Desarrollo de nuevos agentes antimitóticos relacionados con combretastatinas y fenstatinas

Lozano Álvarez, Raquel

Description

Colecciones : TD. Ciencias experimentalesDQFA. Tesis del Departamento de Química Farmacéutica
Fecha de publicación : 2009
[ES]Una de las estrategias empleadas en la lucha contra el cáncer es la búsqueda y desarrollo de nuevos fármacos capaces de inhibir la polimerización de tubulina y frenar, así, el crecimiento de las células cancerosas.
En nuestro grupo de investigación se ha optado por la síntesis y evaluación de nuevos agentes antimitóticos capaces de unirse a la tubulina en el sitio de la colchicina. Tomando como referencia la combretastatina A-4, durante los últimos años se han realizado modificaciones en ambos anillos aromáticos y en el puente.
La disposición cisoide de los anillos aromáticos es una de las características estructurales clave para mantener la actividad antimitótica en estos compuestos. En este trabajo se han seguido dos estrategias diferentes para conseguir este objetivo:
• Sintetizar análogos macrocíclicos de combretastatina, que además restringen la movilidad de los anillos aromáticos.
• Obtener compuestos con estructura de 1,1-diarileteno, isómeros de
combretastatina que poseen la ventaja de no sufrir isomerizaciones cistrans.
En todos estos compuestos se ha mantenido la presencia de un anillo de
trimetoxifenilo, y se han introducido variaciones en el segundo anillo aromático.
Principalmente se ha estudiado el efecto en la actividad que produce el empleo de restos Nmetil- 5-indolilo diferentemente sustituido en la posición C-3.
Finalmente, se ha evaluado, in vitro, la capacidad inhibitoria de polimerización de tubulina de todos los compuestos obtenidos y su actividad citotóxica frente a cuatro líneas celulares neoplásicas (HL-60, A-549, HeLa y HT-29).[EN]The search and development of new inhibitors of tubulin polymerization drugs that stop cancer cell growing, is one of the present strategies to fight against the cancer.
Our research group has chosen for the synthesis and evaluation of new antimitotic agents that are able to bind to the tubulin in the colchicine site. In the last few years, several modifications of both aromatic rings and the bridge have been performed using the combretastatin A-4 as a model.
Keeping the cisoid disposition of the rings is one of the structural keys to preserve the antimitotic activity. This Ph. D. work has followed two different strategies to reach this objective:
• Synthesizing macrocyclic analogues of combretastatins, which also restrict
the mobility of the aromatic rings.
• Obtaining compounds with 1,1-diarylethene structure. These isomers of
combretastatins have the advantage of not suffering cis-trans
isomerizations.
All these compounds have maintained a trimethoxyphenyl moiety and have different modifications on the other aromatic ring. Mainly, it has been studied the effect on the activity of several substitutions at the C-3 position of N-methyl-5-indolyl moiety.
Finally, all the synthesized compounds have been assayed in vitro to check their tubulin polymerization inhibitory activity and their cytotoxicity against four neoplasic cell lines (HL-60, A-549, HeLa and HT-29).

Sujets

• Sciences et techniques

Informations

• Publié par: Salamanca
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• Langue: Español
• Poids de l'ouvrage: 26 Mo

Extrait

UNIVERSIDAD DE SALAMANCA
FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA FARMACÉUTICA





DESARROLLO DE NUEVOS AGENTES
ANTIMITÓTICOS RELACIONADOS CON
COMBRETASTATINAS Y FENSTATINAS

TESIS DOCTORAL



RAQUEL ÁLVAREZ LOZANO

Junio 2009

UNIVERSIDAD DE SALAMANCA
FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA FARMACÉUTICA








Trabajo Presentado Para Optar al Grado de Doctor en Farmacia por:




Raquel Álvarez Lozano





Vº Bº



Profesor Arturo San Feliciano
Director del Departamento de Química Farmacéutica

Manuel Medarde Agustín, Catedrático de Química Orgánica y
Rafael Peláez Lamamié de Clairac Arroyo, Profesor Titular de
Química Orgánica, del Departamento de Química Farmacéutica, de
la Facultad de Farmacia, de la Universidad de Salamanca,

CERTIFICAN:

Que la licenciada en Farmacia por la Universidad de
Salamanca, Dª Raquel Álvarez Lozano, ha realizado en este
Departamento, bajo su dirección, el trabajo titulado “Desarrollo de
nuevos agentes antimitóticos relacionados con combretastatinas
y fenstatinas”, para optar al grado de Doctor en Farmacia por la
Universidad de Salamanca. Considerándolo finalizado, autorizan su
presentación para que sea juzgado por el tribunal correspondiente.


Salamanca, Marzo de 2009




Fdo. Manuel Medarde Fdo. Rafael Peláez

La investigación realizada sobre los compuestos 16, 17, 73 y 74 se llevó a cabo bajo la
supervisión del Dr. Andrew Westwell durante la estancia en la Universidad de Cardiff.



La financiación de la investigación en este trabajo de Tesis Doctoral ha procedido de los
siguientes proyectos:

-Nuevos agentes quimioterápicos. Síntesis, estudios de actividad e interacción con
tubulina. CTQ-2004-00369/BQU (Ministerio de Educación y Ciencia 2004-2007).

-Diseño, síntesis y evaluación de análogos macrocíclicos de combretastatinas y
fenstatinas como agentes citotóxicos inhibidores de la polimerización de tubulina.
SA090A06 (Junta de Castilla y León 2006-2008).

-Compuestos antineoplásicos y su unión a tubulina. Estudio de la interacción
proteína-ligando. USAL2005-002 (Universidad de Salamanca 2006-2007).

-Síntesis y evaluación de nuevos agentes antitumorales basados en combretastatinas
y fenstatinas: vectorización y modificación del mecanismo de acción. SAF2008-
0424. (Ministerio de Ciencia e Innovación. DGPTC-SGPI 2008-2011).


Su realización ha sido posible gracias a:

-Beca para la realización de tesis doctorales de la Fundación Ramón Areces (2005).

-Beca-contrato FPU del Ministerio de Educación y Ciencia. (2006-2007).

-Contrato de ayudante de la Universidad de Salamanca (2007-).

Una parte de los resultados presentados en esta memoria, han sido publicados en los
siguientes artículos:

-“Synthesis and biological activity of naphthalene analogues of phenstatins:
Naphthylphenstatins” Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 3417-3420.

-“Conformationally restricted macrocyclic analogues of combretastatins” Bioorg.
Med. Chem. Lett. 2007, 17, 6316-6320.

-“Diarylmethyloxime and hydrazone derivatives with 5-indolyl moieties as potent
inhibitors of tubulin polymerization” Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 5952-5961.

-“Naphthylphenstatins as tubulin ligands: Synthesis and biological evaluation”
Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 8999-9008.