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Synthèse et fonctionnalisation d'exo-glycals : application à la préparation d'anti-tumoraux, Synthesis and functionnalization of exo-glycals : toward potential anti-cancer compounds

De
346 pages
Sous la direction de Yves Chapleur, Nadia Pelligrini-Moïse
Thèse soutenue le 12 février 2010: Nancy 1
Ce travail est une contribution à la synthèse et à la fonctionnalisation d'exo-glycals en vue d'accéder à des composés à activité anti-tumorale potentielle. Les objectifs de ce travail ont été doubles. Dans un premier temps, la transformation d'exo-glycals d'accès aisé en exoglycals plus fonctionnalisés par réaction de couplage pallado-catalysé a été réalisée ouvrant ainsi une nouvelle voie d'accès à des exo-glycals disubstitués. L'hydrogénation des composés issus de ces réactions de couplage a permis l'obtention de nouveaux types de C-glycosides. Dans un second temps, le développement de nouvelles applications des exo-glycals fonctionnels pour accéder à des molécules biologiquement actives a été entrepris. De nouveaux analogues de la phenstatine, molécule présentant une forte activité sur l'antiprolifération cellulaire, ont été synthétisés et leurs propriétés biologiques ont été évaluées. Parallèlement, un C-glycoside a été utilisé en tant que répartiteur de fonction pour la synthèse de peptidomimétiques inhibiteurs potentiels de la liaison VEGF165/NRP-1 impliquée dans le processus de l'angiogénèse tumorale.
-Exo-glycals
-C-glycosides
-Couplage pallado-catalysé
-Peptidomimétiques
-Antitumoraux
The objective of this work consists in the synthesis and functionnalization of exo-glycals toward potential anti-cancer compounds. On the one hand, the transformation of easily accessible exo-glycals to more elaborated ones using palladium cross-coupling reaction has been performed and offered a new route to disubstituted exo-glycals. The hydrogenation of these compounds gave original C-glycosides. On the other hand, the new functionnal exo-glycals have been developped to prepare biologically active compounds. Analogs of phenstatin have been obtained and tested for their cellular growth inhibition. Furthermore, a C-glycoside has been used as a scaffold for peptidomimetics synthesis against the tumor angiogenesis process.
Source: http://www.theses.fr/2010NAN10006/document
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Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le
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LIENS


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http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm Faculté des Sciences et Techniques
UFR STMP
Ecole Doctorale SESAMES
DFD : Chimie et Physicochimie
Moléculaire et Théorique


THESE
Présentée pour l’obtention du titre de

Docteur de l’Université Henri Poincaré, Nancy Université
en Chimie et Physicochimie Moléculaire

par
Alexandre NOVOA

Synthèse et fonctionnalisation d’exo-glycals
Applications à la préparation d’anti-tumoraux

Soutenue publiquement le 12 Février 2010 devant la commission d’examen

Rapporteurs : Dr. Jacques Royer, Université Paris Descartes
Dr. Laurent Désaubry, Université de Strasbourg

Examinateurs : Dr. Stéphanie Norsikian, ICSN, Gif-sur-Yvette
Pr. Stéphane Flament, Nancy-Université
Dr. Yves Chapleur, Nancy-Université (Directeur de Thèse)
Dr. Nadia Pellegrini-Moïse, Nancy-Université

Invité : Dr. Muriel Barberi-Heyob, CAV-CRAN, Nancy

Groupe SUCRES, UMR CNRS-UHP 7565
Faculté des Sciences et Techniques, Université Henri Poincaré, Nancy-Université
BP 239, F-54506 Vandoeuvre-lès-Nancy















A ma famille,
mes amis
et ma tendre Julie










Remerciements

Remerciements

Ce travail a été réalisé au laboratoire SRSMC (Structure et Réactivité de Systèmes
Moléculaires Complexes), UMR CNRS-UHP 7565, au sein du groupe SUCRES, dirigé par
Monsieur le Directeur de Recherche Yves Chapleur.

Je voudrais tout d’abord adresser mes plus sincères remerciements à Monsieur Yves
Chapleur, pour m’avoir permis d’effectuer ma thèse au sein de son laboratoire, pour
m’avoir offert tous les moyens nécessaires afin d’accomplir celle-ci et de m’avoir guidé
tout au long de mes recherches.

