Laboratoire de Statistique M' edicale. Mod' elisation ...

Description

Laboratoire de Statistique M´edicale.
Mod´elisation Statistique et Analyse de Dur´ees de
Survie.
March 14, 2002
LesprincipauxaxesderecherchedulaboratoiredeStatistiqueM´edicaledel’Universit´eParis
5:
† l’analyse des dur´ees de survie,
† les mod`eles markoviens,
† la mod´elisation d´eterministe et stochastique des ´epid´emies d’une population
† les variations g´eographiques
† l’analyse asymptotique de m´ethodes statistiques,
† les fondements probabilistes des m´ethodes de la statistique.
Les membres du laboratoire:
† Bernard Bru, PR `a Paris 5,
† Fabienne Comte, PR `a Paris 5,
† Catherine Huber, PR `a Paris 5,
† Odile Pons, DR `a INRA,
† Chantal Guihenneuc-Jouyaux, MC `a Paris 5,
† Thu Hoang, MC `a Paris 5,
† Virginie Lasserre, MC `a Paris 5,
† Rachid Lounes, MC `a Paris 5,
† Judith Rousseau, MC `a Paris 5,
† Natacha Heutte, Ater `a l’Universit´e de Caen,
† Yoan Madec, Ater `a l’IUT de Paris 5,
† Antoine Chambaz, moniteur `a Paris 5,
† Galle Gusto, moniteur `a Paris 5,
† Samuel Krempp, moniteur `a Paris 5.
1Le laboratoire, qui fera prochaˆınement partie de l’´equipe CNRS MAP5, en cours de cr´eation
avec l’UFR de Mah´ematiques de Paris 5, a des collaborations avec plusieurs ´equipes travaillant
dans les domaines cit´es ci-dessus. Il fait partie de l’IFR 69 et a des liens ´etroits avec d’autres
laboratoires, en particulier l’Unit´e INSERM 472 `a Villejuif, avec qui il partage le DEA de Sant´e
Publique, l’Unit´e INSERM 170, ceux de l’Universit´e Bordeaux 2, de l’IUP de ...

Sujets

• Statistique
• D'une ombre à l'autre
• Homo sapiens
• Lounès Matoub
• Indice de confiance
• Taux actuariel

Informations

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Extrait

:5 LaboratoiredeStatistiqueMe´dicale. Mode´lisationStatistiqueetAnalysedeDure´esde Survie. March14,2002 LesprincipauxaxesderecherchedulaboratoiredeStatistiqueMe´dicaledel’Universite´Paris •l’analysedesdure´esdesurvie, •lesmode`lesmarkoviens, •lamode´lisationde´terministeetstochastiquedese´pide´miesd’unepopulation •lesvariationsge´ographiques •l’analyseasymptotiquedeme´thodesstatistiques, •lesfondementsprobabilistesdesme´thodesdelastatistique. Lesmembresdulaboratoire: •BernardBru,PRa`Paris5, •FabienneComte,PRa`Paris5, •CatherineHuber,PRa`Paris5, •OdilePons,DRa`INRA, •ChantalGuihenneuc-Jouyaux,MCa`Paris5, •ThuHoang,MCa`Paris5, •VirginieLasserre,MCa`Paris5, •RachidLounes,MCa`Paris5, •JudithRousseau,MCa`Paris5, •NatachaHeutte,Atera`l’Universite´deCaen, •YoanMadec,Atera`l’IUTdeParis5, •AntoineChambaz,moniteura`Paris5, •GalleGusto,moniteura`Paris5, •SamuelKrempp,moniteura`Paris5. 1

Lelaboratoire,quiferaprochaıˆnementpartiedel’e´quipeCNRSMAP5,encoursdecre´ation avecl’UFRdeMahe´matiquesdeParis5,adescollaborationsavecplusieurse´quipestravaillant danslesdomainescite´sci-dessus.Ilfaitpartiedel’IFR69etadesliense´troitsavecd’autres laboratoires,enparticulierl’Unite´INSERM472a`Villejuif,avecquiilpartageleDEAdeSante´ Publique,l’Unite´INSERM170,ceuxdel’Universite´Bordeaux2,del’IUPdeVannes,del’UTC deCompie`gneetduCREST(Insee).Elleentretientdescollaborationssuiviesavecdesperson- nalite´sd’universite´se´trange`res,commeShulamithGross,PRa`CityUniversity,NewYork,qui apasse´l’anne´euniversitaire1999–2000a`Paris5,HectordeArazoza,PRa`l’Universite´deLa Havanea`Cuba,BrendaMcGibbon,PRa`l’Universite´deMontre´alauCanada,DariushGor- banzadeh,MCauCNAM,SylviaRichardson,DRdel’Unite´INSERMU170,ChristianRobert, PRa`l’Universite´ParisIX,IliaVontaPRa`l’Universite´deNicosiea`Chypre,etc. Lesproble`mesdelastatistiqueme´dicaledemandenta`eˆtrere´solusparunemode´lisationet destechniquesbienadapte´es.L’analysedesdure´esdesurvieconstitueunthe`mefondamental etreposesurdiffe´rentesapproches(S.GrossetC.Huber,O.Pons).Lesde´marchesempiriques etbaye´siennesclassiquesonte´te´enrichiesparl’utilisationd’algorithmesstochastiquesquiper- mettentparfoisdemode´liserunee´volutionplusfinedemaladiesetdeprendreencomptedes sourcesdevariationsnonobserve´es,uncontroˆled’outilsdecalculstelsquelesalgorithmes dechaıˆnesdeMarkovcache´esestalorsne´cessaire(Ch.Guihenneuc-Jouyaux,V.LasserreJ. Rousseau).D’autresproble`mesdelastatistiqueme´dicaledemandenta`eˆtrere´soluspardes me´thodesade´quates.Parexemple,pourlacomparaisondefonctionseffets-doses,onabesoin detestsnonparame´triquesefficaces(C.Huber,1997).Ilenestdemeˆmepourtesterlacrois- sancestochastiqued’unecourbe(T.Hoang,1999).Pourlasurveillancedude´veloppementdu cerveaudel’enfant(enrelationavecl’e´pilepsie),onabesoindede´velopperdestechniquesde de´tectiondepointsderupturedansdesmode`lesexponentiels(B.Bru,1997,R.Loune`s,1997), quisontencoursd’extensiona`desmode`lesnonparame´triques(R.Loune`s,D.Gorbanzadeh, 1999).Pourlesuividecohortese´pide´miquesdeSida,onabesoindeme´thodesdiverses,dont certainesrele`ventd’algorithmesstochastiquesetd’autresfontappela`lafoisa`desmode`les d’e´quationsdiffe´rentiellespourladynamiquedepopulationseta`l’analysedesdure´esdesurvie (H.DeArazoza,R.Loune`s,T.Hoang,1999). 1Analysedesdure´esdesurvie Lastatistiquedesmode`lesdedure´espermetd’analyserlaloid’instantsd’occurrenced’e´ve´nements a`partirdedonne´esd’observationd’individusencontinuetlacontributiondel’e´quipesur ceplanestbienreconnuedepuislafindesanne´es80.Outrelesapplicationsme´dicaleset e´pide´miologiques,lesdomainesd’utilisationdecesme´thodessontvarie´s,avecdestravaux enfiabilite´,ende´mographie,endynamiquedepopulations.Lese´ve´nementse´tudie´speuvent eˆtrelede´ce`s,l’apparitiondemaladies,latransitionendiffe´rentsstadesd’unprocessusde de´veloppementoud’e´volution.Lesuiviindividuelpermetdeprendreencomptel’e´volution desphe´nome`nesaucoursdutempstouteninte´grantlesparticularite´sdesindividusougroupes d’individus. Leuranalyseposedesproble`mesparticuliersdusa`cequecesobservationssontleplussouvent censure´eset/outronque´es,c’esta`direprive´esd’unepartiedel’informationqu’ellesdevraient contenir.Depuisleurspremiersarticlesparussurcesujet,S.GrossetC.Huber(1987)etO. Pons(1986)ontde´veloppe´desmode`lesetdesme´thodespourtraitercetypededonne´es.Les mode`lesenjeusontdetypenonparame´triques,ousemi-parame´triques. Leplusconnudesmode`lessemi-parame´triquesestlemode`ledeCox(1972),tre`slargement utilise´pourl’e´tudedepopulationssousdesconditionscontrˆole´es;ilexprimelafonctionde risqued’une´ve´nementsouslaformeduproduitd’unefonctiondebaseetd’unefonctionde re´gressionsurun T ensembleZdevariablesexplicativesindividuellesobserve´es,oucovariables, λ(t|Z)=λ 0 (t)e β 0 Z .Lesproprie´te´sasymptotiquesdesestimateursetdestestspourcesmode`les sontobtenuesleplussouventgraˆcea`destechniquesrelativesauxprocessusponctuels. 2

