
tion en traversant dans l'intervalle SC-SI (réponse d'évitement). La
présentation du couple SC-SI constitue un essai. Les essais, espacés
d'un intervalle convenable, sont regroupés en séances habituellement
quotidiennes (procédure dite « à essais distincts »). Au fur et à mesure
de la répétition des essais, les réponses de fuite vont faire progressiv
ement place aux réponses d'évitement, jusqu'à ce que l'animal évite de
façon systématique un certain pourcentage de chocs, de l'ordre de 70 %
après 3 à 4 séances de 30 essais par exemple. Il s'agit là d'un cond
itionnement faisant intervenir comme réponse (c'est-à-dire l'unité de
comportement que l'expérimentateur a choisi de renforcer) le passage
d'un compartiment à l'autre, et, comme renforcement, un renforcement
négatif (le choc électrique) puisqu'il augmente la probabilité d'émission
d'une réponse destinée à y mettre fin ou à empêcher son apparition.
La théorie des deux facteurs ou théorie de Mowrer-Miller, rend compte
de l'apprentissage de la façon suivante :
1. Par son couplage avec le SI, le SC acquiert des propriétés aver-
sives, et devient capable d'évoquer des phénomènes végétatifs et
moteurs rassemblés sous la dénomination de « peur conditionnée ».
Le processus responsable de ce transfert au SC des propriétés du SI,
serait un processus de conditionnement classique, obéissant à la loi de
contiguïté.
2. La réponse instrumentale qui provoque la cessation du SC, met
aussi fin à la « peur » qui lui est conditionnée, et se trouve ainsi renforcée
selon la loi de l'effet.
D'autres versions de ce test peuvent être envisagées : celle que nous R. DANTZER 509
avons décrite est une version bilatérale, puisque les deux compartiments
ont la même valeur pour l'animal : il peut recevoir le choc électrique, ou
se réfugier dans n'importe lequel des compartiments. Dans la version
unilatérale, par contre, l'expérimentateur établit une distinction entre
les deux compartiments, en reprenant l'animal à la fin de l'essai, et en
le replaçant dans un des compartiments, toujours le même (le compar
timent de départ), de sorte qu'il existe de façon non ambiguë, un « choc » et un compartiment « non-choc ». Dans ces deux versions,
l'animal évite le choc par un mouvement actif : il s'agit donc de tests
d'évitement actif. On peut également utiliser des tests dans lesquels
l'expérimentateur renforce de façon systématique l'absence de réponse
de traversée, en les punissant si elles viennent à se produire (et pour
mieux les punir, il favorisera leur apparition en plaçant l'animal par
exemple dans un grand compartiment éclairé, avec en face de lui une
enceinte plus petite et obscure où il aura tendance à se réfugier, et où
il recevra un choc électrique). Dans ce cas, l'animal s'arrêtera très vite
de traverser, et on aura affaire à un évitement passif.
Tous ces tests utilisent des procédures à essais distincts. Le passage
à une procédure continue, dans laquelle l'animal fixe lui-même le dérou
lement de la séance (dans la limite de sa durée cependant), peut être
réalisé en présentant dans la boîte à deux compartiments, des chocs
électriques à intervalle régulier (intervalle choc-choc) ; si l'animal vient
à répondre dans l'intervalle, il retarde l'arrivée du prochain choc d'une
durée fixe appelée intervalle réponse-choc. Ainsi, si l'intervalle choc-choc
est de 30 s et l'intervalle réponse-choc de 20 s, cela signifie que l'animal
va recevoir un choc toutes les 30 s, sauf s'il passe d'un compartiment
dans l'autre ; cette réponse interrompt l'intervalle choc-choc en cours
et le choc suivant ne sera présenté que 20 s plus tard. Réalisé dans une
boîte de Skinner, avec comme réponse l'appui sur un levier, ce test
porte le nom d'épreuve d'évitement de Sidman (Sidman, 1953).
Nous verrons par la suite que ces différentes variantes d'un même
comportement ne sont pas sensibles de la même façon aux effets d'une
variable indépendante comme une drogue, et ce d'autant plus que les
variables envisagées ne sont pas nécessairement les mêmes d'un test
à l'autre : le nombre de chocs reçus constitue en règle générale la variable
jugée la plus intéressante ; dans l'évitement actif à essais distincts,
cette mesure pourrait suffire puisque le nombre d'essais et donc de
chocs possibles est fixé par l'expérimentateur ; les réponses de traversée
dans l'intervalle entre essais fournissent cependant une information
supplémentaire souvent reliée à l'activité générale ; un autre indice
important est représenté par la latence de la réponse d'évitement.
