ETUDE COMPARATIVE DE L'ASSOCIATION

Marie Gabella

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ETUDE COMPARATIVE DE L'ASSOCIATION
®AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE (AUGMENTIN ) VERSUS
AMPICILLINE DANS LE TRAITEMENT DES INFECTIONS RESPIRATOIRES
BASSES DE L'ENFANT A ALGER (ALGERIE)
B.O. ROUIS, S. MESBAH
RESUME combination amoxicillin/clavulanic acid (Augmen-
®t i n ) in the treatment of LRTI in children, an open
Afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de l'asso- comparative study versus ampicillin was set up in
®ciation amoxicilline/acide clavulanique (Augmentin ) Algeria.
dans le traitement des infections r e s p i r a t o i res basses 120 children, aged between 2 and 16 years old, were
®de l'enfant, une étude ouverte comparative versus enrolled. All the 60 patients treated with Augmentin
ampicilline a été réalisée en Algérie. received 40 mg/kg/day, in 3 divided doses for a period
120 enfants d'âge compris entre 2 et 16 ans ont été in- of 7 days. Ampicillin was administered as 50 mg/kg/day
® in 2 divided doses for 7 days. Clinical and safety para-clus. Les 60 patients du groupe Augmentin ont reçu
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10 and 14 ; the proportion of patients clinically curedL'ampicilline était administrée à la posologie de
®in the Augmentin g roup, which was re s p e c t i v e l y50 mg/kg/jour en 2 prises pendant 7 jours. Les
66,1 % (day 7) and 98,2 % (day 10) was higher thanp a r a m è t res cliniques et la tolérance étaient évalués
in the ampicillin group (p = 0,03). This fact ...

Sujets

• Infection sexuellement transmissible
• Cliniques universitaires Saint-Luc
• Algérie Presse Service
• Médecine esthétique
• Tochavim
• J10

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ETUDE COMPARATIVE DE L'ASSOCIATION Æ AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE (AUGMENTIN) VERSUS AMPICILLINE DANS LE TRAITEMENT DES INFECTIONS RESPIRATOIRES BASSES DE L'ENFANT A ALGER (ALGERIE)

