Le drame de la thalidomide

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A l'origine connue comme un simple tranquillisant, la thalidomide était distribuée dans le monde entier, en remportant durant toute la durée de sa commercialisation un succès sans précédent. Mais à la fin des années 1950, les personnels hospitaliers constatèrent l'apparition de graves névrites. Après avoir recoupé les informations, ils acquirent la certitude que le coupable était ce médicament. Son retrait définitif intervint en 1961, mais il était trop tard. Aujourd'hui la thalidomide est de retour en agissant officiellement comme un médicament "miraculeux", notamment dans la réduction des aphtes géants des malades du sida.
Publié le : vendredi 1 mai 2009
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EAN13 : 9782296228436
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Introduction
Au tournant des années cinquante et soixante, le marché de la déprime était en pleine forme.1 Les gens ont un pied dans le futur et un autre dans l’ancien temps. L’ordinaire amélioré n’empêche pas de subir certaines dégradations de la vie bien qu’une volonté de libération de la société qui ne veut plus ressembler à celle de « papa » s’impose. Les barres et les tours s’élèvent, entassant les âmes tourmentées. L’Europe occidentale connaît une seconde récession en 1957 et 1958. Devant cette situation Jacques Michel Blanc2 écrit en 1958 : A notre époque de vie agitée, nous recevons couramment en pratique d’odontostomatologie des malades que l’on peut qualifier de « petits névrosés », le plus souvent l’anxiété de ceux-ci est telle qu’il est nécessaire de rééquilibrer leur psychisme avant d’entreprendre la moindre intervention ou même de faire admettre les soins les plus élémentaires. Dans ce climat, reflet d’un bonheur mitigé, l’homme cherche à se tranquilliser. Dans son Histoire contemporaine des médicaments, François Chast raconte les étapes de la découverte des tranquillisants3 et rappelle que le mot tranquillisant (tranquillizer) fut prononcé pour la première fois en 1953 par Yonkman. Grâce aux tranquillisants, tous espéraient mieux vivre, mais sans se douter qu’ils se préparaient à des lendemains douloureux. Les consommateurs les absorbaient très facilement. Ils auraient mieux fait de s’astreindre à de sérieuses cogitations et, pour une part non négligeable, la prise d’antidépresseurs se faisait sans aucun diagnostic étayé. Peu importe, le succès des anxiolytiques et hypnotiques crût rapidement. En 1957, M. A. Garde, dans la Revue Lyonnaise de Médecine, s’insurge : On voit apparaître actuellement dans la pharmacopée chaque jour de nouvelles drogues douées d’un pouvoir mystérieux et magique qui doit effacer toute angoisse, et on va jusqu’à les désigner sous un terme qui tranquillise à la fois le médecin qui ordonne et le malade qui reçoit. Elle serait bien facile la thérapeutique des syndromes anxieux, s’il en était ainsi en réalité. Et pourtant combien d’embûches se dressent devant le thérapeute qui doit, envisager en plus de la médication,
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FUNES Nathalie, « Le marché de la déprime est en pleine forme ». Le Nouvel Economiste, 10 décembre 1999, 1141, 44–46. BLANC Jacques Michel, Contribution à l’étude de la médication sédative par les tranquillisants en odontostomatologie, 69p. Th. : Méd. : Paris : 1958 ; 681. CHAST François, L’Histoire contemporaine des médicaments. Paris : La Découverte, 1995, p 145-6. (Collection Histoire des Sciences).

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toute une psychothérapie superficielle ou profonde.4 Le praticien apprend cependant à discerner les inquiets qui se font une montagne des incidents quotidiens de la vie, des angoissés qui sans cause précise vivent dans un trouble perpétuel5, des porteurs d’affections comme d’un dérèglement endocrinien ou d’hypertension. Des scientifiques émirent très tôt des réserves à leur sujet. Si ce vocable tombe sous le sens commun, il semble beaucoup plus difficile de délimiter le cadre des tranquillisants de façon scientifique. Mais une réserve s’impose d’emblée aux espoirs qu’ont fait naître des publications souvent hâtives et des conclusions prématurées. Si évocateur que soit le terme de « tranquillisant », il reste très imprécis et groupe des corps bien différents, non seulement par leur structure chimique, mais encore par leur activité thérapeutique6 écrivent Jean Lerebouillet et Philippe Benoit en 1956. Le journal The Times du 17 novembre 1961 écrit que le stress mental est en augmentation constante au Royaume-Uni et que pour calmer leurs anxiétés, les Britanniques prennent de plus en plus de tranquillisants, alors qu’ils feraient mieux de s’autodiscipliner.7 La crainte était qu’ils deviennent des aliments comme les autres. En Allemagne de l’Ouest, estime le Sunday Express, près de quatre millions de personnes ont régulièrement recours aux tranquillisants.8 De 1950 à 1974, l’Allemagne fédérale est le pays industriel qui connaît la croissance économique la plus rapide, au point qu’en 1961, on y recrute à tour de bras de la main-d’œuvre étrangère, de nombreux travailleurs hôtes (Gastarbeiter) y font leur entrée. On y travaille beaucoup tout en s’entassant dans des villes de moins en moins vivables. A cette époque, en RFA, l’Allemand n’est jamais éloigné de plus de 200 kilomètres d’une conurbation de l’ordre d’un million d’habitants. Un dossier daté d’octobre 1962 et proposé par Selection du Reader’s Digest montre à quel point les tranquillisants peuvent être dangereux.9 William et Ellen Hartley donnent des exemples : En 1959, un DC3 de Piedmont Airlines, qui avait dévié de 18 kilomètres de sa route, s’est
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GARDE A., « Traitement actuel des états anxieux ». La Revue Lyonnaise de Médecine, mai 1957, 389–91. ERLANDE G., « Les tranquillisants ». Marseille Médical, 1957, 94, 6, 436–8.

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LEREBOUILLET J., BENOIT Ph, « Les tranquillisants ». La revue du praticien, 21 décembre 1956, 6, 33, 3 651–3 665. « Tranquilliser are almost part of diet » said Dr. E.D. Irwine ». The Times, 17 novembre 1961, p8. « Calming down ». Sunday Express, 24 décembre 1961, p11.

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HARTLEY Ellen et HARTLEY William, « Méfions-nous des tranquillisants ». Selection du Reader’s Digest, octobre 1962, 51–55.

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écrasé contre le flanc d’une montagne près de Charlotteville en Virginie, provoquant la mort de 23 passagers et de 3 membres d’équipage. L’enquête montra que le pilote avait absorbé des tranquillisants. Par la suite, la direction fédérale de l’aviation, aux Etats-Unis, interdit de voler aux pilotes qui prennent de ces médicaments. Le règlement de l’armée de l’air américaine interdit même aux pilotes de voler pendant quatre semaines après l’absorption de toute drogue destinée à améliorer l’humeur, à tranquilliser ou à provoquer l’ataraxie. Aux Etats-Unis, un rapport montre qu’en 1957 trente-six millions d’ordonnances ont été rédigées par les médecins prescrivant ainsi un milliard deux cents millions de comprimés de tranquillisants. De 1957 à 1961, des centaines d’observations cliniques décrivent les sérieux inconvénients que les sédatifs provoquent dans de nombreux cas. En octobre 1959, le docteur Frank Orland pousse un cri d’alarme dans le Journal de l’Association médicale américaine : L’administration prolongée de tranquillisants peut faire baisser les tensions affectives à tel point que le patient en arrive à oublier les réalités de la vie. En mars 1962, Science & Vie diffusa un reportage intitulé « Alerte aux médicaments »10 puis le Journal de Genève nota l’annonce d’un député socialiste de BâleVille, Monsieur Wyss, qui déclara : « On évalue à plus de 150 000 000 tablettes et cachets de calmants vendus annuellement en Suisse, principalement dans la population citadine »11. En France, à ce sujet, un curieux texte parut dans l’Aurore12 en 1962. On y apprenait qu’au congrès de la fédération nationale des étudiants de France, une commission chargée de la santé des étudiants a révélé qu’à Marseille, 5% des étudiants auraient dû suivre un traitement psychiatrique et que 20% d’entre eux auraient besoin au moins d’une aide médicale. Les causes sont le surmenage à la période des examens, l’usage des dopings et des tranquillisants. En résumé, les tranquillisants au début des années soixante sont partout. Ils occupent une position assez mal délimitée et existent en grand nombre en fonction de leur action qui peut être : décontractant musculaire, spasmolytique, antihistaminique, hypnotique et hypotensive.13 Derrière cet attrait pour les tranquillisants se cachaient les industries pharmaceutiques. Leurs profits augmentaient sans cesse et des sommes ahurissantes étaient dépensées en publicité pour les promouvoir. Il n’est pas étonnant dès lors que dès 1960, les scientifiques s’inquiétèrent de la
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« Alerte aux médicaments ». Le Figaro, 2 mars 1962, p11. Journal de Genève, 22 juin 1962, 144, p2. « Les étudiants souffrent de surmenage et des tranquillisants ». L’Aurore, 27 avril 1962, 5 488, 15b.