L’e´tudedepopulationssousdesconditionspartiellementcontroˆle´esne´cessited’autresmode´lisations etdiffe´rentesge´ne´ralisationsdumode`ledeCoxonte´te´e´tudie´es.Unehe´te´roge´ne´ite´peutprovenir del’existencedevariablesnonobserve´es,individuellesoucommunesa`plusieursindividus.La de´pendanceainsicre´e´eentrelesindividuspeuteˆtremode´lise´edeplusieursmanie`res.Une he´te´roge´ne´ite´peuteˆtretemporelle,avecunee´volutionquivarieselonplusieurse´chellesde temps.Leshypothe`sesdumode`lepeuventn’eˆtrevalablesquelocalement,avecparexemple desmodificationsselondesruptures. Surcethe`medesdure´esdesurvie,l’e´quipeadese´changestre`ssuivisavecd’autreslabora- toiresquitravaillentdanslemeˆmedomaine,enparticulierl’Unite´INSERM472a`Villejuif,qui appartiente´galementa`l’IFR69etquiestdirige´eparThierryMoreau,re´pute´poursestravaux ensurvie.Descollaborationsetdesgroupesdetravailsesontconstitue´s.Plusre´cemment,des lienssesonte´tablisavecd’autrese´quipesquisesonttourne´esverscedomaineetversceluide lafiabilite´:cellesdeBordeaux2,del’IUPdeVannesetdel’UTCdeCompie`gne.Onpeut remarquerqueD.Cox,l’undespre´curseurslesplusce´le`bresdanslese´tudesdesurvie,avait commence´pardese´tudesdefiabilite´eninge´nierie.Aussiest-ilinte´ressantdeconfronterles techniquesemploye´espourl’analysededonne´esdesurvieproprementditesa`cellesutilise´esen fiabilite´.Celaconduita`desapportsfructueuxdanslesdeuxdirections.Parexemple,qu’il s’agissedesurvieoudefiabilite´,pourselibe´rerdel’hypothe`setroprestrictivedeprocessus deMarkov,onestamene´a`conside´rerdesmode`lessemi-markoviens.Cesderniersdonnenten particulierunerepre´sentationplusre´alistedudevenirdespatientsencoursdetraitement(N. Heutte,1999). Danscetteperspective,nousavonsorganise´plusieursrencontresnationalesetinternationales surlasurvieetlafiabilite´, •unse´minairecommuna`cesquatreuniversite´s,dontl’unedesmanifestationslesplus marquantesaeulieuautourdel’invitationa`BordeauxdeD.Coxen1999, •uncolloqueinternational“Goodness-of-fitTestsandValidityofModels”a`Paris5,les 29–31mai2000, •lasecondeconfe´renceinternationalesurles“Me´thodesMathe´matiquesenFiabilite´”a` Bordeaux2,les4–7juillet2000. Outrecesliensavecdese´quipesvoisines,nousavonsdescollaborationssuiviesavecdesperson- nalite´sd’universite´se´trange`res,commeS.Gross,del’Universite´deNewYork,H.Arazozade l’Universite´deLaHavanea`Cuba,P.Halldel’Universite´deCanberra,I.Vonta,del’Universite´ deNicosiea`ChypreetB.McGibbondel’Universite´deMontre´alauCanada. Lesthe`mesdecetaxederecherchesontde´taille´sci-dessous. 1.1Priseencomptededonne´esmanquantes L’observationdevariablespeutmanquerchezcertainsindividus.Danslecasou`unecovariable estobserve´avecdesdonne´esmanquantesinde´pendammentdelavaleurdecettecovariable,des me´thodesade´quatesonte´te´propose´es.Lede´veloppementdetellesme´thodespourlemode`lede Coxetleurmiseenoeuvresurdesdonne´esme´dicalesserapoursuiviauseindel’e´quipeparO. .snoP D’autrepart,dansunmode`lemulti-e´tats,ilarriveaussiassezsouventquelesinstantsde transitionentredeuxe´tats,nesoientconnusqu’approximativement.O.Pons,C.HuberetN. Heuttecomptenttraitercecasdedonne´esincomple`tementobserve´es.Uneapplicationa`des donne´esdequalite´deviesoustraitementsanti-cance´reuxestenvisage´e. O.Pons,(2000).EstimationintheCoxmodelwithmissingcovariatedata.Pre´publicationduse´minaire deParis5. 3