B.O. ROUIS, S. MESBAH

RESUME combination amoxicillin/clavulanic acid (Augmen- Æ tin )in the treatment of LRTI in children, an open Afin d'Èvaluer l'efficacitÈ et la tolÈrance de l'asso- comparative study versus ampicillin was set up in Æ ciation amoxicilline/acide clavulanique (Augmentin) Algeria. dans le traitement des infections respiratoires basses120 children, aged between 2 and 16 years old, were Æ de l'enfant, une Ètude ouverte comparative versusenrolled. All the 60 patients treated with Augmentin ampicilline a ÈtÈ rÈalisÈe en AlgÈrie.received 40 mg/kg/day, in 3 divided doses for a period 120 enfants d'‚ge compris entre 2 et 16 ans ont ÈtÈ in- of 7 days. Ampicillin was administered as 50 mg/kg/day Æ in 2 divided doses for 7 days. Clin clus. Les 60 patients du groupe Augmentinont reÁu ical and safety para- 40 mg/kg/jour rÈpartis en 3 prises pendant 7 jours. meters were assessed prior to treatment, on days 3, 7, 10 and 14 ; the proportion of patients clinically cured L'ampicilline Ètait administrÈe ‡ la posologie de Æ in the Augmentingroup, which was respectively 50 mg/kg/jour en 2 prises pendant 7 jours. Les para mËtres cliniques et la tolÈrance Ètaient ÈvaluÈs 66,1 % (day 7) and 98,2 % (day 10) was higher than avant traitement, aux jours 3, 7, 10 et 14 de l'Ètude ; la in the ampicillin group (p = 0,03). This fact was proportion de sujets cliniquement guÈris dans le grou- emphasized by a lower mean temperature in patients Æ treated with Augmentinon day 3 (p = 2. 10-5) and Æ pe Augmentin, respectivement de 66,1 % (jour 7) et day 7 (p = 0,01). 98,2 % (jour 10), Ètait plus importante que dans le groupe traitÈ par l'ampicilline (p = 0,03). Ce fait Ètait Adverse events (vomiting, nausea and skin disorders) accentuÈ par une tempÈrature plus basse chez les were reported in both groups : no statistical signi- Æ patients traitÈs par Augmentinau jour 3 (p = 2. 10-5) ficant difference was found. The results of this clinical et trial are in accordance with those reported in the au jour 7 (p = 0,01). Des effets secondaires (vomissements, nausÈes et trou- Æ literature : Augmentinproved to be effective and bles cutanÈs) furent rapportÈs dans les deux groupes : safe in the empiric treatment of LRTI in children ; aucune diffÈrence statistiquement significative ne f˚t this success was probably due to the steady increase dÈmontrÈe. Les rÈsultats de cet essai clinique sont en in the prevalence of beta-lactamase producing strains accord avec ceux citÈs dans la littÈrature : Augmen- in Algeria. Æ tin aÈtÈ prouvÈ efficace et bien tolÈrÈ dans le traite- ment empirique des infections basses de l'enfant ; ce INTRODUCTION succËs est vraisemblablement d˚ ‡ l'augmentation croissante de la prÈvalence des germes producteurs de Les infections respiratoires basses posent l'un des problË- bÍta-lactamases en AlgÈrie. mes de santÈ publique les plus importants, d˚ au fait de leur frÈquence en pratique gÈnÈrale (1, 2). Mots-clÈs : Association amoxicilline/acide clavu- Chez l'enfant, et jusqu'‡ l'‚ge de 3-4 ans, toute pathologie lanique - Ampicilline - Infections respiratoires basses - infectieuse sÈvËre et/ou recurrente peut exposer ‡ des Enfant sÈquelles anatomiques surtout si l'appareil respiratoire a dÈj‡ souffert en pÈriode pÈrinatale. ABSTRACT In order to evaluate the efficacy and safety of the Dans les pays ‡ niveau socio-Èconomique moyen ou Èle-

Service de PÈdiatrie, HÙpital El Kettar, Alger (AlgÈrie)

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vÈ, les germes responsables des broncho-pneumopathies aiguÎs sont essentiellement les virus, impliquÈs dans 5 fois plus de cas que les bactÈries (3, 4). On a pu cependant montrer que les co-infections virales et surtout viro-bac- tÈriennes Ètaient frÈquentes (5). De nombreuses espËces bactÈriennes colonisent les mu- queuses des voies respiratoires et possËdent un pouvoir pathogËne propre ou se manifestent aprËs une modification des dÈfenses locales. Les espËces infectantes identifiÈes au cours des infections respiratoires basses sontStrepto- coccus pneumoniae(le pneumocoque),Haemophilus influenzae,staphylococcus aureusetMoraxella catar- rhalis, ces derniËres souches Ètant le plus souvent produc- trices de bÍta-lactamases ‡ des frÈquences variables (6, 10).

Cependant, en dehors de certaines broncho-pneumopathies chroniques (mucovicidose, syndrome des cils immobiles, bronchectasies), l'enfant n'expectore pas spontanÈment, et si l'on ajoute toutes les difficultÈs techniques de l'examen bactÈriologique (9), l'identification des germes respon- sables devient alors difficile surtout en pratique gÈnÈrale. L'antibiothÈrapie probabiliste a ses indications et ne doit pas Ítre retardÈe par des examens paracliniques inutiles ; cette attitude est confortÈe par l'Èmergence croissante de germes rÈsistants, producteurs de bÍta-lactamases (11, 13).

Æ Augmentin estune formulation d'amoxicilline et d'acide clavulanique : l'acide clavulanique, puissant inhibiteur de bÍta-lactamases, restaure et Ètend le spectre de l'amoxicil- line avec lequel il est associÈ. L'amoxicilline retrouve son activitÈ sur les germes producteurs de bÍta-lactamases tout en conservant sa performance sur les gram + (pneumoco- que, streptocoque).

