Vers la synthèse totale d’ellagitannins C-arylglucosidiques : une approche biomimétique visant la vescaline

Gaëlle Malik

Description

Sous la direction de Stéphane Quideau
Thèse soutenue le 17 décembre 2009: Bordeaux 1
La vescaline est une substance polyphénolique appartenant à la famille des ellagitannins C-arylglucosidiques qui inhibe in vitro la topoisomérase 2, une enzyme ciblée par les chimiothérapies utilisées contre le cancer. Jusqu’à présent, seuls des ellagitannins porteurs d’unités HHBP ont été obtenus par synthèse totale. La synthèse d’ellagitannins C-arylglucosidiques comme la vescaline, présentant un motif unique de type NHTP relié par une liaison C-arylglucosidique à une unité glucose sous forme ouverte, constitue le challenge de cette thèse. Le premier objectif a été de développer une méthodologie de couplage biarylique intramoléculaire transposable à la construction de l’unité NHTP de la vescaline. Nous avons ainsi mis au point la première méthode de couplage biarylique biomimétique, par action de l’o-chloranil, se déroulant uniquement sur des substrats poly-hydroxylés possédant un groupement méthoxyle en position anomérique du sucre. Moins restrictive, l’utilisation de complexes de cuivre-amine a permis elle aussi de réaliser ce couplage. L’étape suivante de formation biomimétique de la liaison C-arylglucosidique a ensuite été étudiée et le composé attendu a pu être obtenu avec un rendement de 25%, après optimisation des conditions, par réaction dans une solution de tampon phosphate à pH = 7.5. Les deux dernières étapes de la synthèse (galloylation sélective et formation de l’unité NHTP) ne sont pas encore réalisées mais, à ce stade, une seule étape de déprotection peut permettre d’obtenir un premier ellagitannin C-arylglucosidique naturel, l’épi-punicacortéine A 5-O-dégalloylée.
-Vescaline
-Polyphénol
-Ellagitannin
-Couplage oxydant
-Biaryle
-Atroposélectivité
-C-arylglucosidation
Vescalin is a polyphenol of the C-arylglucosidic ellagitannin subclass that fully inhibits topoisomerase II, an enzyme target in anticancer therapy. Up to date, most synthetic efforts have been directed towards HHBP-bearing ellagitannins. The development of a synthetic way to construct ellagitannins of the C-arylglucosidic subclass, bearing an atropoisomeric NHTP unit linked to an open-chain glucose by a C-arylglucosidic bond, as exemplified by vescalin, is the challenge of this thesis. The first objective was to establish an intramolecular biaryl coupling methodology that could be applied to the construction of vescalin’s NHTP unit. In this context, we developed the first example of biomimetic o-chloranil-mediated oxidative biaryl coupling carried out on a poly-hydroxylated substrate containing a methoxy group at the anomeric position of the sugar. Difficulties in the subsequent deprotection of the methoxy group led us to use an alternative method in which copper-amine complexes allow for the coupling of substrates bearing readily removable anomeric protecting groups. The latter methodology led to the elaboration of HHBP-containing precursors that have been subjected to the biomimetic formation of the C-arylglucosidic bond. After screening both acidic and basic conditions, the desired C-arylglucosidic compound was obtained by carrying out the reaction in a phosphate buffer (pH 7.5) in a 25% yield. The two final steps of the synthesis (selective galloylation and NHTP construction) have not been performed yet but, at this stage, we are confident that a single deprotection step will lead to the first natural C-arylglucosidic ellagitannin, 5-O-degalloyl epi-punicacortein A.
-Vescalin
-Polyphenol
-Ellagitannin
-Oxidative coupling
-Biaryl
-Atroposelectivity
-C-arylglucosidation
Source: http://www.theses.fr/2009BOR13928/document

Sujets

• Polyphénol

Informations

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• Poids de l'ouvrage: 4 Mo

Extrait

N° d’ordre : 3928




THÈSE

PRÉSENTÉE A

L’UNIVERSITÉ BORDEAUX 1

ÉCOLE DOCTORALE DES SCIENCES CHIMIQUES

par Mlle Gaëlle MALIK

POUR OBTENIR LE GRADE DE

DOCTEUR
SPÉCIALITÉ : CHIMIE ORGANIQUE

Vers la Synthèse Totale d’Ellagitannins C-arylglucosidiques
Une Approche Biomimétique Visant la Vescaline

Directeur de thèse : Pr. Stéphane Quideau

Soutenue le : 17 décembre 2009

Après avis de :
MM. David CRICH Professeur, ICSN (UPR 2301), Gif-sur-Yvette Rapporteur
André GUINGANT Directeur de Recherche, CEISAM (UMR 6230), Nantes Rapporteur

Devant la commission d’examen formée de :
MM. David CRICH Professeur, ICSN (UPR 2301), Gif-sur-Yvette Rapporteur
Erick DUFOURC Directeur de Recherche, IECB (UMR 5248) , Pessac Président du jury
André GUINGANT Directeur de Recherche, CEISAM (UMR 6230), Nantes Rapporteur
Léon GHOSEZ Professeur, Université de Bordeaux Membre invité
Stéphane QUIDEAU Professeur, Université de Bordeaux Directeur de thèse
Jaime CHARRIS Professeur, Universidad Central de Venezuela Examinateur
Denis DEFFIEUX Maître de Conférences, Université de Bordeaux Examinateur

Université Bordeaux 1
Les Sciences et les Technologies au service de l’Homme et de l’Environnement











































Institut des Sciences Moléculaires (ISM, UMRCNRS 5255)
Institut Européen de Chimie et Biologie (IECB), 2 rue Robert Escarpit, 33607 Pessac, France



















A mon grandpère,



















"If you don't make mistakes, you're not working on hard enough problems. And that's a big
mistake."