1.2Inclusiondelade´pendancedanslamode´lisationdessurviesmultidimen- sionnellesaveccensurepardesmode`leshie´rarchiquesd’interaction Desdure´esdesurviecorre´le´essurviennentdansbeaucoupdecirconstances.D’unepart,dans l’expe´rimentationanimale,lorsquedestraitementssontapplique´sa`dessujetsissusd’unemeˆme porte´epourplusieursporte´esdiffe´rentes,d’autrepart,enge´ne´tiquee´pide´miologique,lorsqu’on s’inte´resseauxdure´esdesurviedejumeaux,etenfindanslesessaisthe´rapeutiques,quand plusieursdure´essontmesure´eschezlemeˆmesujet.C.HuberetS.Grossontre´cemment de´veloppe´unenouvellefamilledemode`les,apparente´sa`lare´gressionlogistique,pourdesdure´es desurviediscre`tesetgroupe´espre´sentantunede´pendance. S.GrossetC.Huber,(2000).HierarchicalDependencyModelsforMultivariateSurvivaldatawith Censoring.LifeDataAnalysis(LIDA),6,299-320. L’extensiondecemode`lea`desdure´escontinuesseralaprochainee´tapedecetravail.S.Gross etC.Hubercomptentensuitecomparerleurapprocheparunmode`lehie´rarchiquea`cellequi consistea`introduiredanslemode`leunfacteurmultiplicatifale´atoire,ditla”frailty”(fragilite´) etcellequiconsistea`travailleravecles”workingequations”:S.GrossetC.Huberproposent d’examinerlesrelationsqu’ilpourraityavoirentreleurmode`leetl’approchedePrenticeet Hsufonde´esurles”workingequations”,a`lafoisd’unpointdevuethe´oriqueetgraˆcea`des simulations.Toujoursa`lafoissurleplanthe´oriqueeta`l’aidedesimulations,S.GrossetC. Huberproposentdecomparerlaversioncontinuedeleurmode`leaveclaversioncorrespondante desmode`lesdefragilite´ayantlesmeˆmesdistributionsmarginales.Ellescomptentfinalement appliquerlesre´sultatsdecettee´tudeme´thodologiquea`uneenqueˆtedesante´publiquesurla survenuedemaladiescardio-vasculaires,desdonne´essurdesjumeauxetdesdure´esd’implants auxquellesellesontacce`s,enutilisantlaversiondiscre`teetlaversioncontinuedumode`le. C.Huber,(2000).CensoredandTruncatedLifetimeData.in”RecentAdvancesinReliabilityTheory”, N.Limnios,M.Nikulined.,Birkhaser(pp291-300). 1.3Priseencomptedediverstypesd’he´te´roge´ne´ite´ a.He´te´roge´ne´ite´duea`desme´langes:Unehe´te´roge´ne´ite´peutprovenirdel’existence devariablesindividuellesnonobserve´esquiconduisenta`desmode`lesdeme´langesdelois. Lorsqu’unepopulationeststructure´eenkgroupesetquel’appartenanced’unindividua`un groupeestinconnue,onobtientainsiunme´langesdeklois.L’e´tudeducomportementdela statistiquedurapportdevraisemblancepourdeshypothe`sessurlenombredecomposantesd’un telme´langeestdifficile.Nousavonse´tudie´ceproble`medansplusieursmode`les,avecetsans censuredesobservations;unmode`ledeme´langesae´te´utilise´pourl’analysededure´esentre lesoccurrencesd’unemaladiesousdesconditionsdesusceptibilite´variablesetenpre´sencede covariablesindividuelles. M.LemdaniandO.Pons,(1997).Estimationandtestinfinitemixturemodelsforcensoredsurvival data.Statistics,29,pp363-388 , M.LemdaniandO.Pons,(1999).Likelihoodratiotestsincontaminationmodels.Bernoulli,5,pp 705–719 , P.Gasqui,O.PonsandJ.-B.Coulon(2000).Anindividualmodellingtoolforconsecutiveclinical mastitisduringthesamelactationindairycows:amethodbasedonasurvivalmodel,Veterinary Research. b.De´tectionderupturesdansdesmode`lesdeCoxLemode`ledeCoxpeutcomporter plusieursphasessuccessives,lespointsderupturepouvantavoirlieusoitdansletempssoitdans unecovariable.O.Ponsade´veloppe´desme´thodespourtraitercesdeuxcaslorsqu’unerupture seproduitdanslare´gressiondumode`leendespointinconnusetelleae´tudie´lesproprie´te´s asymptotiquesdesestimateurs. 4