Les cinÈtiques de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique, chez l'enfant, aprËs administration orale, sont compatibles, ce qui permet leur administration et leur action simultanÈes : les pics sÈriques sont atteints au mÍme moment, ‡ savoir 30 ‡ 60 minutes aprËs la prise (14). Les concentrations obtenues d'amoxicilline et d'acide clavulanique dans le liquide pleural sont nettement supÈrieures aux concen- trations nÈcessaires pour exercer une activitÈ bactÈricide sur les agents pathogËnes habituels des infections respi- ratoires basses (15).

De plus, l'association amoxicilline-acide clavulanique s'est montrÈe particuliËrement efficace dans le traitement des infections respiratoires basses (16, 19).

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Le but de la prÈsente Ètude Ètait de comparer l'efficacitÈ de l'association amoxicilline-acide clavulanique (Augmen- Æ tin )‡ celle de l'ampicilline, trËs largement prescrite en pratique courante, dans le traitement des infections respi- ratoires basses de l'enfant en AlgÈrie.

MATERIEL ET METHODES

Les sujets sÈlectionnÈs dans l'Ètude Ètaient des sujets des deux sexes d'‚ge compris entre 24 mois et 16 ans, avec un diagnostic d'infection respiratoire basse et dont les parents avaient donnÈ leur consentement Ècrit ou oral aux mÈde- cins investigateurs.

Les patients prÈsentant un ou plusieurs des critËres sui- vants, Ètaient exclus de l'Ètude : antÈcÈdents d'allergie ‡ l'un des mÈdicaments de l'Ètude, non respect des conditions d'administration des mÈdicaments de l'Ètude, insufisance rÈnale ou hÈpatique, ou encore ayant reÁu une antibio- thÈrapie dans les deux semaines prÈcÈdents l'inclusion dans l'Ètude. Sur un plan clinique, tous les patients ayant une suspicion ou un diagnostic de tuberculose, pneumonie, bronchectasie sÈvËre, maladie kystique (ex : echinococ- cose) ou carcinome bronchique (ex : tumeurs malignes) n'Ètaient pas autorisÈs ‡ participer ‡ l'Ètude.

Une Ètude ouverte, comparative, randomisÈe a ÈtÈ menÈe dans le service de pÈdiatrie de l'hÙpital El Kettar d'Alger (AlgÈrie). L'Ètude comprenait 5 visites aux jours J1, J3, J7, J10 et J14 ; ‡ la visite initiale, le mÈdecin investigateur devait recueillir les donnÈes dÈmographiques, noter les antÈcÈdents mÈdi- caux et/ou chirurgicaux, ainsi que les Èventuels traitements pris prÈcÈdemment ou de faÁon concomitante par le (la) patient (e). En parallËle, un examen clinique complet Ètait pratiquÈ, examen qui Ètait rÈpÈtÈ ‡ chaque visite.

L'efficacitÈ clinique Ètait ÈvaluÈe en comparant les change- ments survenus par rapport ‡ la visite prÈcÈdente, de la fiËvre, de la frÈquence et de la sÈvÈritÈ de la toux, de la prÈsence ou non d'une dyspnÈe/cyanose et d'une douleur thoracique. La rÈponse clinique Ètait ÈvaluÈe aux jours J7, J10 et J14 et Ètait rÈpartie en 4 catÈgories : succËs incomplet, Èchec et non Èvaluable : le succËs Ètant dÈfini par une rÈsolution complËte de tous les signes et symptÙmes, enfin l'Èchec par la persistance ou la progression des signes et symptÙmes