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NEUMAN M., Les médicaments du système nerveux central. Paris : Editions Heures de France, 1965, 88p.

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surconsommation des médicaments. La protection légale n’est pas toujours en phase avec les modes du public, les intérêts des industriels et l’ignorance des économistes. Même les femmes enceintes exigent un médicament pour se soulager. Jean La Barre rapportait les propos d’un gynécologue belge qui lui signalait que sur dix de ses patientes, huit faisaient un usage journalier de substances tranquillisantes ou de dérivés barbituriques.14 Cette surconsommation fut abordée au congrès des omnipraticiens de Dax en septembre 1962 et au cours de diverses autres réunions. Devant le succès des tranquillisants, une firme allemande située dans la région d’Aix-la-Chapelle, la Chemie Grünenthal, décida de se lancer dans l’aventure. Elle donna à son produit le nom de thalidomide. De nombreuses discussions sur l’orthographe de la ou le thalidomide furent initiées. Le professeur R. Andrieu précise que l’on doit écrire talidomide (sans h) car ce mot vient de l’acide phtalique (N-phthaly-glutamique) et non pas du thalluim comme le précisait l’Académie des Sciences le 5 décembre 1962.15 Le docteur J. Poucel, dans Vie et Santé, écrit que la société thérapeutique adopta officiellement le genre masculin pour le thalidomide16 comme Fabienne Desenfans17 qui note que la convention actuelle réserve le genre féminin aux amines et le genre masculin aux amides. Quant à nous, c’est le genre féminin que nous adoptons dans ce livre, comme le font la majorité des auteurs.18 Aujourd’hui encore, la question n’est pas tranchée. Il suffit de voir le titre des émissions de radio sur le tranquillisant. JeanFrançois Lemoine sur France Info, le 7 juin 2006, intitula son émission « le thalidomide » alors que sur Europe 1, Marina Carrère d’Encausse, dans sa chronique du 1er février 2006 sur la grossesse et les médicaments, parlait de « la thalidomide ». Après plus de cinq années d’utilisation continue, en Allemagne, en Grande-Bretagne, au Canada et dans une cinquantaine d’autres pays, les scientifiques s’inquiétèrent devant la multiplication des naissances d’enfants difformes. Après des enquêtes, les chercheurs constatèrent que le
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LABARRE J., « A propos de l’utilisation abusive des ataraxiques et des substances dites tranquillisantes ». Ann. Soc R. Sci. Med. Nat. Brux., 1963, 16, 5–36. M. Roger Heim, directeur du Museum, a lu une communication dans laquelle il dit : Talidomide s’écrit sans « H ». Monsieur Heim l’a souligné, la racine « tali » ne vient pas du métal thallium, mais de l’acide phtalique. Source : Pierre de Latil, « A l’Académie des Sciences ». Le Figaro, 6 décembre 1962, 5680, 1.
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« La drogue qui engendre des monstres ». Vie & Santé, janvier 1963, 855, 12. Auteur d’une thèse de doctorat sur la thalidomide.

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Le grand Robert de la Langue Française (Ed. octobre 2001) au tome 6, page 1174, donne : « Nom féminin déposé ».

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responsable de plus de 12 000 naissances d’enfants difformes était le tranquillisant de la Grünenthal. C’est cette catastrophe et ses conséquences que nous développerons dans ce livre puis nous montrerons les ravages que le sédatif provoqua sur le vieux continent, aux Etats-Unis et au Canada. Le Japon et l’Australie ne feront l’objet que de citations occasionnelles. Le livre écrit en trois chapitres intègre les différentes composantes pour présenter l’affaire de la thalidomide dans ses multiples dimensions, tout en s’efforçant de faire apparaître les lignes de force d’une histoire cruciale pour la médecine, la pharmacie et la tératologie. Pour cela, nous donnerons de la limpidité à l’exposé de ce sujet technique que jamais en France on a tenté de démêler pour faire surgir de la pénombre les tenants et les aboutissants de ce drame. Nous analyserons la mise au point du tranquillisant, sa vente et son retrait, nous montrerons les leçons que ce terrible drame donna à la science échaudée et aux consommateurs et enfin nous présenterons la vie des thalidomiens19 en suivant les grandes périodes de la vie : l’enfance, l’adolescence et l’âge adulte.

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Le terme « thalidomidien » ou plus simplement « thalidomien » (enfant de la thalidomide) sont des francisations que nous introduisons et qui nous furent soufflées par la découverte sur Internet, dans différents sites anglais et canadiens, du mot anglophone « thalidomider ».

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La thalidomide, de l’armoire à pharmacie à la une des journaux
Le produit miracle de la Chemie Grünenthal : la thalidomide
Au lendemain de la Seconde Guerre mondiale, le Grand Reich hitlérien est anéanti. Les villes en ruine et les paysages dévastés attestent que les bombardements des Alliés ont été puissants. Mais ces destructions impressionnantes n’ont en fait qu’endommagé le potentiel industriel allemand. Face à cette force inquiétante, les Alliés décidaient en août 1945, par l’accord de Potsdam, de liquider ou de dissoudre les grandes banques, les sociétés de la sidérurgie et des charbonnages.20 Face à ce manque de denrées nécessaires et surtout de médicaments, certains industriels furent amenés à se lancer dans la course à la production de ces denrées rares. Ce fut le cas des dirigeants de l’usine de savon et de lessive Dalli Werke Mäurer & Wirtz. Dès 1945, dans les laboratoires de cette société, les chercheurs se mirent à fabriquer des médicaments à partir des matières premières stockées durant les dernières années de la guerre. Lorsque les tentatives furent transformées en succès, la famille Wirtz fonda sa propre entreprise pharmaceutique. La nouvelle usine s’implanta sur le site de l’ancienne manufacture de cuivre Grünenthal à Stolberg, datant du XVIIe siècle.21 Au début, elle produisait des pommades contre les démangeaisons, des sirops, des désinfectants et des médicaments à base de plantes. Pendant l’été 1947, le directeur du laboratoire, le docteur Heinrich Mückter, réussit à fabriquer de la pénicilline à partir de cultures de champignons. La pénicilline avait été mise au point par le Britannique Alexander Fleming en 1928. La pénicilline est une substance antimicrobienne produite par un champignon saprophyte, le Pénicillium notatum. Fleming publia ses observations, mais sa découverte resta sans application jusqu’au début de la guerre. Son étude fut reprise lorsque les évènements obligèrent les chercheurs alliés à étudier tous les moyens susceptibles de combattre les micro-organismes infectant les plaies de guerre. Au moment où il reçut le prix Nobel de médecine (1945), la
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CLOZIER René, L’économie de l’Allemagne de l’Ouest. Paris : PUF, 1977, pp 3-4. (Que sais-je ?, n°283). La Chemie Grünenthal se trouve à Stolberg dans les environs d’Aix-la-Chapelle en Rhénanie. Cette manufacture de cuivre a été construite en 1699 et la famille Wirtz en est propriétaire depuis 1888. Grünenthal tire son nom de la « Kupferhof ». (En Allemand « Kupfer » signifie cuivre).