O.Pons(1999).EstimationinaCoxregressionmodelwithachange-pointatanunknowntime,expose´ ause´minaired’Orsay,ParisXI,etsoumispourpublication , O.Pons(1999).EstimationinaCoxregressionmodelwithachange-pointaccordingtoathresholdin acovariate,soumispourpublication . c.Priseencomptedelamultiplicite´dese´chellesdetemps:Unehe´te´roge´ne´ite´peut eˆtretemporelle,l’e´volutionde´pendantdeplusieurse´chellesdetemps,tellesqueladure´edepuis l’entre´edansunstaded’e´volutionetl’aˆge.Cettede´pendancepeutapparaıˆtrea`lafoisdansle risquedebaseλ X|S (x;S)deladure´eXdansune´tatconditionnellementa`ladated’entre´eS danscete´tatetdanslescovariablesdansunmode`ledeCoxdelaforme λ X|S,Z (x|S,Z)=λ X|S (x;S)e β T Z(S+x) . O.Ponsaconstruitunestimateurdelafonctionderisquedebasecumule´eetducoefficientde re´gressionetae´tudie´leurcomportementasymptotiquea`l’aidedeprojectionsdeU-statistiques. Dessimulationsmontrequel’omissiondelanonstationnarite´entraıˆnedesbiaisquipeuvent eˆtreimportants. O.Pons,andM.Visser,(2000).Anon-stationaryCoxmodel.Scand.J.Statist.27,619–639. d.Variabilite´descoefficientsdelare´gressiondeCoxenfonctiondescovariables: Lescoefficientsdumode`ledeCox,quisonta`l’origineconstantsontde´ja`e´te´ge´ne´ralise´sau casdefonctionsquide´pendentdutempsoud’unecovariable,e´trange`rea`cellesdumode`leet desestimateursfonde´ssurdessplinesavaiente´te´propose´s.Cependant,leurcomportement n’avaitpase´te´e´tudie´.O.Ponsproposed’autresestimateursdesparame`tresd’unmode`leavec de´pendancea`unecovariableetae´tudie´leurloiasymptotique. O.Pons,(1999).Nonparametricestimationinavarying-coefficientCoxmodel,Math.Meth.Statist. (accepte´eta`paraıˆtre) . 1.4Techniquesdere´e´chantillonnage(bootstrap)pourlesdure´escensure´es Alasuited’Efronqui,lepremier,en1981(JASA)aintroduitlestechniquesdere´e´chantillonnage pourdesdure´escensure´esinde´pendantes,GrossetLai(StatisticaSinica,1996)ontaborde´ plusieurstypesdeme´thodesbootstrap,enparticulierlebootstrap”simple”etlebootstrap ”e´vident”pourdesdure´escensure´esettronque´es.S.GrossetC.Huberproposentd’utiliserces techniquespourdesestimationsparintervallesdesparame`tresdelare´gressionpourlesversions discre`teetcontinuedeleurmode`ledede´pendance.Ellespourrontalorscomparerlesintervalles deconfianceobtenusparlebootstrapsimple,parlebootstrape´vident,etlesintervallesde confiancefonde´ssurl’approximationnormaledesloisdesparame`tresdelare´gression.Elles comptentaussiappliquerlame´thodedeLaietWang(StatisticaSinica,1993)fonde´esurles U-statistiquespoure´tablirlavalidite´asymptotiquedubootstrapsimple,toutaumoinsdansle casdiscretetdanscertainscasparticuliersdumode`lecontinu. Gross,S.T.andLai,T.L.(1996).”BootstrapMethodsforTruncatedandCensoreddata”.Statistica Sinica,Vol6,3,509-530. 1.5Mode`lesdefragilite´(frailty) Lesmode`lesdede´pendancequiutilisentlafragilite´onte´te´e´tudie´sdanslecasou`descensures droitessontpre´sentes,maispaslorsquelesdonne´essontsujettesaussia`descensuresd’unautre typeoua`destroncatures.C.HuberetI.Vontaproposentdege´ne´raliserl’e´tudedecesmode`les aucasdecensuresettroncaturesquelconques. 5

1.6Testsse´quentielspourdesdure´esdesurvieaveccensure Unenouvelleapprochese´quentiellebaye´siennedelacomparaisondedure´esdesurviedansles essaisthe´rapeutiquesestpropose´eparY.deRycke.Elleestmotive´eparlesessaismene´sa` l’InstitutCuriesurdestraitementsdecancerdusein.Fonde´esurlesintervallesdecre´dibilite´, cetteme´thodepermetd’arreˆterl’essaide`squ’ilestconcluantcomptetenudesobjectifsqu’on s’estfixe´,sansattendrequeletraditionnelnombredesujetsne´cessairesa`l’e´tudeaite´te´atteint. Celapeutconstituerungainappre´ciabledanscertainscas,enparticulierd’unpointdevue ´ethique. 1.7Mode´lisationsemi-markoviennededure´esdesurvie N.Heuttede´veloppeunmode`lesemi-markovienpourlesdure´esdevieaveccensure.Cemode`le permetenparticulierunerepre´sentationre´alisteduprocessusvitald’unmaladeencoursde traitementquipassepardiverse´tatsetyse´journependantdesdure´esquipeuventounon de´pendredefacteursendoge`nes(dosagesbiologiques,traitsge´ne´tiques,...)ouexoge`nes(traite- ment,environnement,...).Ils’agitdetesterlapre´sencedetelseffetset,danslecasou`elleest prouve´e,d’e´valuerleurimportance. 1.8Me´thodesnon-parame´triquesensurvie:estimationdutauxdehasard etre´gression C.HuberetB.Mac-Gibbonontconside´re´leproble`medel’estimationnonparame´triquedutaux dehasardpourdesdure´esdevieenpre´sencedecensure.Ellesontobtenu,pardesme´thodes quisontdansleprolongementdecellesdel’articledeC.Huber(”Lowerboundsforfunction estimation”.SpringerVerlag,1997)desbornespourlerisquequadratiqueminimaxquandon estimeuntauxdehasardenpre´sencedecensure. S.Gross,andT.Lai,(1996).”NonparametricEstimationandregressionAnalysiswithLeftTruncated andRightCensoredData”.JournaloftheAmericanStatisticalAssociation,Vol91,435,1166- , 0811 C.HuberandB.McGibbon”Lowerboundsforestimatingahazard”,articlesoumis. 2Mode`lesMarkoviens: 2.1Mode`ledeMarkovCache´ C.Guihenneuc-Jouyaux,encollaborationavecS.Richardson,DRa`l’INSERMU170,atravaille´ surdesMode`lesdeMarkovavecerreursdemesure:approchebaye´sienneetapplicationa`l’e´tude longitudinaledusuividelymphocytesT4. Lamode´lisationdel’histoirenaturelledel’infectionparVIHparunprocessusdeMarkov entempscontinujoueunroˆleimportantdanslese´tudesactuelles.Lesmode`lessupposentque l’e´volutiondupatientpeuteˆtrecaracte´rise´eparuncertainnombredestadesdegravite´.Les tauxdetransitionentrelesstadespeuventeˆtrefacilementestime´squandlaclassificationd’un patientdansunstadedegravite´discretsefaitsansambigute´.Mais,cetteclassificationestsou- ventfonde´esurladiscre´tisationd’unevariable”marqueur”continuequiexhibedesfluctuations importantes(pouvantprovenirdefluctuationsindividuellesa`courtterme,d’erreursdelabora- toire).Ainsi,laclassificationdansunstadeestsujettea`uneerreurdemesureamenanta`des estimationsincorrectesdestauxdetransition.Cetteconstatationame`nea`formulerunmode`le baye´sienhie´rarchiquepourleprocessusdelamaladie(processusdeMarkovsurdese´tatscache´s) etleprocessusdemesure(lienentrelesobservationsetlese´tatscache´s)permettantdefaire conjointementlesestimationsdesparame`tresdecesdeuxprocessus.Afind’estimerl’ensemble detouslesparame`tresa`partirdeleurdistributionaposteriori,uneme´thodedeMonteCarlo parchaıˆnedeMarkovimplante´eviaunalgorithmestochastique(e´chantillonneurdeGibbs)est miseenoeuvre(Gilsk,RichardsonetSpiegelhalter(1995)).Ilestainsipossibledesimulerla 6