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nÈcessitant un nouveau traitement antibiotique. Un sujet Tableau 1 : DonnÈes dÈmographiques des patients ‡ Ètait jugÈ non Èvaluable pour la prise d'un autre traitement l'inclusion antibiotique au cours de l'Ètude ou toute autre raison l'ame- nant ‡ ne pas terminer l'Ètude avant J10. Æ Groupe AugmentinGroupe ampicilline La survenue d'Èventuels effets secondaires et l'Èvaluation Sexe F30 28 M 3032 de la compliance aux traitements Ètaient Ègalement notÈes n 6060 ‡ chaque visite (‡ l'exception de J14 pour la compliance, les Age (ans)6,03 +/- 2,9 (1,66 - 11,17)5,58 +/- 3,14 (1,92 - 13,08) patients ayant dÈj‡ terminÈ leur traitement respectif ‡ J7). Poids (kg)21,07 +/- 7,81 (9,2 - 42,5)18,2 +/- 6,88 (9,5 - 38,0) Des examens hÈmatologiques (numÈration-formule san- Æ A l'exception d'un seul patient, traitÈ par Augmentin, et guine, vitesse de sÈdimentation aprËs une heure) et bio- qui avait reÁu de l'ampicilline 5 jours avant l'entrÈe dans chimiques (CrÈatininÈmie, transaminases hÈpatiques l'Ètude, aucun autre patient ne prenait de traitements mÈdi- uniquement ‡ J1) Ètaient Ègalement effectuÈs ‡ J1, J7 et J14 camenteux. si nÈcessaire. Æ Un seul patient, Ègalement traitÈ par Augmentin, a pris de faÁon concomitante du kÈtotifËne, ‡ raison de 2 mg/jour. Suivant leur ordre d'entrÈe dans l'Ètude, les patients rece- vaient soit de l'Augmentin ‡ la posologie de 40 mg/kg/j., A la visite d'inclusion, les diagnostics cliniques suivants rÈparti en trois prises par jour, soit de l'ampicilline ont ÈtÈ rÈalisÈs et sont rÈsumÈs dans les tableaux 2 et 3. 50 mg/kg/jour, en deux prises journaliËres pendant au La rÈpartition des pathologies diagnostiquÈes ne diffËrent moins 7 jours. pas entre les deux groupes de traitement (p > 0,05, test du chi-carrÈ). Aucun autre anti-infectieux n'Ètait autorisÈ et les traite- ments symptomatiques pouvaient seuls Ítre employÈs et Tableau 2 : Diagnostic clinique ‡ l'inclusion devaient Ítre notÈs dans le cahier d'observation. Les rÈsultats ont ÈtÈ analysÈs ‡ l'aide du logiciel Statix Æ Pathologie GroupeAugmentin Groupeampicilline proposÈ par la sociÈtÈ Stamatic. < Bronchites aiguÎs21 20 RESULTATS Infections respiratoires basses aiguÎs14 13 Au total, 120 patients (60 sujets dans chaque groupe) ont dyspneisantes ÈtÈ inclus dans l'Ètude entre septembre 1993 et juin 1994. Infections respiratoires25 27 basses diverses Parmi ces 120 sujets, 58 Ètaient de sexe fÈminin et 62 de Total (n)60 60 sexe masculin. L'‚ge Ètait de 6,03 +/- 2,9 ans chez les Æ enfants du groupe Augmentinet de 5,58 +/- 3,14 chez ceux du groupe ampicilline (pas de diffÈrence significative Tableau 3 : DonnÈes hÈmatologiques ‡ l'inclusion entre les deux groupes, p > 0,05, test t de Student). Æ Pathologie GroupeAugmentin Groupeampicilline Le poids Ètait de 21,07 +/- 7,81 kg pour les sujets du groupe Globules blancs13 490 +/- 3 06813 240 +/- 3 168 Æ (/mm3) (4800 - 20 000)(3 000 - 23 800) Augmentin etde 18,2 +/- 6,88 kg pour les sujets traitÈs par ampicilline : le poids moyen fut trouvÈ significativement PolynuclÈaires 68,6+/- 7,965,2 +/- 10,9 Æ plus ÈlevÈ dans le groupe Augmentin(p = 0,035, test t de (49,0 - 90,0)neutrophiles (%)(42,0 - 90,0) Student). Lymphocytes 27,6+/- 7,730,6 +/- 11,3 (%) (10,0- 48,0)(7,0 - 57,0) L'ensemble des donnÈes dÈmographiques est rÈsumÈ dans Total (n)60 60 le tableau 1.