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pénicilline connut un renouveau en Angleterre et aux Etats-Unis. En 1944, on réussit à obtenir industriellement croissance et fermentation du pénicillium dans des vastes réservoirs contenant chacun jusqu’à soixantedix mille litres parcourus par un courant d’air stérile (culture en profondeur). Cette nouvelle méthode industrielle, qui profita à la Chemie Grünenthal, permit de produire en un seul mois (mai 1944) plus de deux fois le total de la production de toute l’année 1943. Depuis cette date, la production aux Etats-Unis ne cessa d’augmenter. Elle atteignit en 1947, par mois, six à sept millions de flacons à cent mille unités. En février 1948, la Grünenthal fut la première société pharmaceutique en Allemagne de l’Ouest à obtenir l’autorisation du gouvernement militaire des Alliés de produire la pénicilline industriellement. Dès le 15 mars 1945, une quantité importante de pénicilline fut débloquée pour la consommation civile, la majeure partie était allée à l’armée jusqu’à la fin des hostilités. Sa production fut synonyme de forts gains. Le prix de gros en 1947 aux EtatsUnis fut de 1.54$, le prix au médecin varia entre 1.80$ et 2$.22 On produisit d’abord une pommade oculaire, puis en 1949 de la pénicilline injectable et en 1950 de la pénicilline orale. Ces produits pharmaceutiques, pénicilline et antibiotiques, furent dès 1949 exportés en raison de la proximité en Belgique et aux Pays-Bas. En 1955, les préparations fabriquées étaient distribuées dans quarante-trois pays. En développant son département de recherche, la Grünenthal obtint rapidement une grande renommée dans le domaine des antibiotiques. La fabrication par fermentation des antibiotiques et leur manipulation en milieu stérile nécessitaient des installations industrielles totalement nouvelles. En France, les premiers efforts des grandes firmes pharmaceutiques au lendemain de la guerre se portèrent sur la création d’usines d’antibiotiques : les importations massives de pénicilline d’après-guerre avaient presque cessé en 1948 et les besoins intérieurs étaient alors pratiquement satisfaits. En Allemagne, la situation fut similaire. Les antibiotiques étaient vendus à la fois sous le nom de la Grünenthal et d’autres industries. Par exemple, elle produisait l’Aureomycin pour la société Lederle. A la tête de la Chemie Grünenthal se trouvait Hermann Wirtz, partenaire de la Dalli Werke Mäurer & Wirtz, secondé par Jacob Chauvistre, l’ancien directeur financier de la Dalli Werke. Le gros volume d’antibiotiques vendus provoqua inéluctablement le développement de la firme. En 1954, la Grünenthal qui comptait quatre cent vingt employés passa à neuf cents en 1959 et employait mille trois cents collaborateurs en 1961.23 En 1959, elle se trouva en position d’acquérir une part dans la
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FROMOLS J, Pénicilline - précis de posologie américaine, Lille, Yves Demailly ed, 1947, pp 14-15.

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SJÖSTRÖM Henning et NILSSON Robert, Thalidomide and the power of the drug companies, Harmondsworth, Penguin Books, 1972, pp 33-34.

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société Knoll AG de Ludwigshafen qui comptait mille cinq cents employés et le 15 juillet 1960, la Chemie Grünenthal aida la Knoll AG à augmenter son capital qui passa de sept millions de Deutsche Mark à dix millions, dès lors Hermann Wirtz rejoignit la firme de Ludwigshafen. Le samedi 25 novembre 1961, le journal allemand, le Frankfurter Allgemeine Zeitung, classant les cent premières entreprises allemandes, inscrivit à la quarantecinquième place la Chemie Werke.24 D’autres médicaments apparurent dans le catalogue des productions de la Chemie Grünenthal. On trouvait notamment le Pulmo 500. Cet ester benzylique de pénicilline découvert en 1950 par l’Institut de pathologie de l’Université de Copenhague fut décrit comme étant supérieur à d’autres médicaments pour traiter certains types de méningite et de pneumonie. Or, des rapports de mauvais effets de ce produit affluèrent. Le Conseil de la pharmacie et de la chimie de l’association médicale américaine publia un court rapport en 1953 dans le Journal of the American Association en insistant sur sa toxicité élevée. La Chemie Grünenthal ne prêta aucune attention à cette recommandation. Trois ans plus tard, trois scientifiques allemands, Wichmann, Koch et Hein, publièrent un article très critique dans le Zeitschrift fur Klinische Medizin, afin d’avertir les prescripteurs et utilisateurs que ce médicament était utilisé sur l’homme alors qu’il n’avait pas été testé sur les animaux. L’écrit alerta les scientifiques sur l’insuffisance des tests mis en oeuvre par cette société. Les trois auteurs étudièrent le Pulmo 500 en laboratoire et révélèrent son taux frappant de toxicité en comparaison avec la pénicilline G plus conventionnelle. Un second échec pharmaceutique est à mettre au tableau de la firme, il s’agit du Paratebin. Le 29 août 1952, on annonça au micro de la station de radiodiffusion d’Hessen (Hessischer Rundfunk) que le docteur Mückter avait développé un nouveau médicament appelé Paratebin pour le traitement de la tuberculose.25 La publicité annonçait que le remède était la première pénicilline vraiment efficace contre la tuberculose. Une fois de plus, la Grünenthal se heurta à l’indignation violente des milieux scientifiques qui réfutèrent la prétendue action du Paratebin. Il n’avait en vérité aucune valeur thérapeutique.

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« Les cent premières entreprises d’Allemagne ». Frankfurter Allgemeine Zeitung, samedi 25 novembre 1961, n°274, p5. SOURNIA Jean-Charles, Histoire de la médecine, Paris, La Découverte, 1992, (collection Histoire des Sciences ), p 309 écrit: A la fin des années cinquante, on commence à abandonner le traitement de la tuberculose pulmonaire par le pneumothorax intra ou extrapleural, ou par les thoracoplasties qui consistaient en l’ablation d’une partie du squelette costal. Le traitement médicamenteux pouvant être administré à la faveur d’une courte hospitalisation ou au domicile du malade, les sanatoriums deviennent alors inutiles et sont affectés à d’autres maladies ou fermés.

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Un domaine encore plus rentable : les sédatifs et hypnotiques
Les agacements et tracas de la vie quotidienne de l’après-guerre ont poussé une frange de la population à utiliser des tranquillisants. Avant la Grande Guerre, l’insalubrité, l’humidité et la poussière, les risques accidentels dominaient, traduisant les conditions pénibles du travail. Après la Seconde Guerre mondiale, et notamment durant les années cinquante et soixante, le travail restait tout aussi éprouvant, la place obsédante de la machine, la saleté, le bruit, le manque d’air et de lumière caractérisaient toujours la vie quotidienne à l’usine, favorisant plus qu’ailleurs la violence des relations professionnelles et humaines26. La pénibilité du travail, le mal-être, le développement de la psychopharmacologie... entraînèrent le développement de plusieurs centaines de substances pharmaceutiques agissant sur divers états mentaux.27 Deux groupes de tranquillisants furent développés dans les années 1950 : les carbamates et les benzodiazépines. Des travaux réalisés en Angleterre durant le conflit 1939 à 1945, par deux pharmacologues, William Bradley et Frank Berger, permirent de synthétiser des molécules caractérisées par le relâchement musculaire. Les benzodiazépines qui sont les médicaments les plus utilisés se caractérisent par une action anxiolytique, plus ou moins sédative, myorelaxante, anticonvulsivante et amnésiante.28 Quant aux carbamates, ils forment l’autre groupe des tranquillisants. Berger créa cette nouvelle classe thérapeutique. Le chef de file, toujours dans le commerce, fut le méprobamate (Equanil) synthétisé en 1950 et utilisé en médecine en 1954.29 Le méprobamate est utilisé en cas d’anxiété et cela sous toutes ses formes. Il est sédatif et anxiolytique. De plus, il a la propriété d’être myorelaxant. Son activité anxiolytique apparaît plus légère qu’avec les benzodiazépines. Profitant de ce boom du marché des antidépresseurs,30 sédatifs, hypnotiques et autres tranquillisants, la Grünenthal se lança dans ce créneau intéressant avec la mise au point de la thalidomide. La formule fut conçue en 1953 par le laboratoire suisse CIBA, qui ne tarda pas à
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BUISSIERE Eric, GRISET Pascal, BOUNEAU Christophe, WILLIOT Jean-Pierre, Industrialisation et sociétés en Europe occidentale, (Troisième Tirage), Paris : Armand Colin, 1998, p192.
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SOURNIA Jean-Charles, Histoire de la médecine et des médecins. Paris, Larousse, 1991, p527.

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BOURIN M., LAROUSSE C., « Les benzodiazépines : pharmacologie et thérapeutique ». Rev. Med., 1983, 22, pp1019–1024. DESHORGUE-MATTON Anne-Christine, DESHORGUE Jacques, Tranquillisants - Neuroleptiques - Lithium, effets sur la grossesse et le nouveau-né (Etude bibliographique) (Travail du Centre AntiPoisons de Lille), 192p. Th : Med. : Lille : 1984 ; 31. Les produits antidépresseurs sont apparus en 1957 lors de l’étude des dérivés des antihistaminiques.