distributionconjointeaposteriorides”parame`tres”(parame`tresstatistiquesetstadescache´s) desdeuxprocessus.Cetteapprocheestapplique´ea`lamode´lisationdusuividepatientsse´ro- positifsdedeuxe´tudes:lacohortedeSanFranciscoquire´unitenviron3800tempsdesuivide 430patientsde1984a`1992etl’essaiConcordecontenantenviron23000tempsdesuivide1641 patientsde1988a`1995.Cetravailadonne´lieua`deuxpublications(GuihenneucetRichardson, 2000etGuihenneucetal.,2000)eta`plusieursconfe´rences. C.Guihenneuc-Jouyaux,S.Richardson(2000).Mode`lesdeMarkovavecerreursdemesure:Ap- prochebaye´sienneetapplicationa`l’e´tudelongitudinaledusuivideslymphocytesT4.Biome´trie etMe´thodesBaye´siennes,SFB,n14 C.Guihenneuc-Jouyaux,S.Richardson,I.M.Longini(2000).Modellingmarkersofdiseaseprogression byahiddenMarkovprocess:applicationtocharacterisingCD4celldecline.Biometrics,V.56, 733–741 . 2.2Mode´lisationMarkoviennediscre`teetcontinue Unsecondtravailae´te´de´bute´aucoursd’unstagedeDEAetsepoursuitactuellementdansle cadredelathe`sedeYoannMadecco-encadre´eparC.Guihenneuc,V.LasserreetS.Richardson (INSERMU170).Lemarqueurestunevariablea`supportcontinuetilsembleraitplusnaturel d’utiliserunmode`lestochastiquea`espaced’e´tatscontinupourenmode´liserl’e´volution.Maisce typedemode`lene´cessitelaconnaissancedeladated’infection,quiestrarementconnuedansles e´tudescliniquesoue´pide´miologiquessurlespatientsVIHpositifs.Cecienlimitel’application. L’objectifdecettethe`seestdouble:–proposerunmode`lea`espaced’e´tatscontinuavecdate d’infectioninconnue–etcomparercesdiffe´rentesapproches(continuesetdiscre`tes)surlabase deleurcapacite´depre´dictiona`courtetlongtermeetdesestimationsdestempsdepassage. Unege´ne´ralisationdecetravailestfaiteeninte´grantunee´ventuellerupturedanslatrajectoire despatients.Cettepartieadonne´lieua`unarticlesoumis. Y.MadecetC.Guihenneuc-Jouyaux(2000).ComparisonofcontinuousanddiscreteMarkovmodels forlongitudinaldata:Applicationtothefollow-upofCD4count,soumis. 2.3AlgorithmesstochastiquesdetypeMontecarloparChainedeMarkov. EncollaborationavecC.P.Robert(CREST,INSEE,Paris) Cettepartieconcernel’e´tudeducontroˆledeconvergencedesalgorithmesstochastiques pardiscre´tisationdechaıˆnesdeMarkov(MCMC).L’utilisationdesalgorithmesstochastiques MCMCdanslesmode`lesbaye´siensestdeplusenplusfre´quentemaisposeunproble`mede de´tectiondeconvergence. Unepremie`ree´tudeconsistea`e´tudiercesproble`mesdeconvergencedanslecasou`les parame`tressimule´sparl’algorithmeMCMCsonta`supportcontinu.Beaucoupdere´sultats existentsurlesproble`mesdeconvergencedeschaıˆnesdeMarkovquandl’espaced’e´tatsestdis- cret.Or,ilestbiensuˆrtre`sfre´quentquelesupportd’unparame`tresoitcontinu.C.Guihenneuc etC.Robertmontrentcommentlathe´oriedurenouvellementpermetdecre´erunechaıˆnede Markovdiscre`tea`partird’unechaıˆnedeMarkova`espaced’e´tatscontinu.Lame´thoderetenue consistea`sous-e´chantillonnerunediscre´tisationdelachaıˆnecontinueendestempsderenou- vellement.UnefoislachaıˆnedeMarkovdiscre`teainsiobtenue,diversre´sultatsdeconvergence peuventeˆtreutilise´s.Lanotiondedivergencede´veloppe´eparKemenyetSnell(1960)estchoisie danscettee´tude.L’outildecontroˆledelaconvergencequis’ende´duitestd’aborde´value´sur deschaıˆnesenparalle`leavecdiverstempsd’arreˆt,puissurunseulcoupledechaıˆnes,graˆceau the´ore`medeBirkhoff.Cetravailadonne´lieua`unarticledansJASA(GuihenneucetRobert, 1998)eta`unepre´sentationa`RebildauDanemarkenMai1996au”FirstEuropeanConference onHighlyStructuredStochasticSystems”. Unesecondee´tudemene´eparC.GuihenneucetJ.Rousseauestencoursetaundouble objectif:–fairelacomparaisonentrediffe´rentsalgorithmes(HastingsMetropolis,diffusion deLangevin)danslecasdeparame`tremultidimensionnel–ame´liorationdelaconvergence 7