J’exprime toute ma gratitude à Madame Nadia Pellegrini-Moïse, pour son
encadrement de chaque instant, la confiance et l’autonomie qu’elle su me confier tout au
long de cette thèse. Travailler avec elle fut un grand bonheur, tant pour sa bonne humeur
quotidienne que pour sa rigueur scientifique et ses conseils avisés.

Je remercie très sincèrement Monsieur le Docteur Jacques Royer, de l’Université
Paris Descartes et Monsieur le Docteur Laurent Désaubry, de l’Université de Strasbourg,
pour l’honneur qu’ils me font en acceptant de juger ces travaux et d’en être les rapporteurs.
Je remercie également Madame la Docteur Stéphanie Norsikian, de l’ICSN de Gif-
sur-Yvette et Monsieur le Professeur Stéphane Flament de Nancy-Université, pour l’intérêt
qu’ils veulent bien accorder à cette thèse en acceptant de juger ce travail.
Je remercie de même Madame la Docteur Muriel Barberi-Heyob du CAV-CRAN de
Nancy pour m’avoir permis d’effectuer les tests ELISA au sein de son laboratoire et d’avoir
accepté l’invitation à mon jury de thèse.

Je remercie le Docteur Bernard Maigret pour ses travaux de modélisation et de docking
sur mes composés ainsi que le Docteur Claude Didierjean pour les quelques structures RX
qu’il a effectuées sur mes composés.
Remerciements
Je remercie la Docteur Joëlle Dubois de l’ICSN de Gif-sur-Yvette pour avoir accepté
de tester mes analogues de la phenstatine pour leur activité inhibitrice de la polymérisation
de la tubuline.
Je remercie le programme DTP du National Cancer Institute (USA) pour avoir effectué
les tests de prolifération cellulaire sur 60 lignées sur certaines de mes molécules analogues
de la phenstatine.
Je remercie le Professeur Stéphane Flament et son équipe pour avoir testé la
prolifération cellulaire de MCF7 sur certaines autres molécules analogues de la phenstatine.
Je remercie l’équipe du Docteur Muriel Barberi-Heyob et plus particulièrement
Noémie Thomas et Denise Bechet pour leurs aides à propos des tests ELISA.

Je tiens également à exprimer mes sincères remerciements :
Au Dr Sandrine Lamandé-Langle pour ses conseils à propos des couplages au palladium
et pour la vérification de mes spectres RMN.
Aux Drs Jean-Pierre Joly et Michel Boisbrun pour leurs précieux conseils, leur bonne
humeur et leurs e-mails décalés.
Au Dr Françoise Chrétien et à Madame Brigitte Fernette pour leurs conseils et la
spectroscopie RMN, Madame Sandrine Adach et Monsieur François Dupire pour la
spectroscopie de masse et à Madame Claire Habert.

J’adresse mes remerciements tout particuliers à mes collègues et au personnel
technique du laboratoire pour avoir apporté une bonne ambiance de travail : à Monsieur
Claude Mathieu (alias Mimile) pour ses réparations digne de Mac Gyver et sa bonne
humeur continue, à Madame Agnès Petitjean pour ses réparations de verrerie, nos
discussions d’expérience culinaire et ses bons gâteaux, à Issa Samb (pour ses gri-gri), à
Olivier Jackowski (l’ancien camarade), à Manuel Andreini, à Charlotte Collet (pour
m’avoir supporté), à Gildas Balou, à Besma Ben Fadhel,, à Christine Vala (ma partenaire
de box), Adeline Malapelle, Eva Balentova et Stéphane Salamone (vive l’humour noir!) et à
mes stagiaires : Maud Barnabe et Vincent Giorgi. A tous je leur souhaite une belle réussite
future.