Dans les tests d'évitement passif, la de la d'entrée dans
le compartiment associé au choc constitue le critère de choix. Les
variables mesurées dans le test de Sidman sont le nombre de chocs reçus
et le nombre de réponses, ou mieux l'intervalle entre réponses. 510 REVUES CRITIQUES
II — ACTION DES DROGUES SUR LE COMPORTEMENT
1. Les principales catégories de psychotropes
Les psychotropes sont classés en 5 grandes catégories, sur la base
de leur action clinique (tableau 1). Les principales catégories qui nous
intéressent ici sont les neuroleptiques, avec plus particulièrement les
dérivés de la phénothiazine et la chlorpromazine, les sédatifs anxio
lytiques avec les dérivés des benzodiazépines (chlordiazepoxide) et
le méprobamate, et les psychoanaleptiques ou psychostimulants avec
l'amphétamine. Les limites entre catégories ne sont pas rigoureuses,
certains neuroleptiques s'apparentant davantage à des anxiolytiques ;
une même substance peut, suivant la dose, avoir un effet sédatif ou
anxiolytique. Par ailleurs, cette classification ne tient compte que de
l'action clinique des substances, et non de leur effet sur les systèmes
biochimiques cérébraux.
2. Schéma général d'une expérience de pharmacologie
du comportement
La drogue retenue est habituellement administrée par voie intra-
péritonéale ou sous-cutanée, plus rarement per os, un quart d'heure
à une heure avant le test, sur une large gamme de doses, de façon à
pouvoir établir une relation dose-effet. Les doses toxiques sur le plan
comportemental (provoquant une ataxie ou une sedation trop import
ante) ne sont pas prises en considération.
Deux types d'études peuvent être réalisées, des études transversales,
dans lesquelles des groupes d'animaux témoins sont comparés à des
groupes d'animaux traités, et des études longitudinales où le même
animal est utilisé comme son propre témoin. Ce dernier type d'étude
nécessite une performance stabilisée avant traitement, tandis que les
études transversales peuvent être réalisées sur des phénomènes en cours
d'évolution comme un apprentissage ou son extinction.
3. Action des drogues sur la réponse d'évitement
exemple de la chlorpromazine
D'une façon générale, les neuroleptiques ont la propriété de bloquer
l'évitement à des doses n'affectant pas la fuite. Ils partagent cette pro
priété avec les analgésiques du type morphine, et se différencient des
anxiolytiques, comme le chlordiazepoxide, le méprobamate ou les
barbituriques qui n'interfèrent avec la réponse conditionnée d'évit
ement qu'à des doses ataxiques, compromettant les réponses de fuite
(Herz, 1960 ; Dews et Morse, 1961 ; Cook et Catania, 1964 ; Barry et
Buckley, 1966). Examinons de façon plus détaillée l'action spécifique
de la chlorpromazine sur la réponse d'évitement. R. DANTZER 511
Tableau 1
Classification des drogues psychotropes
Catégorie et action clinique Médicaments caractéristiques
Neuroleptiques
(antipsychotiques, ex - tranquilli - Phénotiazines (chlorpromazine) ;
sants majeurs ou ataraxiques),
agissent sur les psychoses et autres Butyrophénones Dérivés Thioxanthènes de la Réserpine ; (halopéridol) et Benzo- ; troubles mentaux, produisent des
symptômes extrapyramidaux. quinolizines.
Sédatifs anxiolytiques
Méprobamate et dérivés ; (ex-tranquillisants mineurs), dimi
nuent l'anxiété pathologique, la Diazepoxides (chlordiazepoxide);
Barbituriques (Phénobarbital- tension et l'agitation. Pas d action
sur l'intellect ou les perceptions. Amobarbital).
Elèvent le seuil d'apparition des
convulsions. Risque de dépen
dance.
Anti-dépresseurs
(énergisantspsychiques-thymolep- I.M.A.O. ;
tiques), traitement d'états dépress Imipramine et autres composés
ifs pathologiques. tricycliques.
Psychostimulanls
augmentent le niveau de vigilance Amphétamine, Méthylphénidate,
et/ou de motivation. Caféine. Pipadrol ;
Psychodysleptiques
produisent des phénomènes men LSD ;
taux anormaux surtout dans les Mescaline ;
domaines du jugement et de la Psilocybine ;
perception. Diméthyltryptophane ;
Cannabis.