desalgorithmesMCMCviaGibbssamplingdanslecasdesmode`lesdeMarkovcache´par l’inte´grationd’approximationsdeLaplacepermettantlare´ductiondunombredeparame`tres danslese´chantillonneursdeGibbs.Cetravailae´te´pre´sente´lorsdelaconfe´rence”Second EuropeanConferenceonHighlyStructuredStochasticSystems”,enItalieetdelaconfe´rence ”FirstEuropeanConferenceonSpatialandComputationalStatistics”enGrandeBretagne.Un articleestencoursdere´daction. Cese´tudess’inte`grentplusge´ne´ralementaugroupedetravailorganise´auCREST(INSEE) parC.Robertsurlethe`me”controledesalgorithmesMCMC”quiadonne´lieua`unLecture Noteintitule´”DiscretizationandMCMCConvergenceAssessment”,Roberted,SpringerVerlag en1998ou`C.Guihenneucaparticipe´a`deuxchapitres. K.L.Mengersen,C.P.Robert,C.Guihenneuc-Jouyaux(1998).MCMCConvergenceDiagnostics:a Review.ProceedingsofthesixthValenciaInternationalMeetingonBayesianStatistics. C.Guihenneuc-Jouyaux,C.P.Robert(1998)ValidDiscretizationviaRenewalTheory,LectureNote ”DiscretizationandMCMCConvergenceAssessment”.Roberted,SpringerVerlag. C.Guihenneuc-Jouyaux,C.P.Robert(1998).FiniteMarkovchainconvergenceresultsandMCMC convergenceassessment.J.Am.Statis.Ass.93,1055-1067. C.Guihenneuc-Jouyaux,S.Knight,K.L.Mengersen,S.RichardsonandC.P.Robert(2000).MCMC ConvergenceDiagnosticsinAction,enre´visiona`J.Am.Statis.Ass. 2.4Analysedesse´quencesd’ADN L’objectifconsistea`de´criredesmode`lesstatistiquescapablesd’expliqueraumieuxl’he´te´roge´ne´ite´ desse´quencesettenterd’identifierlesre´gionsdistinctesduge´nome,susceptiblesdere´ve´lerdes diffe´rencesdefonctionoudestructure.Letravails’organiseautourdetroisgrandsaxes,statis- tique,biologiqueetinformatique;ils’effectueauseind’ungroupecompose´demembresdu Laboratoire“Mathe´matiqueetge´nome”del’Universite´d’E ´ vry,duLaboratoire“Mathe´matique, Informatiqueetge´nome”del’INRA,del’InstitutNationalAgronomiqueParisGrignonetdu Laboratoired’AnalyseetMode`lesStochastiquesdel’Universite´deRouen. Depuisquelquesanne´es,auseinduLaboratoiredeStatistiqueMe´dicaledeParis5,un travailae´te´poursuiviparF.Muri(MCa`Paris5),quiutiliseunmode`le,expliquantaumieux l’he´te´roge´ne´ite´observe´e,pourde´limiterlesre´gionshomoge`nesdelase´quenced’ADNe´tudie´e. Letravaildethe`sed’O.The´baudconsistea`e´tablirlathe´oriemathe´matiqueetstatistiquequi permettradefairee´voluercontinuementlachaıˆnedeMarkovutilise´edanscettemode´lisation. OnparledechaıˆnesdeMarkovde´rivantes. Apre`suntravaildesimulationsenCetC++,afind’appre´henderlecomportementdes chaıˆnessuivantlaformeetlacompositiondesmode`les,sesrecherchessesontoriente´esdansdeux directions:lapremie`reencoupantlesse´quencesenfeneˆtresdetaillesfixe´esetenconside´rant lavariableN=Nab[u,u 0 ]Na[u,u 0 ]quiestimelaprobabilite´d’avoirunasuivid’unbsur l’intervalle[u,u 0 ],soitl’unedestransitionsdelamatricedetransitiondelachaıˆnedeMarkov de´rivante.Ensuite,parlebiaisd’unere´gressionline´aire,onpeutre´cupe´rerdesestimationsdes matricesquiconstituentlemode`le.Laphasesuivanteestdecalculerl’espe´ranceetlavariance decettevariableafindesavoircommentcesdeuxstatistiquesde´pendentdel’intervalleservant aucalcul,cequiestne´cessairepourlare´gression.LeurestimationutiliselaDelta-Me´thode. Sontravailsecomple`teparunepartiebeaucoupplusapplique´edesimulationsetd’analyse desre´sultatsobtenus,aussibiend’unpointdevuebiologique,avecdesbiologistesdel’INRA, questatistiqueauseindugroupege´nomeoulacomparaisondesesre´sultatsaveclestravaux de´ja`effectue´sdanscegroupeavecleschaıˆnesdeMarkovcache´esauragrandinte´reˆt.Enfin unobjectifestdemettrea`ladispositiondesbiologistesdesoutilsinformatiquesquiviendront comple´terceuxde´ja`disponiblesetcre´e´spardesmembresdugroupege´nome. 8