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En ce qui concerne la rÈponse clinique aux traitements par Æ Augmentin etampicilline, les nombres de sujets Èvaluables dans chaque groupe Ètaient, respectivement, 56 et 58, soit un total de 114 ; 2 patients, prÈsentant une pneumonie, ont ÈtÈ inclus ‡ tort (un dans chaque groupe), un patient du groupe Æ Augmentin n'estpas revenu pour la visite de J7, et enfin, 3 Æ patients, 2 dans le groupe Augmentinet 1 dans le groupe ampicilline, ont vu leur traitement arrÍtÈ pour effets secondai- res ‡ des temps variables et substituÈs par l'administration de pÈnicilline G. Les Èvaluations cliniques furent donc rÈalisÈes aux jours J7, J10 et J14. A la visite de J7, les rÈsultats furent les suivants : respective- ment, 37 patients (66,1 %) et 25 patients (43,1 %) des grou- Æ pes Augmentinet ampicilline furent ÈvaluÈs "guÈris", alors Æ que 10 patients traitÈs par Augmentinet 28 patients du groupe ampicilline ne prÈsentaient qu'une partielle rÈsolution des symptÙmes et Ètaient jugÈs "succËs incomplet". Un sujet Æ du groupe Augmentin(diagnostic de pneumopathie ‡ J4 avec aggravation de la fiËvre) et 5 du groupe ampicilline (sur- venue d'un foyer pneumonique ‡ J3 ou J4 avec persistance d'une fiËvre chez 3 patients, persistance des signes cliniques aprËs 7 jours de traitement chez 2 patients) Ètaient considÈ- rÈs comme des "Èchecs cliniques" ; dans tous les cas, un trai- tement de relais a ÈtÈ instaurÈ. Une diffÈrence significative entre les deux groupes a ÈtÈ constatÈe : le nombre de sujets Æ guÈris ‡ J7 est plus important dans le groupe Augmentin (p = 0,028, test du chi-carrÈ). Ce rÈsultat est d'ailleurs confirmÈ par la comparaison des courbes de tempÈratures moyennes, entre les jours J0 et J7 : la tempÈrature moyenne des patients traitÈs par Augmen- Æ tin estsignificativement plus basse ‡ J3 (p = 2,10-5, test t de Student) et ‡ J7 (p = 0,01), test t de Student) que celle des patients traitÈs par ampicilline (voir tableau 4). Tableau 4 : Evolution de la tempÈrature moyenne dans Æ les groupes Augmentinet ampicilline 39 Groupe Ampicilline 38,8

38,5 (∞ C ) 38

37,5

37 J0

37,9

37,5

Groupe Augmentin

37,3

37,1 J3 Jourde visiteJ7

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A la visite d'Èvaluation de J10, 55/56 patients (98,2 %) et 49/58 patients (84,5 %) Ètaient respectivement, ÈvaluÈs Æ "guÈris" dans les groupes Augmentinet ampicilline : une diffÈrence significative existe entre les deux groupes en Æ faveur du traitement par Augmentin(p = 0,03, test t du chi-carrÈ) ; ‡ cette visite, 4 patients traitÈs par ampicilline Ètaient encore incomplËtement guÈris : 2 sujets prÈsentaient encore une fiËvre supÈrieure ‡ 37,5∞ C associÈe ‡ une toux ou des ronchi.

A la visite de J14, le nombre de sujets guÈris dans chaque groupe Ètaient respectivement 55/56 et 53/58 dans les grou- Æ pes Augmentinet ampicilline (diffÈrence non significative entre les groupes, p>0,05, test du chi-carrÈ).

L'ensemble de ces rÈsultats est rÈsumÈ dans le tableau 5.