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l’abandonner après quelques essais négatifs sur l’animal31. Ils ne trouvèrent aucun effet pharmacologique intéressant à cette molécule. Aussi vite, la Chemie Grünenthal reprit son étude.

Les propriétés physiques de la thalidomide
La thalidomide est une poudre blanche cristalline insipide et inodore. Son point de fusion est de 271° centigrades. Elle est peu soluble dans l’eau, le méthanol, l’éthanol, l’acétone, l’acide acétique glacial, très soluble dans le dioxane, le diméthyl formamide (dmF), la pyridine et pratiquement insoluble dans l’éther, le chloroforme et le benzène.32 En 1954, les docteurs Kunz, Kuller et Muckter du laboratoire de la Grünenthal débutèrent sa mise au point. Ils souhaitaient trouver un nouvel hypnotique ayant les effets bénéfiques des barbituriques tout en évitant leurs effets indésirables. On ne trouve aucune trace dans la presse quotidienne et médicale du milieu des années cinquante de ce projet. A cette époque, les journaux auraient eu de nombreuses difficultés à décrire ou promouvoir les nouvelles préparations, en raison du nombre croissant de ces dernières. Le taux d’introduction des substances nouvelles était en augmentation constante, au moins une centaine de médicaments nouveaux apparaissaient annuellement.33 Les essais cliniques débutèrent en avril 195434 afin de vérifier l’effet spasmolytique, l’effet anesthésique et anticonvulsif. Avant de l’expérimenter cliniquement sur l’homme, la thalidomide fut testée sur les animaux. Les chercheurs procédèrent selon les normes les plus classiques à de longues et minutieuses recherches sur la toxicité de ce corps. Aubertin rapporte d’une part qu’en 1956, Kunz et ses collaborateurs étudièrent la toxicité aiguë du produit chez la souris, sans pouvoir d’ailleurs évaluer exactement sa D. L. per os (quantité prise par la bouche). D’autre part, ils cherchèrent la toxicité semi-chronique (30 jours) chez cinquante souris, vingt rats, dix cobayes et dix lapins, sans observer
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DESENFANS Fabienne, Le passé de la thalidomide lui permettrait-il un avenir ?, 68p. Th : Pharmacie - Lille 2 : 1987 ; 84. MELLIN G. W., KATZENSTEIN M., « The saga of Thalidomide, neuropathy to embryopathy » . New Engl J Méd., 1962, 267, pp1184-1193 et pp1238-1244. En 1988, Koch et Steinacker ont conçu un complexe thalidomide bêta et gamma cyclodextrine permettant d’améliorer sa stabilité en milieu aqueux. Mais cela n’a pas eu d’application en pratique humaine puisque la thalidomide est toujours utilisée par voie orale. Il n’existe pas de préparation injectable car le produit se dissout très mal et s’hydrolyse spontanément lorsqu’il se trouve en solution.
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SPEIRS A.L., « Drug induced malformations in the fetus ». Amer. Heart .J, Novembre 1962, 64, pp 717–718. LENZ W., « A short history of Thalidomide embryopathy ». Teratology, Septembre 1988, 38, 3, p203.

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d’intolérance générale sanguine ou rénale. En 1959, Somers confirma la très faible toxicité aiguë de la thalidomide chez la souris et le cobaye et en détermina la toxicité subaiguë (21 jours) sur deux groupes de dix rats recevant respectivement 250 et 1 000 milligrammes par kilo et par jour. Somers, comme Kunz, conclut que l’absence de toxicité de la thalidomide s’explique sans doute par sa très faible solubilité dans l’eau qui en limite la résorption.35 Il n’y eut aucun effet négatif.36 On l’essaya alors cliniquement sur trois femmes ayant de la constipation spasmodique et de manière totalement inattendue la thalidomide induisit le sommeil. On la testa sur des patients ayant la tuberculose, la grippe, des affections gastriques, une maladie au foie et la réponse fut la même à savoir le sommeil. Dès lors, des échantillons de thalidomide furent envoyés avant que la mise sur le marché ne soit décidée, mais on ne sait ni à quel rythme ni dans quelle aire géographique. Les premiers à bénéficier de la thalidomide furent les épouses des ingénieurs, chercheurs et collaborateurs de la Grünenthal. Cette expérience « grandeur nature » confirma probablement son caractère inoffensif. Baughman et Benda, respectivement chercheurs dans le Michigan et dans le Massachusetts, racontent l’histoire d’une femme, Madame G. habitant l’île de Chypre, et qui reçut au début de l’année 1955 des échantillons de thalidomide. Elle mit en septembre 1955 au monde un enfant de huit livres et six onces (3kg 800g) avec de nombreuses malformations.37 Aucun rapport ne fut fait entre l’échantillon et les malformations. Il est assez difficile de comprendre pourquoi l’histoire se passe à Chypre puisque la Grünenthal à cette époque n’avait aucune attache avec cet Etat insulaire de la Méditerranée orientale. D’après une enquête de la Thalidomide Victims Association of Canada diffusée sur Internet depuis le 7 mai 1999 et réalisée par Randolph Warren, la thalidomide ne fut introduite à Chypre qu’en avril 1961. D’ailleurs, qui aurait pu mettre en doute les vertus de la thalidomide, la Grünenthal ayant apporté la preuve formelle qu’elle ne pouvait pas provoquer de décès même en cas d’overdose. A la grande surprise des chercheurs aucune dose si massive soit-elle, ne s’était révélée mortelle. Ils administrèrent à un chien le maximum de thalidomide qu’il pouvait assimiler jusqu’à 1/200 de son poids, il ne fit que tomber dans un profond sommeil. Avec 5 000 mg/kg chez la souris, ils ont été incapables de produire des effets toxiques.
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AUBERTIN E., « The Thalidomide tragedies ». J. Méd. Bordeaux, Septembre 1962, 139, p1008.

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TASSIG H.B., « A study of the German outbreak of phocomelia. The thalidomide syndrome ». JAMA, 30 juin 1962, 180, pp1106–14. BAUGHMAN F. A. Jr., BENDA C. E., « Unusual morphologic anomalies of chromosomes ». Journal of the Mount Sinai Hospital, New York, septembre-octobre 1965, 32, 5, pp546-50.

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Dès que la série de tests fut terminée, comme la firme était en règle avec la législation, la thalidomide fut conditionnée et prête à être mise sur le marché. La Grünenthal choisit le mois de juillet de l’année 1956 pour son lancement. En août, un dépliant énumérant dans quels cas utiliser le médicament fut imprimé et diffusé. Or, comme aux Etats-Unis, la compagnie pharmaceutique Lederle38 sortait le sédatif Miltown (Méprobamate), la firme de Stolberg décida de retarder sa sortie. On donna à ce tranquillisant le nom de « Contergan », indispensable en cas de rhume, toux, grippe, nervosité, migraine, maux de tête et asthme. On l’indiqua pour d’autres troubles comme le mal de l’air. La chanteuse suédoise Birthe Wilke en fit les frais, elle donna naissance le premier janvier 1963 à un enfant sans pouces.39 Sa commercialisation se fit dans un premier temps dans une zone géographique très restreinte. En novembre 1956, c’est dans la région de Hambourg, sous le nom de « Grippex », qu’il fut introduit en vente directe pour traiter les problèmes respiratoires. Bien accueilli, le second lancement, au niveau international, eut lieu le premier octobre 1957. Des tonnes de pilules furent produites pour le marché allemand et le marché international et en peu de temps la thalidomide envahit les armoires à pharmacie des cinq continents. Le prix d’un flacon de thalidomide était de 3,9 Marks (à titre indicatif environ 1,99 euro).40

A la conquête des marchés internationaux
Le succès de la thalidomide dans les environs du Land de Hambourg fut considéré comme un bon présage pour la suite de sa commercialisation. En 1957, trente-trois kilos furent vendus et en 1958, vingt-deux fois plus, soit sept cent vingt-huit kilos. Mille kilos distribués équivalant à vingt millions de doses.41 Mais une telle réussite passa par une bonne campagne de publicité. Plus de cinquante réclames furent placées dans les journaux médicaux, deux cent mille lettres annoncèrent le lancement de la thalidomide aux docteurs et cinquante mille circulaires envahirent les pharmacies. Disponible dès la mi-1958 en Grande-Bretagne, une campagne acharnée et convaincante informa les Britanniques qu’il n’y avait pas plus sûr que ce médicament. Une publicité montrait un petit enfant dans une salle de bains, monté sur une armoire basse afin d’atteindre le placard à
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La Chemie Grünenthal à cette époque avait des relations commerciales étroites avec la Lederle.