3Mode´lisationde´terministeetstochastiquedese´pide´miesd’une populationa`deux-types:applicationa`l’e´pide´mieduSidaa` abuC Lamode´lisationdese´pide´miesd’unepopulationa`deuxtypessefaita`l’aidedeprocessus markoviensdetypenaissanceetmort.Soit(X(t),Y(t),t≥0)unprocessusdenaissanceet mortdetypeline´airea`tauxde´pendantdutemps,ou`X(t)(respY(t))repre´sentea`l’instant t,latailledelapopulationdetype1(resptype2).Onsupposedeplusqueletauxdenais- sancedanslapopulationdetype2de´penduniquementdelatailledelapopulationdetype1. Soientλ(t)p,µ(t),ν(t)(respλ(t)q,µ 0 (t),ρ(t))respectivementlestauxdenaissance,demortet d’immigrationd’unindividudetype1(respdetype2),ou`prepre´senteletype-ratio(type1sur type2)(p+q=1).Sil’onadjointauprocessusbivarie´leprocessusale´atoireZ(t)quicompte sur[0,t]lese´ve´nementsdetypenaissanceetsiΨ(u,v,w,t)repre´sentelafonctionge´ne´ratrice desprobabilite´sdelaloijointede(X(t),Y(t),Z(t))conditionnellementa`X(0)=m,Y(0)=0 etZ(0)=m,alorsΨ(u,v,w,t)ve´rifieunee´quationdiffe´rentielleauxde´rive´espartiellequi, danslecasou`lestauxsontconstantsparrapportautemps,estfonctiondeΦ(u,v,w,t)fonc- tionge´ne´ratriceduprocessus(X(t),Y(t),Z(t))sansimmigration.Ainsinousde´duisonsleslois marginalesduprocessusainsiquelecomportementlimitedecesmarginales. LepremiercasdeSIDAa`Cubaae´te´diagnostique´en1986.Depuiscettedate,unsyste`me derepe´ragedesse´ropositifsae´te´misenplaceenincluantlarechercheactivedespartenaires sexuelsdesse´ropositifsconnus(contacttracing).L’objectifdanscecasestd’estimerlataille del’e´pide´miedeVIH(connusetinconnusdusyste`medesante´cubain)enutilisantdesmode`les a`compartimentscecitantd’unpointdevuede´terministequestochastique(H.Arazoza&R. Lounes)etdesme´thodesd’analysedesurvieetdere´tro-calcul(H.Arazoza&T.Hoang&R. Lounes). 1.utilisationdesmode`lesa`compartiments: L’objectifestd’estimerlatailledel’e´pide´miedeVIH(connusetinconnusdusyste`mede sante´cubain)enutilisantdesmode`lesde´terministesetstochastiquesa`compartiments. H.Arazoza,PRa`l’Universite´delaHavane,etR.Lounesontutilise´unevariantedu typedemode`lepre´ce´dent,ou`lese´quationsdumode`lesontle´ge`rementdiffe´rentesmais conduisenta`unere´solutiondel’e´quationauxde´rive´espartiellesanaloguea`cellede´crite plushaut.Danscemode`le,lesse´ropositifsetlesside´ensinconnusduprogrammede sante´publicsontconside´re´scommedesimmigrationsdontlestauxsonta`estimer.E ´ tant donne´eslesconditionsinitiales(t=0pour1985,m=1)etlesestimationsdestauxde naissanceetdemortdesdeuxtypes(base´essurlape´riode1985-1994),ilsontpuestimer lestauxassocie´sauxse´ropositifsetside´ensinconnusduprogrammea`l’aidedese´quations moyennes(espe´rancesdesprocessusmarginaux).Lemode`leleuraainsipermisd’estimer lenombredes‘e´ropositifsetdeside´enscontamine´suniquementparvoiesexuelle,connus duprogrammepourl’anne´e1995.Unee´tudedumode`lede´terministesous-jacentetune comparaisonaveclemode`lestochastiquecomple`tentl’e´tude. Unprolongementdecetravailestl’e´tudede´terministed’unmode`lenonline´airetenant comptedelarechercheactive(contacttracing).Ladynamiquesefaitentroiscomparti- ments:lesse´ropositifsinconnusduprogrammedesante´cubain,lesse´ropositifconnusdu programme,etlesside´ensconnusduprogramme.Enraisond’interactionsnonlin´eaires entrecesdiffe´rentscompartiments,l’e´tudedumode`led’unpointdevuestochastiqueest intraitableetseulel’e´tudede´terministeae´te´envisage´e.Danscetravail,lese´quilibres dontl’unestdit”e´quilibred’absenced’e´pide´mie”etl’autre”e´quilibreende´mique”sont de´termine´setleurscomportementasymptotiquementlocaletglobaleste´tudie´.Unajuste- mentauxdonne´escubainesestfaitenvued’e´stimerlesparame`trespertinentsdumode`le. 2.AnalysedesurvieetRetro-calcul: 9

L’analyseutiliseaussibienlesme´thodesstatistiquesquemathe´matiques.Letempsd’incubation etletauxdesurviesontestime´sstatistiquementenuitlisantlame´thodedeKaplanMeier. Letauxd’infectionparleVIHestcalcule´parretro-calcul.Lesre´sultatsobtenusa`l’aide desmode`lesdynamiquesdonnentdesestimationsdel’e´volutionfuturedutauxd’infection parleVIHetsontconsistantsavecceuxobtenusa`l’aideduretro-calcul. R.LounesetH.DeArazoza,(1999).Atwo-typemodelfortheCubannationalprogramonHIV/AIDS. IMA.J.Math.Appl.Med.Biol.16,143-154. H.DeArazozaetR.Lounes,T.Hoang,Y.Interian.ModelingHIVEpidemicUnderContactTracing –TheCubanCase.JournalofTheoriticalMedicine,accepte´eta`paraıˆtre. H.DeArazozaetR.Lounes,(1998).PredictionsfortheCubanHIV-AIDSepidemic. H.DeArazozaetR.Lounes,(1999).Anonlinearmodelforasexuallytransmitteddiseasewithcontact tracing.Soumisa`publication H.DeArazoza,R.Lounes,T.HoangetJ.Perez.PredictionsfortheCubanHIV-AIDSepidemic. 4Variationsge´ographiques. V.LasserreetC.Guihenneuconttravaille´surlavariabilite´ge´ographiqueene´pide´miologieen collaborationavecS.Richardson(INSERMU170). 4.1Biaisdese´tudesdecorre´lationse´cologiques Notree´tudeme´thodologiquesesituedansuneproble´matiqued’interpre´tationdese´tudesde donne´es,nonpasindividuellesmaisagre´ge´es,appele´ese´tudese´cologiques.Leslimitationsde cese´tudese´cologiquesonte´te´discute´esdemanie`reessentiellementqualitativepardenombreux auteurscarellessontsujettesa`diffe´rentstypesdebiais,enparticulierlebiaisdite´cologiquequi serapportea`ladiffe´renceentrelesestimationsdesrelationsdose-effetauniveauindividuelet auniveauagre´ge´.Commeladifficulte´estd’inte´grerauniveaudel’agre´gatdesrelationsmulti- varie´esnonline´aires(mode`lesmultiplicatifsdetypeexponentiel),ilestne´cessairedeconnaıˆtre ladistributionconjointedesfacteursderisqueintraunite´sge´ographiques.Or,cettedistribution estge´ne´ralementinconnue. Nousavonsde´veloppe´lecasou`lesfacteursderisqued’expositiond’unemaladiesont dichotomiques,(Lasserreetal,2000).Lorsdedonne´esagre´ge´es,lespre´valencesmarginales d’expositionpourchaqueunite´ge´ographiqueisontdisponiblesmaislapre´valencedel’exposition conjointeestaprioriinconnue.Letauxd’incidencedelamaladiepourl’unite´ge´ographique ie´tantfonctiondecettepre´valenceconjointe,lesrisquessontdoncinaccessiblesdemanie`re ge´n´erale.Unepremie`reapprocheafindecontournercettedifficulte´estdesupposerquelerisque d’expositionconjointeestdetypeadditif,maiscemode`lederisqueesttre`scontraignantetpeu reconnuene´pim´emiologie.Unesecondeapprocheplusre´alisteestdesupposerquelerisque d’expositionconjointeestdetypemultiplicatif.Afinderendrelemode`leestimable,ilestalors ne´cessairedesupposer,deplus,l’inde´pendancedeladistributionconjointedesfacteursderisque intraunite´sge´ographiques.Sil’hypothe`sed’inde´pendancedeladistributionconjointen’estpas ve´rifie´e,onpeutne´anmoinspensera`encoreproposerlemode`lederisquede“typemutiplicatif” bienquecelaentraıˆneunemauvaisespe´cificationdemode`le. Unee´tudebase´esurdessimulationsnousapermisd’e´tudierlesconse´quencesdirectesd’une mauvaisespe´cificationdecerisqueconjoint,dechiffrerlebiaisdanslesestimationsetd’en de´duireunepolitiquedumoindremalafind’obteniruneame´liorationdubiaisquelquesoitle vraimode`lesous-jacentdel’expositionconjointe. Cettere´flexionestillustre´eparunexempled’estimationdurisquedelamortalite´parcancer dupoumonenFranceassocie´ea`deuxfacteursderisque:expositionsindustrielleeturbaine, l’unite´ge´ographiquee´tantlede´partementfranc¸ais. 01