Frank Wilczek



Remerciements 9
Remerciements


Ce travail a été réalisé au sein du groupe Synthèse et Activité des Substances Naturelles à
l’Institut Européen de Chimie et de Biologie de Bordeaux, sous la direction du Professeur
Stéphane Quideau. Je tiens à lui exprimer ma profonde reconnaissance pour m'avoir
accueillie au sein de son équipe pendant ces trois ans et le remercie pour la confiance qu’il
m’a accordée ainsi que pour ma participation à plusieurs congrès, notamment l’ICCA de San
Sebastian où j’ai eu la chance de présenter une communication orale en anglais. Je souhaite
également remercier Denis Deffieux, qui m’a encadrée pendant ces trois années, pour ses
nombreux conseils et pour le temps qu’il a consacré à la relecture de mon manuscrit de
thèse. Je remercie aussi Laurent Pouysegu, pour son implication dans le projet et ses
conseils précieux, et le Professeur Jaime Charris qui a grandement contribué au démarrage
de ce projet et qui aurait voulu être présent dans mon jury en tant qu’examinateur.

Je remercie le Professeur David Crich et le Directeur de Recherche André Guingant de
m’avoir fait l’honneur d’accepter de juger ce travail en qualité de rapporteurs, ainsi que le
Directeur de Recherche Erick Dufourc pour avoir accepté de présider le jury. Je remercie
également le Professeur Léon Ghosez pour avoir accepté de prendre part au jury en tant que
membre invité.

Je tiens à remercier tout particulièrement Anna Natangelo qui a participé pleinement à la
réussite de ce projet concernant plus particulièrement l’étape de Carylglucosidation, dans le
cadre d’une thèse en cotutelle avec l’Université de Ferrara (Italie). J’ai appris avec toi à
travailler à deux sur un projet : ce n’est pas toujours évident mais je trouve qu’on s’en est
bien sorties ! Merci pour tous ces bons moments partagés, pour tous les fous rires, pour ton
soutien moral, pour les pâtes au pesto, pour tout !

Mes remerciements vont également à Stefan Chassaing avec qui j’ai fait mes premiers pas
sur ce projet. J’ai énormément appris à tes côtés, merci pour ta disponibilité et tes nombreux
conseils.

Je remercie également Sabrina Lefebvre (stagiaire de Licence), Thomas de Cazes et Thi
N’Guyen (stagiaires de Master 1), ainsi que Amina Bahkma et Johan Bartholomeus
(stagiaires de Master 2) que j’ai eu la chance d’encadrer dans le cadre de ce projet. Un
grand merci à vous 5 pour avoir eu le courage de synthétiser des grammes et des grammes
de matière première !

Je remercie sincèrement tous mes collègues du groupe SASN (actuels et anciens) : Mélanie
M. (ça y est, on est arrivées au bout de cette aventure ! Félicitations !) ; Céline C. (avec qui
Remerciements 10
vaisje discuter de Desperate et 24 maintenant ?!) ; Marion (pour ta bonne humeur
quotidienne) ; Tony (mon collègue nantais) ; Céline D. (pour tes conseils avisés) ; Aurélie,
Delphine et Sophie (pour tous les bons moments qu’on a partagés lors de ma première
année !) ; Mélanie D., Ada et Vanessa (les vénézuéliennes) ; AnneLaure et Gildas (les
« vrais » bretons !) ; Sudhakar (pour les échanges culturels) ; Rémi et Patrick (avec qui j’ai
appris à me servir de l’HPLC et de la LCMS !) ; Tahiri, Manue et Séverine (pour avoir fait
votre connaissance tout simplement, bonne chance pour la suite !).

Pour vous avoir rencontrés … Merci à vous tous IECBiens et tout particulièrement à Marisa
(Hola guapa ! Promis, on viendra à Sitges !), Margo (ma margahuète préférée, tu as trouvé
ta voie maintenant et ça c’est chouette !), Jone (pour tous les fous rires partagés ! Vivement
qu’on aille à Bilbao !), Vania (tu me manques énormément ! tes « free hugs » surtout !
kkkkkkk), Elisabeth (pour tout ce qu’on a partagé, bonne chance pour la suite !), Maria, Fred
et Pierre (les biologistes qui trainent souvent avec les chimistes). Je garderai un très bon
souvenir de ces trois années passées à l’IECB !

Enfin, un grand merci à Nico, à mes parents, à mon frère, mes grandsparents ainsi que
Pierrot pour leur précieux soutien et leurs encouragements, et pour être tous venus le jour
de l’oral.