39

« Birthe Wilke vient de mettre au monde un enfant sans pouces ». L’Aurore, vendredi 4 janvier 1963, p9a. Stuttgarter Nachrichten, 10 avril 2007.

40 41

LENZ W., « Malformations caused by drugs in pregnancy ». American Journal of Diseases of Children, août 1966, 112, 2, pp99–106.

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pharmacie et qui tenait dans ses mains un flacon de Distaval, le nom de la thalidomide dans les îles Britanniques. Le slogan d’une taille de police importante et en caractère gras fut : This child’s life may depend on the safety of Distaval (La vie de cet enfant dépend du caractère inoffensif du Distaval).42 Sur un prospectus, on lisait : Ce produit sédatif et hypnotique est recommandé pour les petits enfants et les nourrissons. La publicité pour le Distilbène le recommandait pareillement pour toutes les grossesses et sur l’affiche paraissait un très joli bébé disant : Really ? Yes… desPLEX to prevent abortion, miscarriage and premature labor. Le Distilbène a été prescrit en France jusqu’en 1977 aux femmes susceptibles de faire des fausses couches et plus tard il fut découvert que le produit n’avait aucune efficacité. En revanche les filles des femmes l’ayant absorbé ont souffert de multiples problèmes, notamment des cancers.43 Les vagues promotionnelles pour la thalidomide se répétèrent à intervalles réguliers. Le lancement d’une nouvelle spécialité ne se faisait pas sans la publicité qui était d’autant plus tapageuse qu’il s’agissait d’un médicament échappant au contrôle médical et qui apportait à l’humanité souffrante un soulagement rapide et bon marché. Dès 1945, pour imiter le modèle américain, la structure du marché des annonces en Europe connut une rapide évolution. Certains types d’annonceurs comme l’alimentation, les arts ménagers, les produits d’entretien, l’hygiène ou la beauté firent un bond en avant. En revanche, les produits pharmaceutiques, du moins en France, reculèrent fortement. En 1938, ces derniers occupaient 29,9% des surfaces publicitaires dans la presse parisienne et plus que 8% en 1951.44 Mais en France cet effondrement correspondait aux dispositions restrictives adoptées par Vichy en 1941 et à la diversification de l’offre des produits. Pour l’Allemagne ou l’Angleterre, il est difficile de chiffrer et de dater les parutions des publicités pour la thalidomide. La presse restait le moyen privilégié, mais la radio et la télévision représentaient une bonne part des investissements des grands médias. La production de la thalidomide ne se fit pas qu’en Allemagne de l’Ouest. La Grünenthal s’appuya sur d’autres firmes hors d’Allemagne. Pour la Grande-Bretagne, ce fut la Distillers qui se chargea de ce travail. Très renommée outre-Manche, au palmarès des plus grandes entreprises britanniques, elle occupait en 1930 le huitième rang et en 1948 le sixième rang.45 Ses ventes d’alcool, de produits divers amenaient à la société des
42

Cet encart fut reproduit sur la couverture du livre de Sjöström Henning et Nilsson Robert. Emission sur le Distilbène. France 2, lundi 17 septembre 2007, 14h. BELLANGER C., « La publicité dans la presse en 1938 et 1951 ». Etudes de presse, 1953, p 6.

43

44 45

CHANDLER A. D. Jr., Scale and scope. The dynamics of industrial capitalism. Cambridge, Massachusetts, Harvard University Press, 1990, p 367.

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bénéfices et dividendes considérables. De nombreux facteurs ont contribué à sa croissance de 1958 à 1961, mais la thalidomide participa fortement à cette croissance. Le Distaval était présent dans chaque foyer britannique. Pour la partie nord du continent américain ce fut la compagnie pharmaceutique Merrell qui en assura l’élaboration et la distribution. Une cinquantaine de pays commercialisèrent la thalidomide. Aujourd’hui, l’historien rencontre deux problèmes majeurs lorsqu’il étudie la mise sur le marché de la thalidomide. Le premier problème concerne sa mise en vente car elle fut commercialisée sous soixante-huit marques différentes ; tantôt sous un nom dans un pays, tantôt sous la même dénomination dans plusieurs pays à la fois. Par exemple, la thalidomide sous la marque Calmorex ne se vendait qu’en Italie, alors que la thalidomide sous le nom Softenon se trouvait en Allemagne de l’Ouest, en Autriche, en Belgique, à Chypre, en Espagne, en Finlande, en Irlande, à Malte, aux Pays-Bas, au Portugal et en Suisse. Le second problème est que l’introduction se fit par vagues de 1957 à 1961, au gré des autorisations de mise sur le marché délivrées par les Etats des cinq continents.46 En Europe, elle fut vendue en Allemagne de l’Ouest, en Autriche, en Belgique, au Danemark, en Espagne, en Finlande, en Grande-Bretagne, en Irlande, en Italie, en Norvège, au Pays-Bas, au Portugal, en Suède, en Suisse et en Yougoslavie. A cette liste, nous ajoutons l’archipel espagnol de l’Atlantique les îles Canaries, Malte entre la Sicile et l’Afrique et l’Etat insulaire de la Méditerranée, Chypre. En Afrique, on la trouvait dans l’ouest, en Angola, au Ghana, en Guinée, au Mozambique, en Somalie et au Soudan. En Arabie, la thalidomide fut disponible en Arabie Saoudite et au Proche-Orient, deux pays la commercialisèrent, Israël et le Liban. En Asie occidentale, elle était présente dans quatre pays : en Iran, en Irak, en Jordanie et en Syrie. Un grand nombre de pilules envahirent Hong Kong, l’Asie méridionale par le Pakistan, l’Asie orientale, au Japon et à Taiwan et l’Asie du Sud-Est en Malaisie. Les six Etats de l’Australie, possessions du roi d’Angleterre suivirent dès avril 1958 la Grande-Bretagne en offrant ce produit. Et sur le Nouveau Continent, au nord, elle était disponible au Canada et au sud au Brésil, en république Dominicaine, au Mexique et au Pérou. Les mises sur le marché s’échelonnèrent du premier octobre 1957 à la fin 1961.47 D’abord, il est à noter que les Allemands de l’Ouest furent les premiers à consommer le tranquillisant. Ensuite, nous connaissons les dates des multiples introductions de la thalidomide par plusieurs sources : par l’association des victimes de la thalidomide du Canada qui les a publiées sur son site Internet, par l’article précité du docteur Lenz paru dans la revue
46

Les pays où la thalidomide était en vente sont dans l’annexe. Voir en annexe.