Abréviation

Abréviations


AIBN : azoisobutyronitrile
APTS : acide para-toluènesulfonique
9-BBN : 9-borabicyclononane
bt : biotinylé
Boc : tert-butyloxycarbonyle
Bop : benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate
CAS : acide camphorsulfonique
Cbz : benzyloxycarbonyle
CDI : carbonyldiimidazole
CI : concentration inhibitrice de 50 % 50
Cp : cyclopentadiènyl
DCC : dicyclohexylcarbodiimide
DCM : dichlorométhane
DEAD : diéthylazodicarboxylate
DIPEA : N,N-diisopropylethylamine
DMAP : 4-(diméthylamino)pyridine
DME : diméthoxyéthane
DMF : N,N-diméthylformamide
DMSO : diméthylsulfoxyde
DPPA : diphénylphosphoride azide
EDCI : N’-(3-diméthylaminopropyl)-N-éthyl-carbodiimide
ELISA : dosage d'immunosorption liée à enzyme (enzyme-linked immunosorbent assay)
éq. : équivalent
Fmoc : 9-fluorènylméthylènoxycarbonyle
GI : inhibition de la croissance de 50 % 50
HATU : O-(7-azabenzotrazol-1-yl)-tétraméthyluronium hexafluorophosphonate
HMPT : hexaméthylphosphous triamide
HRMS-ESI : spectrométrie de masse haute résolution- electropray
HOBt : benzotriazole
IDCT : iodonium dicollidinium triflate
LDA : diisopropyle amidure de lithium
LC : concentration léthale de 50 % 50
MEC : matrice extra-cellulaire
MOM : méthoxyméthyl
µw : micro-ondes
NBS : N-bromosuccinimide
NMO : N-méthylmorpholine N-oxyde
Abréviation
NOESY : Nuclear Overhauser Enhancement SpectroscopY
dba : tris(dibenzylidène-acétone)
mp : point de fusion (melting point)
PPTS : pyridinium tosylate
R : rapport frontal f
RMN : résonance magnétique nucléaire
RX : rayon X
TBAF : fluorure de tétrabutylammonium
TBS, TBDMS : tert-butyl diméthylsilyle
TGI : inhibition totale de la croissance cellulaire (Total Growth Inhibition)
tBuOK : tertiobutylate de potassium
TFA : acide trifluoracétique
TFP : trifurylphosphine
THF : tétrahydrofurane
TMS : triméthylsilyl
Ts : tosyl, p-toluènesulfonyl
Tr : trityl
VEGF : Facteur de Croissance des Vaisseaux Endotheliaux (Vascular Endothelial Growth
Factor)




Sommaire

Sommaire
Introduction générale............................................................................................................ - 1 -
Rappels Bibliographiques.................................................................................................... - 5 -
I- Définition, synthèse et réactivité d’exo-glycals.................................................................. - 6 -
I.1- Définition ........................................................................................................................ - 6 -
I.2- Généralités ...................................................................................................................... - 7 -
I.3- Synthèse et réactivité d’exo-glycals................................................................................ - 7 -
I.3.1- Méthodes directes - 8 -
a) Réaction de Wittig ..................................................................................................... - 8 -
b) Oléfination par le réactif de Tebbe ......................................................................... - 13 -
c) Oléfination par le réactif de Julia ........................................................................... - 14 -
I.3.2- Méthodes indirectes ............................................................................................... - 15 -
a) Oléfination par réaction d’élimination .................................................................... - 15 -
b) Oléfination par la réaction de Fischer-Zach............................................................ - 16 -
c) Oléfination par la réaction de Ramberg-Backlund.................................................. - 16 -
d) Oléfination par la réaction de Bamford-Stevens ..................................................... - 17 -
I.3.3- Synthèse d’exo-glycals et couplages pallado-catalysés ......................................... - 18 -
II- Utilisation des exo-glycals................................................................................................ - 22 -
II.1- Synthèse de produits naturels et d’analogues .............................................................. - 22 -
II.2- Synthèse d’inhibiteurs enzymatiques .......................................................................... - 24 -
II.1- Utilisation d’exo-glycals développés au laboratoire.................................................... - 25 -
III- Objectifs des travaux...................................................................................................... - 29 -

Développement de méthodes de fonctionnalisation d’exo-glycals....................... - 31 -
I- Introduction........................................................................................................................ - 33 -
I.1- Objectif.......................................................................................................................... - 33 -
I.2 – Sélectivité des réactions pallado-catalysées sur des alcènes dihalogénés................... - 34 -
II- Réactions pallado-catalysées d’exo-glycals dihalogénés ............................................... - 39 -
II.1- Préparation des exo-glycals dihalogénés ..................................................................... - 39 -
II.2- Réactions pallado-catalysées sur l’exo-glycal dichloré - 40 -
II.3- Réactions pallado-catalysées sur l’exo-glycal dibromé - 40 -