Tableau 5 : Nombre de sujets guÈris dans les groupes Æ Augmentin etampicilline ‡ chaque visite d'Èvaluation

A ugm entin

37

25

A m picilline 55 55 53 49

J7 J10 Jour de visiteJ14 La tolÈrance a portÈ sur 118 enfants inclus dans l'essai, 59 dans chaque groupe de traitement. Des effets secondai- res ont ÈtÈ rapportÈs dans chacun des groupes. Dans le Æ groupe Augmentin, 4 ÈvËnements, en l'occurence des vo- missements mineurs, ont ÈtÈ notÈs, dont 2 chez des enfants ‚gÈs de moins de 3 ans, ayant entrainÈ l'arrÍt de l'antibio- thÈrapie aprËs 3 jours de traitement. Dans les 2 autres cas, le traitement initial n'a pas ÈtÈ modifiÈ et aucun traitement additionnel n'a ÈtÈ prescrit. Dans le groupe ampicilline, 2 effets secondaires ont ÈtÈ Ègalement notÈs, un de nature gastrique mineur, et un cas d'Èruption morbiliforme avec hyperthermie, prurit, chez un enfant ‚gÈ de 13 ans, entraÓnant l'arrÍt du traitement 6 jours

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Pour le pneumocoque, l'Èmergence de souches rÈsistantes est un phÈnomËne Ètendu ‡ l'Èchelle mondiale avec cepen- dant des variations d'incidence parfois considÈrables d'un pays ‡ l'autre (21). Le mÈcanisme de rÈsistance, ‡ l'excep- tion de celui dÈveloppÈ ‡ l'encontre des phÈnicolÈs, ne fait pas intervenir de sÈcrÈtion enzymatique inactivant l'antibio- tique mais une modification des protÈines cibles de la membrane des pneumocoques, les "penicillin-binding- proteins ou PBP". Aussi, la prescription d'une pÈnicilline A, utilisÈe ‡ fortes doses, et notamment l'amoxicilline qui possËde une affinitÈ bactÈricide plus importante, est ‡ prÈfÈrer.

De nombreux arguments ÈpidÈmiologiques et fonctionnels montre un lien entre bronchites rÈcidivantes de l'enfant et bronchites chroniques de l'adulte (22), qui mÍme s'il n'est encore que plausible, prÈsente au moins un intÈrÍt : le traitement plus efficace des infections de l'enfant pourrait laisser espÈrer une diminution du nombre ou de la gravitÈ des Èpisodes de bronchite chronique chez l'adulte.

thÈrapeutiques en raison notamment du mÈcanisme de pathogÈnÈcitÈ indirecte bien dÈcrit pour les germes produc- teurs de bÍta-lactamases ; de fait, et ‡ titre d'exemple, cette sÈcrÈtion enzymatique est actuellement rapportÈe pour 50 ‡ 80 % des souches deMoraxella catarrhalistestÈes (20) et jusqu'‡ 40 % des souches deHaemophilus influenzae (12).

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BIBLIOGRAPHIE

Cette association amoxicilline-acide clavulanique prÈsente donc un double avantage, et cela d'autant plus ‡ la vue, d'une part, de l'Èmergence croissante de souches rÈsistantes voire de nouveaux agents pathogËnes, et d'autre part des consÈquences thÈrapeutiques, notamment l'apparition de bronchites rÈcidivantes chez l'enfant pouvant faire le lit de bronchites chroniques chez ces mÍmes sujets ‡ l'‚ge adulte. En effet, le rÙle pathogËne de certains germes (Staphylo- coccus aureus,Moraxella catarrhalisetHaemophilus influenzae) est bien connu et suivi, mais le fait de les retrouver frÈquemment associÈs au niveau des prÈlËve- ments respiratoires est ‡ l'origine d'Èventuelles diftÈulics

Cette Ètude confirme la lÈgitimitÈ de l'utilisation de l'Aug- Æ mentin enpÈdiatrie, dans le traitement des infections respiratoires basses, aussi bien du point de vue de l'effica- citÈ clinique que de la tolÈrance (16, 19).

aprËs son initiation. La tolÈrance aux deux traitements a ÈtÈ jugÈe satisfaisante et aucune diffÈrence n'a ÈtÈ trouvÈe entre les deux traite- ments (p >0,05, test du chi-carrÈ). DISCUSSION L'activitÈ de l'association amoxicilline-acide clavulanique a ÈtÈ satisfaisante dans cet essai comparatif menÈ en AlgÈrie.

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