Source : O.M.S., Ser. Rapp. tech., 1967, 371.
Rôle de la difficulté de la tâche
Suivant le type de test utilisé, la « dose efficace 50 » (DE50), produisant
une perturbation de l'évitement chez 50 % des animaux traités, peut
varier dans un rapport de 1 à 10 : ainsi la réponse à l'épreuve d'évitement
de Sidman avec appui sur un levier est plus facilement bloquée que la ré
ponse de type locomoteur en boîte à deux compartiments, version bilaté
rale (DE50 = 1,25 mg/kg pour le premier : Niemeggers, 1969 — contre
DE60 = 2 à 4 mg/kg pour le second : Herz, 1960). De même, l'évitement
unilatéral est plus robuste que l'évitement bilatéral (DE50 == 10,5 mg/kg :
Cook et Weidley, 1957).
A l'intérieur d'un même type de test, la variation des paramètres 512 REVUES CRITIQUES
peut également influencer la nature de la réponse à la chlorpromazine ;
en particulier, plusieurs types de stimulus discriminatifs différant soit
par leur qualité, soit par leur intensité, peuvent être présentés à l'animal,
toutes choses étant égales par ailleurs. Ainsi, dans la boîte à deux
compartiments, la performance contrôlée par un son complexe produit
par un vibreur est plus résistante aux effets de la chlorpromazine que
la réponse en présence d'un signal lumineux ; à la limite, l'absence de
stimulus discriminatif programmé par l'expérimentateur, c'est-à-dire
le passage à une situation où le temps seul joue le rôle de stimulus
conditionnel, rend la performance encore plus sensible aux effets dété-
riorateurs de la drogue (Latz et al., 1969).
En fait, cette différence dans la sensibilité du test recoupe de façon
étroite les différences dans la vitesse d'apprentissage de la réponse
d'évitement : l'apprentissage est plus rapide avec un stimulus discr
iminatif programmé par l'expérimentateur qu'en son absence et, dans
le premier cas, l'ordre d'efficacité est le suivant : son complexe, lumière,
bruit blanc, son pur de 4 000 Hz (Myers, 1962). De la même façon, une
réponse d'évitement « unilatérale » est beaucoup plus rapidement apprise
qu'une réponse « bilatérale » dans une boîte à deux compartiments,
elle-même moins difficile qu'une réponse dans un test d'évitement de
Sidman. La notion de difficulté de l'apprentissage peut être expliquée
par la relation existant entre la réponse que l'animal doit apprendre
et le répertoire « spontané », ce que Bolles (1970) appelle les réactions
de défense spécifique de l'espèce (RDSE) : un rat possède dans son
répertoire naturel un certain nombre de réactions défensives innées à un
stimulus nouveau ou soudain : la fuite, l'immobilisation (freezing
response) ou la menace. Ces réponses défensives spécifiques de l'animal
présentent non seulement certaines particularités topographiques, mais
de plus sont fonctionnellement efficaces en ce sens qu'elles mettent
l'animal à l'abri de la situation aversive. La réponse d'évitement ne
peut être acquise rapidement que si elle fait partie des RDSE et elle
l'est alors par la suppression des autres RDSE : l'évitement unilatéral
conduit à une acquisition rapide, car la réponse d'évitement (la fuite)
est une RDSE ; d'autre part, les réponses d'immobilisation ou d'agres
sivité conduisent l'animal à recevoir des chocs ; elles sont donc rap
idement éliminées. Dans la boîte à deux compartiments, version bila
térale, les réponses d'immobilisation et d'agressivité sont également
punies par le choc électrique, mais la différence principale vient de ce
que le sujet ne peut fuir la situation : l'efficacité de sa réponse de fuite
est compromise parce qu'il doit revenir dans un endroit préalablement
associé au choc. Dans l'épreuve d'évitement de Sidman, l'appui sur le
levier n'est certainement pas une RDSE, et on peut donc s'attendre à
ce qu'il ne soit pas appris facilement comme réponse d'évitement :
effectivement, le déchet est très grand parmi les rats soumis à cet
apprentissage, et les quelques sujets qui apprennent semblent passer R. DANTZER 513
par une phase intermédiaire d'immobilisation sur la pédale (Bolles
et McGillis, 1968).