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Teratology et qui donne pour une quinzaine de pays les dates d’introduction et enfin par les quotidiens régionaux de France qui ont eux aussi tout au long de l’année 1962 distillé ces dates dans leurs articles. Les ventes se répartirent comme suit : sur les trente et un pays dont nous avons trouvé les dates des mises en vente de la thalidomide, un seul la vendit en 1957, huit autres en 1958, seize en 1959, quatre en 1960 et finalement deux en 1961. D’Allemagne, la thalidomide traversa d’abord la frontière pour conquérir l’Autriche. Mais on aperçoit clairement que la politique de la Chemie Grünenthal fut ambitieuse. Au lieu de s’attaquer aux marchés proches, c’est-à-dire l’Italie ou la Belgique (les premiers clients lors du lancement de ses antibiotiques) ils visèrent les gigantesques marchés que furent les Etats-Unis et le Japon. Avec respectivement cent quatre-vingt-cinq millions d’habitants et quatre-vingt-treize millions d’habitants (dix millions d’habitants à Tokyo au 1/12/1961), ces places pouvaient rapporter des millions de Marks à la maison mère. Le Japon fut conquis sans difficulté ; or, aux Etats-Unis, la tâche fut plus ardue car ils refusèrent d’approuver la mise sur le marché, comme nous le verrons. Cela n’arrêta pas pour autant la Grünenthal qui contourna finement l’obstacle que fut la FDA en occupant très tôt le terrain avec des millions d’échantillons diffusés chez les praticiens. Au total, les représentants distribuèrent aux médecins et aux psychiatres américains des millions de comprimés selon les estimations de la compagnie pharmaceutique Merell. En avril 1958, ce fut au tour du Commonwealth. La Grande-Bretagne, forte de 52 777 000 insulaires (dont 5 208 000 Ecossais), et l’Australie constituèrent le second objectif de la firme. Ce retournement rapide vers les pays anglo-saxons fut peut-être un moyen de relancer la thalidomide après les hésitations des Etats-Unis, qui firent sans doute perdre de l’argent à la société allemande. En agissant comme cela, peut-être espérait-il convaincre les Américains d’adopter sans tarder cette miraculeuse pilule. Dans les années soixante, l’engouement était fort en Europe pour les objets, les mouvements et les modes qui provenaient d’outre-Atlantique. Une frange de la société souhaitait s’habiller comme en Amérique, se meubler comme en Amérique etc, alors pourquoi ne pas consommer la thalidomide comme les Américains. Le succès en Grande-Bretagne fut rapide, mais cela ne parvint pas à convaincre la Food and Drug Association aux Etats-Unis. Ce fut probablement le grand échec de la Grünenthal. Les introductions suivantes sont plus difficiles à interpréter ; elles paraissent fuser sur le globe sans avoir été planifiées. Deux hypothèses sont à envisager. La première nous semble être que les Etats-Unis n’ayant pas donné satisfaction à la Grünenthal, les responsables de la Chemie Grünenthal, déstabilisés, ont essayé de réagir rapidement en lançant la thalidomide, là où on voudrait bien d’elle. Ou bien, seconde hypothèse, tout en poursuivant son introduction en Europe, ils adoptèrent une nouvelle

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stratégie, en visant l’Afrique, le Moyen-Orient et l’Asie. En Scandinavie, comprenant le Danemark, la Suède et la Norvège, un accord fut signé le 12 mars 1957, entre Astra Co. et la Grünenthal. L’ordre d’introduction fut en premier la Suède puis le Danemark et enfin la Norvège. En Suisse, où le partenaire de la Grünenthal à Bâle était la compagnie Pharmakolor A.G., la thalidomide fut en vente dès septembre 1958. Dans le journal français Nord Matin, un article sur les abus de la vente des tranquillisants rapportait les dires du professeur Meunier de la faculté de pharmacie de Nancy qui disait : on en est même arrivé, en Suisse, à la vente des produits tranquillisants dans des appareils à sous... Cette vente incontrôlée a fini par aboutir à la création de nouvelles maladies médicamenteuses chez certains « tablettomanes ».48 Cette citation en dit long sur la consommation des tranquillisants en Suisse. A noter les introductions successives au Moyen-Orient, en Asie et finalement au Canada à la fin de l’année 1959. Ils parvinrent deux années après les premières ventes en Allemagne à s’imposer sur le continent nordaméricain. Le Canada, en pleine croissance démographique à cette époque, alors qu’il enregistrait une forte augmentation de population dans les provinces de Québec et de l’Ontario, acceptait enfin la fameuse thalidomide.49 La compagnie pharmaceutique Merell estimait très exactement que 6 423 795 comprimés de thalidomide y furent distribués sous la marque déposée Kevadon. A la différence de nombreux pays, la thalidomide y fut vendue sur ordonnance. Sans doute cette décision fut prise parce que planait un doute sur la sûreté de la thalidomide aux EtatsUnis. Dans cette longue liste de pays, quatre sont absents. Il n’y avait pas de thalidomide sur le marché américain, ni en Chine, ni en France, ni dans l’Union des républiques socialistes soviétiques. S’agissant de l’URSS et de la Chine, les sources sont muettes. Ni le quotidien L’Humanité ni d’autres journaux communistes ne dirent mot sur les raisons de l’absence du médicament dans les pays de l’Est. On aurait pu penser qu’en 1962, lorsque l’affaire de la thalidomide fit la une des journaux, la presse communiste, par l’agence TASS ou de l’Aguentstvo Petchati Novosti (APN), se serait empressée d’expliquer au Bloc de l’Ouest pourquoi l’Est ne fut pas touché par ce drame, mais il n’en fut rien. De même si la Pravda, le plus fort tirage d’URSS, a abusé de cette affaire comme le fit la presse de l’Europe et des Etats-Unis, l’organe officiel du parti communiste

48 49

Nord Matin, 12 janvier 1963, n°5 698, p9.

Pour 1961, les résultats du recensement par province sont donnés dans le journal Le Progrès du 26 octobre 1962, n°35 680, p3.

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ne s’en fit pas l’écho. On peut aussi simplement imaginer que ces marchés étaient fermés aux entreprises pharmaceutiques étrangères. Aux Etats-Unis en revanche, la raison de la non-commercialisation de la thalidomide est parfaitement connue. Des histoires fantoches ont envahi la presse. Le journal communiste Liberté impute ce refus de mise en vente au hasard. Michel Tricot écrit : Les USA ont passé à travers. Parce que le contrôle des médicaments y est plus sérieux ? Mais non par hasard. Aux USA, madame Kelsey, membre de la commission du ministère de la Santé, saisit un jour dans une pile de quatre cents revues un périodique allemand. Par hasard, elle l’ouvrit à la page du courrier des lecteurs, ainsi elle lut une lettre dans laquelle un médecin allemand faisait des réserves sur la thalidomide. « Tiens c’est drôle » se dit madame Kelsey. Elle se souvint qu’elle avait justement à se prononcer sur une demande de visa concernant ce médicament. Alors elle refusa le visa jusqu’à plus amples informations.50 Cette vision a été partagée par la doctoresse Taussig qui estima que c’est grâce à un heureux concours de circonstances que le fléau épargna l’Amérique.51 Henning Sjöström et Robert Nilsson dans le livre Thalidomide and the power of the drug companies donnent une version différente. Ils rappellent que c’est le 12 septembre 1960 que l’industrie pharmaceutique américaine Richardson-Merell Inc. soumit à la Food and Drug Administration un dossier pour l’enregistrement de la thalidomide. La société publia un petit fascicule contenant les points positifs de ce produit et réunit ses collaborateurs et ses représentants les 25 et 26 octobre 1960 lors d’une réunion ayant pour but d’exposer les trois objectifs à atteindre. Premièrement, ils devaient contacter les hôpitaux, les chefs des cliniques et les médecins pour vanter les mérites du Kevadon (nom de la thalidomide aux Etats-Unis). Deuxièmement, ces hommes étaient chargés de réunir un maximum de rapports cliniques favorables à la thalidomide et troisièmement développer un scénario détaillé pour son introduction. Or, la FDA eut une vision très différente de celle des producteurs. Une lettre en date du 4 janvier 1961 adressée à la Grünenthal l’alerta de la décision prise par la FDA de retarder le lancement du Kevadon tant qu’elle n’aurait pas plus d’informations sur sa toxicité. Derrière cette décision se cachait une jeune femme, madame Kelsey, qui d’après les deux auteurs s’appuya sur une étude qu’elle mena sur les effets néfastes des médicaments pendant la grossesse lorsqu’elle était étudiante. Le meilleur moyen pour connaître la vérité sur sa noncommercialisation aux USA est de lire l’article de la revue Teratology dans lequel on rapporte le discours prononcé par Frances Kelsey elle-même,
50

TRICOT Michel, « Le scandale aux médicaments continue ». Liberté, samedi 11 août 1962, n°274. Nord Matin, 2 août 1962, n°5 569, p1.