Notreobjectifestd’e´tendrenosre´flexionsaucasou`lesfacteursderisquesontcontinus. Notrenouvellede´marcheconsistea`proposeruneapproximationdeladistributionconjointedes facteursderisqueintraunite´,quiutiliseraitdiffe´rentstypesdere´sume´squantitatifsunivarie´s quiseraientdisponibles(moyenne,variance,bornes...)danschaquezone.Cettede´marche s’appuyerasuruneformulationduprobl`emed’aggre´gationdanslecadresdesprocessusponctuels (Cressie,1991).Lepremiercrite`requenousretiendronspourchoisiruneapproximationest celuidumaximumd’entropie(CressieetRichardson,2000).Cecrite`repermetdespe´cifier unedistributionposse´dantunmaximumdevariabilite´etquisatisfasseuncertainnombrede contraintessursamoyenne,variance,intervalledevariabilite´.Or,detellesinformationssont cellesquisonttypiquementdisponiblesdansdesenqueˆtesquis’inte´ressent,parexemple,a` l’expositiond’une´chantillondelapopulation.Notreapprochepermettradoncd’incorporerce typed’informationdanslese´tudesdevariationsge´ographiquesetainsi,decontribuera`diminuer lebiaise´cologique. Samiseenoeuvrene´cessiteratoutd’aborddede´velopperdesoutilsd’optimisationnume´riques afind’obtenirladistributiondumaximumd’entropie.Dessimulationsserontensuitere´alise´es afind’e´valuerquantitativementl’ame´liorationdesestimationsdesrisquesquipeuteˆtreobtenue parcetteapproche. S.Richardson,C.Guihenneuc-Jouyaux,V.Lasserre(1996).Ecologicalstudies-biases,misconceptions, andcounter-examples.Am.J.Epidem.(Letter),143,522-523. V.Lasserre,C.Guillennec-Jouyaux,S.Richardson(2000)Biasesinecologicalstudies:utilityofinclud- ingwithin-areadistributionofcounfounders.Statist.inMedic.(toappear). 4.2Mode`lesdere´gressionpourl’analysededonne´esirre´gulie`respre´sentant uneautocorre´lationspatiale C.Guihenneuc,V.LasserreetS.Richardson(INSERMU170)onttravaille´surcethe`mequi concernelacomparaisondediffe´rentsmode`lesdere´gressionpourl’analysededonne´esirre´gulie`res quipre´sententuneautocorre´lationspatiale.L’objectificiestdeproposerunemode´lisationde lastructurespatialedesre´sidusdansunmode`ledere´gression.Eneffet,lare´gressiond’un processusspatial,indicateurd’unemaladie,enfonctiondevariablesexplicativesestutilise´een sante´publiqueetene´pide´miologie.Cesmode`lesdere´gressionposentunre´elproble`medechoix delastructurespatialedesre´sidus.Deparlaprobableexistencedecorre´lationentrelesvaleurs duprocessusdemaladiedansdeszonesvoisines,ilestpeure´alistedesupposerl’inde´pendance desre´sidus.Deplus,dese´tudesontmontre´quesupposera`tortl’inde´pendancepouvaitavoir pourconse´quencedeconclurea`torta`l’existenced’uneliaisonentreleprocessusdelamaladie etlesvariablesd’exposition. Diffe´rentesmode´lisationsdel’autocorre´lationdesre´sidusexistentdanslalitte´rature.Cha- cuned’ellessupposeavoirdesconnaissancesapriorisurlesre´siduspermettantdefairesoit deshypothe`sesdeformedede´croissancedel’autocorre´lation,soitdeshypothe`sesderelations entrelesre´sidus“proches”.Lorsdel’e´tudedeRichardsonetal.(1992),nousavonsanalyse´ plusieursstructuresspatialesdesre´sidusetdoncplusieursformesparame´triquesdematricesde corre´lationquenousavonsensuiteapplique´danslecadredel’analysedestauxdemortalite´par cancerdupoumonetdesindustriesenFrance. Cesdiffe´rentesmode´lisationscorrespondentchacunea`desformesparticulie`resdede´croissance del’autocorre´lationenfonctiondeladistance.Lechoixaprioridel’uneoul’autredecesformes estbiensouventimpossiblea`faireparunsimpleexamendesdonne´es.Nousavonsalorspropose´ defairelesestimationssouscesdifferentsmode`lespuisdechoisiraposteriorisurlabasede crite`resdecomparaisons.Chacunedecesmode´lisationsoffrel’avantageden’eˆtrede´pendante qued’unoudeuxparame`tressupple´mentairesrendantpossibleuneestimationparmaximumde vraisemblanceprofile´e,maisils’estre´ve´le´quelechoixdel’uneoul’autredecesmode´lisationsest souventarbitrairecarlesdiverscrite`resdecomparaisonpeuventaboutira`desconclusionspeu clairesetparfoiscontradictoires.Enfin,unedernie`reapprochecettefois-cinonparame´trique ae´te´conside´re´esebasantsurl’estimationempiriquedechacundestermesdelamatricede 11