Il apparaît donc que l'effet de la chlorpromazine est lié à la diff
iculté de la tâche, la performance étant d'autant plus sensible aux effets
perturbateurs de la drogue qu'elle est plus difficilement apprise, c'est-à-
dire qu'elle s'écarte davantage des RDSE. Il faut noter que le même
type de relations a pu être mis en évidence lors de l'utilisation d'autres
variables indépendantes, comme par exemple la lésion du thalamus
médian, et plus particulièrement du complexe Centre-médian-para-
fasciculaire (Dantzer, 1971 ; Delacour, 1971).
Rôle de la motivation
Dans le cadre de la théorie des deux facteurs, on est tenté de rap
porter cet effet de la chlorpromazine à une diminution de la peur
conditionnée : cette hypothèse peut être mise à l'épreuve, en utilisant
d'autres tests faisant également intervenir une motivation aversive,
comme les tests de punition (Geller et al., 1962), ou de suppression
conditionnée (Estes et Skinner, 1941) : dans les deux cas, un stimulus
conditionnel est présenté à des animaux ayant appris une réponse
opérante pour obtenir de la nourriture ; en présence de ce SC, chaque
réponse de l'animal est à la fois punie et renforcée (test de punition),
ou bien le SG se termine par un choc électrique inévitable (test de
suppression conditionnée). On constate rapidement une diminution,
voire une suppression de la réponse en présence du SC, traduisant la
réaction de peur conditionnée engendrée par le SC (Kamin, 1969 :
Dantzer et Delacour, 1972 ; Dantzer et Baldwin, 1974). La chlorpro
mazine n'est cependant pas efficace dans ces types de test et ne peut
lever l'inhibition de la réponse, au contraire du chlordiazepoxide et du
méprobamate (Geller et al., 1962; Kelleher et Morse, 1964; Dantzer
et Baldwin, 1974). La diminution de la motivation aversive ne semble
donc pas pouvoir expliquer de façon satisfaisante l'action de la chlor
promazine. Certains auteurs sont même allés plus loin, en admettant
que la motivation n'avait aucune importance, et que le facteur essentiel
était représenté par le programme de renforcement, c'est-à-dire la
relation établie par l'expérimentateur entre la réponse et le renforce
ment. Dans ce cas, l'effet de la chlorpromazine devrait être le même
sur des performances sous-tendues par des motivations différentes :
à titre d'exemple, citons le travail de Kelleher et Morse (1964) qui ont
conditionné des singes sur un programme multiple à proportion
constante 30 (30 réponses successives sont nécessaires pour obtenir le
renforcement) et à intervalle fixe 10 (le renforcement n'est disponible
que toutes les 10 mn, et la première réponse au bout de ces 10 mn
permet de l'obtenir) ; une partie des singes obtenait de la nourriture
(motivation alimentaire), l'autre partie mettait fin à un choc électrique défensive). Dans les deux cas, les performances exprimées 514 REVUES CRITIQUES
en termes de fréquence de réponse d'appui sur le levier, sont entièr
ement comparables et ne dépendent que du programme de renforcement.
Il en va de même pour les effets de la chlorpromazine qui affecte de
façon préférentielle la réponse en rapport fixe, quelle que soit la nature
de la motivation. Des résultats comparables ont été obtenus avec
d'autres drogues comme l'amphétamine, la morphine ou le chlor-
diazepoxide, et ont été à l'origine de la formulation du principe de dépen
dance des effets d'une drogue vis-à-vis de la ligne de base (Kelleher et
Morse, 1968).
Mécanismes de la suppression de Vévitement
Nous avons vu que l'interférence avec la peur conditionnée était
insuffisante pour rendre compte de l'effet de la chlorpromazine. Certains
auteurs ont supposé que le déficit était dû aux effets sur l'activité
motrice, soit de façon directe (faiblesse musculaire, ataxie), soit de
façon indirecte (retard dans la réaction locomotrice) (Herz, 1960 ;
Dews et Morse, 1961). En fait, l'augmentation de l'intervalle SC — SI
dans l'épreuve d'évitement bilatéral n'améliore pas la performance des
animaux traités (Low et al., 1966) ; d'autre part, l'évitement passif
est également modifié par la chlorpromazine (Bindra et Anchel, 1963).