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pour le vingt-sixième anniversaire de ce drame.52 Ce fut le premier août 1960, qu’elle rejoignit l’équipe de la FDA comme officier médical de la branche des nouveaux médicaments du bureau d’évaluation et de recherche des nouveaux médicaments. Son premier mois, elle le passa à suivre le programme d’orientation destiné à se familiariser avec le travail de l’agence. En septembre, elle revint afin de commencer à passer en revue les produits récents. Nouvelle au sein du service, elle se vit confier le 12 septembre 1960 pour ses débuts une application simple, c’est-à-dire la thalidomide. A cette époque, l’agence disposait de soixante jours pour prendre une décision sur la base des données reçues. En cas d’absence de décision dans les soixante jours, un accord automatique de mise sur le marché du produit était appliqué. Or, avec la thalidomide, comme nous le verrons, le problème venait à l’époque des inflammations des nerfs (ou névrites) qu’elle induisait. Cet effet négatif parvint aux oreilles de madame Kelsey en février 1961. L’apparente sévérité des névrites en cas d’utilisation prolongée amena la question de sa sûreté en cas d’utilisation pendant la grossesse. Aussitôt elle nota que les rapports consacrés à son utilisation pour traiter les insomnies des femmes enceintes au dernier trimestre de la grossesse étaient insuffisants. Les autorités de la FDA décidèrent donc que si elles acceptaient la mise sur le marché de la thalidomide, elles ajouteraient sur la notice une mise en garde à la fois pour les polynévrites et pour marquer le manque de données sur son utilisation pendant la grossesse. Avant même que le problème ne fût solutionné, la firme pharmaceutique censée produire la thalidomide pour les Etats-Unis informa l’agence le 30 novembre 1961 que le médicament avait été retiré du marché en Allemagne à cause de ces effets tératogènes (c’est-à-dire qui produisent des malformations à l’embryon). La résistance de Frances Kelsey se heurta sans cesse aux pressions de la puissante firme de Stolberg et aux intérêts financiers. Lorsque les problèmes causés par la thalidomide furent connus, la FDA annonça qu’elle refuserait le visa. A partir de ce moment la Grünenthal s’acharna pour influer sur leur décision. Le 27 février 1961, le docteur Murray de la firme Richardson-Merrell fut contacté par Schrader-Beielstein, qui lui notifia pour rassurer la FDA qu’il ferait indiquer sur l’emballage : le Kevadon provoque dans certains cas des polynévrites. Du 3 au 15 mars 1961, le docteur Murray se rendit en Allemagne et en Angleterre afin d’obtenir de plus amples données sur les mauvais effets. De ses déplacements, il ne rapporta que des bilans négatifs. A Edimburgh par exemple, un enseignant en neurologie à l’hôpital de la ville, le docteur Thomas L. Jones, lui déclara qu’il considérait ce produit comme étant très
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KELSEY Frances, « Thalidomide Update : Regulatory Aspects ». Teratology, septembre 1988, 38, 3, pp 221–227.

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toxique. De retour aux USA, il informa madame Kelsey que les symptômes venaient d’une utilisation prolongée. Il semblait que la firme allemande dissimulait ou minimisait la sévérité des affections. L’agacement des fabricants face à l’obstination de Frances Kelsey les incita à passer au-delà de son autorité et à demander un rendez-vous le 10 mai avec le directeur médical de la FDA, William H. Kessenich. Il les reçut, mais les renvoya auprès de madame Kelsey. Elle les rencontra et campa fermement sur sa position. Les harcèlements durèrent et de fausses rumeurs lancées par les responsables suédois et l’Astra Co. se répandirent dans les médias ; soidisant, elle s’apprêtait à donner son aval pour la mise sur le marché de la thalidomide, mais il n’en était rien.53 Entre-temps, des essais cliniques ont été menés par le professeur Cohen. Il étudia les effets de la thalidomide en neuropsychiatrie sur cinquante patients et sur une période de six mois dans le service de neuropsychiatrie de l’hôpital Veterans Administration Center de Los Angeles. A l’hôpital John Hopkins, il y eut d’autres recherches. Lasagne y découvrit qu’une dose de 100 mg de thalidomide était aussi efficace qu’un simple placebo. Cependant, il nota que la dose de 200 mg maintenait le patient dans un état de sommeil. A l’hôpital de Lincoln dans le Nebraska, Gray fit des essais sur dix hommes et dix femmes ayant des problèmes psychiatriques. On administra à ces personnes 200 mg de thalidomide chaque nuit pendant seize jours. Cette expérience montra que le tranquillisant n’était pas dangereux. Ailleurs, le docteur Ayd du Franklin Square Hospital de Baltimore dans le Maryland traita avec la thalidomide deux mille patients et Nulseiv de Cincinnati dans l’Ohio essaya le médicament pour traiter les insomnies de quatre-vingt-une femmes au troisième trimestre de leurs grossesses et tous deux montrèrent qu’il n’y avait de danger ni pour les patientes ni pour les fœtus.54 Les USA avaient déjà connu une grande affaire liée à la prise de médicaments dangereux à la veille de la guerre 1939-1945. Un drame avait alerté l’opinion publique. L’élixir de sulfanilamide Massengill dissous dans un solvant toxique fit quatre-vingt-treize morts dès la première semaine de son lancement. Le gouvernement américain réalisa qu’à côté du risque limité de l’erreur d’officine ou de la prescription malencontreuse, il y avait un risque nouveau : la diffusion à un grand nombre d’exemplaires d’une spécialité dont on a mal mesuré les dangers.55 Après cette affaire, un acte
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Voir Henning Sjöstrom et Robert Nilssen, pp 112–128.

MELLIN G.W., KATZENSTEIN M., « The saga of thalidomide. Neuropathy to embryopathy, with case reports of congenital anomalies ». New Eng. J. Med., 6 décembre 1962, 267, pp1184–92.

55

JUSTIN - BESANCON L., « The drama of Liège and therapeutic legislation ». Sem. Hop. Inform., 30 janvier 1963, 30, 5, pp 6–8.

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fut voté en 1938, le Food, Drug and Cosmetic Act. C’est en partie cet acte qui permit de freiner la délivrance de l’autorisation de vente de la thalidomide. Avant 1938, la FDA n’avait aucun contrôle sur l’entrée des nouveaux médicaments, elle pouvait juste retirer un médicament dangereux du marché. Le tournant de l’acte de 1938 fut la loi du 12 avril 1961 dite loi Kefauver. Estes Kefauver, sénateur du Tennessee, membre du sous-comité antitrust et des monopoles du comité judiciaire du Sénat, fit enregistrer la loi S 1552 et Emmanuel Cellar fit enregistrer une loi similaire à la Chambre des Représentants. Kefauver recommanda un système similaire au système déjà en place au Canada, en Australie et en Inde auquel il donna le nom de Compulsory Licensing (permission obligatoire). En France, la presse nationale a expliqué dans les moindres détails la raison pour laquelle la thalidomide ne fut pas mise sur le marché. Il était pourtant facile pour les frontaliers de s’en procurer. Pour les habitants du nord de la France, il suffisait d’aller en Belgique, à l’est de se rendre en Allemagne, en Suisse, en Italie et au sud en Espagne. Pourquoi la France a-t-elle refusé la thalidomide ? Les versions sont variées. Il faut attendre juillet, août 1962 pour que les Français apprennent la vérité sur la nonvente de la thalidomide grâce aux révélations des enquêtes et des débats. D’autres se risquèrent plus prématurément dans ce style d’enquête. Le Figaro du 2 mars 196256 publia un communiqué intitulé « Alerte aux médicaments » qui expliquait : Une grave menace pèse maintenant sur votre santé, les maladies dues aux médicaments eux-mêmes. Ces maladies peuvent être graves, parfois fatales, constituent la rançon des quatre cents tonnes de médicaments consommés en France et dont une faible partie seulement est prescrite par les médecins. Quels sont les drogues miracles et les médicaments modernes à éviter ? Science et Vie dans son numéro en vente, deux nouveaux francs, fait écho à l’inquiétude du corps médical et donne l’alerte. L’imperméabilité des frontières n’a pas préservé la France du tranquillisant. Léo Sauvage dans Le Figaro57 écrit au moment où l’on découvre les bébés de la thalidomide : Il semble qu’il y aurait également quelques cas en France, où des femmes enceintes ont cherché le sommeil, à l’aide de néfastes pilules, aujourd’hui retirées des pharmacies. Il y a de fortes chances pour que le tapage médiatique d’outre-Rhin soit parvenu aux oreilles des frontaliers. La preuve, l’Aurore du 11 juin 1962, en pleine psychose, raconte l’histoire d’une jeune fille qui souffrant de la vésicule biliaire s’était vu prescrire par son médecin du Bilicalcul, médicament d’origine belge. Durant son séjour en Suisse, elle en acquit trois boîtes. A
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« Alerte aux médicaments ». Le Figaro, 2 mars 1962, p11. SAUVAGE LEO. Le Figaro, 26 juillet 1962, n°5 566, p14.