L'hypothèse la plus vraisemblable (Kumar et al., 1970) fait appel à une
augmentation des seuils de réactivité sensorielle et à des phénomènes
d'interférence avec les mécanismes de l'attention (Mirsky et Kornetsky,
1968). Un argument en faveur de cette hypothèse est fourni par l'étude
de la relation dose-effet de la chlorpromazine dans une situation d'év
itement unilatéral où les animaux doivent, pour éviter le choc, grimper
le long d'un poteau placé au centre de la cage (Mafii, 1959) : lorsqu'ils
sont habitués à ce test, des rats placés dans le dispositif effectuent la
réponse de grimper dès leur introduction dans l'enceinte et avant le
début du SC. Cette réponse désignée sous le nom de réponse conditionnée
secondaire, est éliminée par une dose de chlorpromazine de 1,75 mg/kg :
la dose interférant avec la réponse d'évitement est de 11,6 mg/kg,
alors que la dose perturbant la de fuite est de 33 mg/kg. Cette
sensibilité différentielle des divers types de réponses correspond à
l'intensité des stimulus que constituent respectivement le dispositif
expérimental dans son ensemble, le SC et le choc.
Effet des drogues sur V acquisition ou sur Vextinction
Cette interférence possible de la drogue avec les capacités sensor
ielles des animaux est particulièrement importante à considérer lorsque
l'on veut mesurer les effets de cette substance sur l'apprentissage ou
sur l'extinction, en différenciant les effets sur la performance d'une
amélioration ou d'une détérioration des mécanismes de
et de la mémorisation.
Un autre phénomène propre à la pharmacologie du comportement R. DANTZER 515
doit cependant être mentionné : il s'agit de la « dissociation d'état »
(Overton, 1966 ; Bindra et Reichert, 1966) correspondant à l'absence
de transfert d'une réponse apprise dans un état particulier (drogue ou
non-drogue), à un état différent. En d'autres termes, une réponse
apprise quand l'animal est sous l'influence d'une drogue peut ne pas
se produire quand l'animal est testé en l'absence de drogue et vice
versa : ce déficit de la réponse apprise ne correspond pas à un effet de
la drogue en tant que telle, mais à un effet de changement d'état, ce
qui postule que le déficit doit être le même quand les états d'apprent
issage et de test sont inversés. C'est cette symétrie entre les conditions
drogue non-drogue qui distingue en principe la dissociation des simples
effets d'une drogue.
La possibilité de l'intervention d'un changement d'état peut être
testée par la mise en œuvre d'un schéma factoriel : deux groupes d'an
imaux sont soumis à l'apprentissage, l'un sous drogue, l'autre sous
placebo ; puis, ils sont divisés en deux sous-groupes testés sous une
condition identique ou différente de celle du groupe d'origine. Si le
changement d'état est un facteur important, alors les sous-groupes dans
lesquels les conditions diffèrent entre l'apprentissage et le test seront
déficients dans la performance mesurée au cours de la rétention. Si
les effets directs de la drogue sur la performance sont importants, les
animaux testés sous l'état de drogue seront déficients. Enfin, si la drogue
interfère de façon spécifique avec l'apprentissage, les sous-groupes
entraînés sous drogue seront déficients dans le test de rétention. L'action
de la drogue sur la performance peut s'ajouter à l'effet du changement
d'état et entraîner un déficit plus important pour la condition non-
drogue/drogue que pour la condition drogue/non-drogue (Berger et
Stein, 1969), faisant ainsi disparaître la symétrie postulée par le modèle.
III. — INTERVENTION DES FACTEURS GÉNÉTIQUES
Si le rôle des facteurs de l'environnement est important dans le
déterminisme des effets d'une drogue, les facteurs individuels et a
fortiori génétiques peuvent également intervenir. Ainsi, si l'on soumet
une population homogène de rats à l'apprentissage d'un évitement
bilatéral, en shuttle-box, au cours de 10 séances de 20 essais on s'aperçoit
qu'ils présentent des différences importantes individuelles dans la
capacité d'apprentissage, avec deux grandes catégories d'animaux :
ceux qui émettent plus de 50 % de réponses d'évitement dans les trois
dernières séances de l'apprentissage (les « bons ») et ceux qui n'atteignent
pas ce critère (les « mauvais ») ; ces derniers sont eux-mêmes constitués
de deux sous-groupes, les rats de type 1, qui ont réussi à atteindre un
score d'au moins 50 % dans au moins une des 10 séances, mais ont
régressé par la suite, et les rats de type 2 qui n'ont à aucun moment de