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son passage à la frontière, les douaniers s’en emparèrent, brisèrent les flacons et lui infligèrent une amende de cent nouveaux francs. « Marché Commun » répète-t-on à tous échos !58 « Voici pourquoi les Français ont évité les méfaits de la thalidomide »59 tel fut le titre de l’enquête menée par Léon L. Gruart avec le concours à Bonn de H. de Kergorlay et à Londres de D. Norman pour Le Figaro en août 1962. D’après leur thèse, deux éléments ont contribué à sa non-vente. Le premier élément est la loi de 1961 instituant un contrôle strict des médicaments et le second la grande lenteur de l’Administration. L’exercice de la pharmacie en France fut régi pendant plus de cent cinquante ans par la loi du 21 germinal an XI (11 avril 180360) qui prohibait la vente des remèdes secrets. Sur le plan juridique, les dispositions de la loi de 1941 instituant un visa préalable à la mise sur le marché des spécialités étaient validées en 1945 et modifiées en 1946. En 1959, la fabrication des produits pharmaceutiques fut réformée avec le double objectif de renforcer les exigences techniques pour l’octroi du visa des spécialités et d’assurer la protection de la recherche par la création d’un brevet spécial du médicament. La France avait déjà souffert du précédent tragique du Stalinon et de la poudre Baumol. Hervé Harant et Alix Delage écrivaient dans leur ouvrage sur les médicaments : En France, de multiples essais (et des études extrêmement approfondies) sont exigés avant qu’un médicament ne soit mis sur le marché. Cela a évité à la France les accidents causés par la thalidomide.61 Au début des années soixante, le fabricant qui souhaite commercialiser un produit doit déposer au ministère de la Santé un dossier contenant la « fiche d’état civil » du produit, les propriétés, la composition, le procédé de fabrication, les méthodes de contrôle et au moins trois expertises signées par des experts agréés, nommés par le ministre et choisis par une commission de spécialistes présidée par le professeur Robert Debré. Trois contrôles sont effectués avant de délivrer l’autorisation de mise sur le marché : une expertise analytique, une expertise pharmacologique et une dernière clinique. Au cours de l’année 1961, un laboratoire français demanda un visa pour la fabrication de la thalidomide. Or l’Administration traîna et finit par accorder en décembre 1961 le second visa qui fut suspendu dès que les effets néfastes de la thalidomide furent connus. En France, contrairement à
58

« Pour trois boîtes ». L’Aurore, 11 juin 1962, n°5 525, p9b.

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GRUART Léon L., « Voici pourquoi les Français ont évité les méfaits de la thalidomide ». Le Figaro, 17 août 1962, n°5 585, p5. SIGVARD Jacqueline, L’industrie du médicament, Paris, Calmann-Lévy, 1975, pp 14–17.

60 61

HARANT Hervé, DELAGE Alix, Les médicaments. Paris, PUF, 1982 (cinquième édition), p70 (Collection Que sais-je ?).

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ce qui s’est passé aux Etats-Unis, aucune livraison ne fut faite aux grossistes alors que les paquets d’échantillons étaient prêts à être expédiés aux médecins. Toute la presse française de gauche comme de droite, catholique ou pas, s’accorda sur le fait que le retard sauva la France des ravages de la thalidomide.

Les premières inquiétudes : la thalidomide provoque des névrites
Les tranquillisants sont les psychotropes qui ont fait couler le plus d’encre dans la grande presse. Deux raisons à cela : le risque d’abus de ces médicaments, utilisés parfois lorsqu’ils ne sont pas nécessaires, dans un but de confort, ou à des doses progressivement plus importantes que celles prescrites ; et le grand nombre de personnes concernées par leur prescription. Ils visent en effet deux des symptômes les plus répandus : l’anxiété et l’insomnie.62 Le succès de la thalidomide repose sur plusieurs facteurs. D’abord, il s’appuie sur les publicités abondantes qui ont incité de nombreux médecins à la prescrire, bien qu’elles n’eussent aucune valeur scientifique et ensuite aux articles du docteur Kunz de la Grünenthal, alors qu’ils n’avaient pas reçu l’autorisation pour être publiés. Rappelons que les articles sur les nouveaux médicaments sont les principaux liens de la chaîne des évènements menant à la commercialisation. Ils auraient dû être plus prudemment contrôlés, car trop de médecins ont cru naïvement aux effets thérapeutiques de ce médicament. Face à la grande souffrance des patients, aux traitements insatisfaisants et à la demande pressante des malades, on comprend que des praticiens se soient mis à prescrire les pilules de thalidomide dans lesquelles ils croyaient. En 1962, le professeur Lawson Wilkins du John Hopkins Hospital déclara : Finalement, je pense que le grand déficit des enseignements médicaux de la présente génération est de n’avoir pas su inculquer aux étudiants et aux internes un état d’esprit critique, les rendant prudents, circonspects vis-à-vis des nouvelles thérapies. Si les jeunes médecins étaient moins crédules et moins faciles à duper, ils seraient moins enclins à donner les échantillons des presque quatre cents nouveaux médicaments sortis chaque année et causeraient moins de dommages aux patients. Souvenons-nous que pratiquement chaque médicament a un effet toxique ou indésirable. Pesez prudemment le pour et le contre avant de prescrire.63 Plus la thalidomide était consommée et plus les rapports montrant ses effets négatifs affluaient. On sait à présent que les effets négatifs des
62 63

SPADONE Christian, Les médicaments psychotropes. Evreux, Dominos, Flammarion, 1997, p39.

LENZ W., « A short history of thalidomide embryopathy ». Teratology, septembre 1988, 38, 3, pp 203-204.

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psychotropes sont divers. Les effets indésirables des antipsychotiques sont de type neurologique : rigidités, tremblements et mouvements anormaux aigus. Les antidépresseurs provoquent des poussées d’hypertension artérielle et les régulateurs de l’humeur perturbent le fonctionnement de la glande thyroïde et altèrent le fonctionnement rénal. Les agences de presse ne diffusèrent l’information qu’en mai 1962, mais peu de journaux français la publièrent. Comment se fait-il qu’aucune agence ne reçut l’information alors que des accidents médicamenteux l’Allemagne en avait connu quelques années auparavant avec le Spirocid ? Vendu par la Hoechst AG de Francfort, le médicament causa de gros dégâts nerveux. Par exemple, de 1947 à 1951, soixante-dix-neuf enfants de l’hôpital universitaire de Hambourg furent traités au Spiracid et furent atteints aux nerfs. Le succès de la thalidomide alla crescendo. Elle représenta bientôt la moitié du bénéfice total de la Grünenthal. La réputation de la substance dite sans danger pour les adultes, comme pour les enfants, fut cependant entachée par des rapports négatifs qui affluaient d’Allemagne et d’ailleurs. Au début, le docteur Werner recommanda la modification de sa formulation. Le 3 mars 1958, il écrit que théoriquement il existe une dose mortelle et qu’il peut le démontrer expérimentalement sur des animaux. En réponse, l’industrie de Stolberg réaffirma son entière confiance en la thalidomide, alors qu’elle savait que le tranquillisant causait des névrites là où il était consommé. Elle prit connaissance des neuropathies périphériques qui étaient généralement des polynévrites axonales,64 sensitives, bilatérales et symétriques. Entre 1955 et 1957, le professeur Kloos rapporta qu’après avoir traité des patients à la thalidomide en clinique, il releva des vertiges. Des observations similaires sortirent des travaux des docteurs Jung, Baumann, Schildwäeter, Hug et de la Smith, Kline et French aux USA. La croissance des ventes de thalidomide fut accompagnée par une augmentation de rapports critiques. On nota ici et là de sévères constipations, des vertiges, des pertes de mémoire, des baisses de la pression du sang et d’autres symptômes. La Grünenthal minimisa les effets et les imputa au surdosage et aux usages prolongés. Cependant, le directeur de la section des tests cliniques, le docteur Günther Mickael, critiqua vivement l’absence d’une enquête sérieuse sur les effets de la thalidomide sur les fonctions vitales. Il jugea insuffisantes les données recueillies sur le métabolisme et la destruction du médicament dans le corps. Par ailleurs, il nota une combinaison fréquente entre la thalidomide et d’autres médicaments alors que les indications sur la thalidomide seule manquaient. Dans la publicité préliminaire, la Grünenthal mentionnait des effets néfastes incluant une somnolence le jour suivant l’emploi et une tendance
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Stokes et Coll en 1976 observent des anomalies des axones avec disparition des microfilaments, dégénération des microtubules et la vacuolisation des mitochondries.

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