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1144474JQW_00.indd XVI44474JQW_00.indd XVI 330/01/10 11:24:110/01/10 11:24:11
128970MSO_Liminaires.fm Page I Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
MALADIES SYSTÉMIQUES
ET ARTICULAIRES
EN RHUMATOLOGIE
PÉDIATRIQUE
128970MSO_Liminaires.fm Page II Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
CHEZ LE MÊME ÉDITEUR
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Pneumologie pédiatrique, par J. de BLIC et Ch. DELACOURT
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La douleur chez l’enfant, par C. ÉCOFFEY
Pharmacologie et thérapeutique pédiatriques, par Y. AUJARD, É. AUTRET et G. LENOIR
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Pédiatrie d’urgence, par G. HUAULT et B. LABRUNE
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Guide d’interprétation de la radiographie thoracique de l’enfant, par M. HASSAN et Ph. VALOIS
Le livre de l’interne en pédiatrie, par B. CHEVALLIER
Le livre de l’interne en rhumatologie, par D. BONTOUX
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Traité de médecine, par P. GODEAU, S. HERSON et J.-C. PIETTE
La petite encyclopédie médicale Hamburger, par M. LEPORRIER
Guide du bon usage du médicament, par G. BOUVENOT et C. CAULIN
Le Flammarion médical, par M. LEPORRIER
Dictionnaire français-anglais/anglais-français des termes médicaux et biologiques
et des médicaments, par G.S. HILL
L’anglais médical : spoken and written medical english, par C. COUDÉ et X.-F. COUDÉ
128970MSO_Liminaires.fm Page III Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
Anne-Marie PRIEUR Pierre QUARTIER
Brigitte BADER-MEUNIER Christophe GLORION
MALADIES SYSTÉMIQUES
ET ARTICULAIRES
EN RHUMATOLOGIE
PÉDIATRIQUE
e2 édition
128970MSO_Liminaires.fm Page IV Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
Édition : Béatrice Brottier
Couverture : Studio Lavoisier
ISBN : 978-2-257-00055-2
© 2009 Lavoisier SAS
11, rue Lavoisier
75008 Paris
128970MSO_Liminaires.fm Page V Mercredi, 18. novembre 2009 9:18 09
LISTE DES COLLABORATEURS
ABELIN-GENEVOIS Kariman, Chef de clinique-Assistant, service de Chirurgie orthopédique et réparatrice de
l’enfant, hôpital Trousseau, université Pierre et Marie Curie, Paris VI, Paris.
ALLARD Dominique, Praticien hospitalier, service de Radiologie pédiatrique, CHU de Saint-Étienne, hôpital
Nord.
ARMENGAUD Jean-Baptiste, Praticien hospitalier contractuel, service des Urgences, hôpital Trousseau, Paris.
BADER-MEUNIER Brigitte, Praticien hospitalier, service d’Immuno-Hématologie et Rhumatologie pédia-
triques, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris ; centre de référence national pour les Arthrites juvéniles.
BARNÉRIAS Christine, Praticien hospitalier, service de Neurologie pédiatrique, hôpital Necker-Enfants
Malades, Paris.
BATICLE Marc, Médecin MPR (Médecine physique et Réadaptation) attaché, service d’Orthopédie et Trauma-
tologie pédiatriques, unité de Rééducation, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
BAUJAT Geneviève, Praticien hospitalier, service de Génétique médicale, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
BELOT Alexandre, Assistant hospitalier de recherche, service de Néphrologie et Rhumatologie pédiatriques,
CNRS UMR 5239, Hospices civils de Lyon, université de Lyon.
BERCOVY Michel, Praticien attaché, Chirurgien orthopédiste, service d’Orthopédie et Traumatologie pédiatri-
ques, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
BINDER Michel, Ancien Chef de clinique, Pédiatre, Paris.
BODAGHI Bahram, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Ophtalmologie, hôpital Pitié-
Salpêtrière, Paris.
BODEMER Christine, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Dermatologie, hôpital
Necker-Enfants Malades, Paris.
BOURDAUD Nathalie, Praticien hospitalier, service d’Anesthésie-Réanimation, hôpital Necker-Enfants Mala-
des, Paris.
BOUAYED Kenza, Professeur agrégé, Praticien hospitalier, service de Pédiatrie, hôpital d’Enfants, CHU Ibn
Rochd, Casablanca.
BROUSSE Valentine, Praticien hospitalier, service de Pédiatrie générale, centre de référence des Maladies de
l’hémoglobine, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
BUGHIN Valérie, Masseur-Kinésithérapeute, service d’Orthopédie et Traumatologie pédiatriques, unité de
Rééducation, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
BUISSON-MARANDEL Christiane, Praticien hospitalier, département d’Anesthésie, hôpital Necker-Enfants
Malades, Paris.
CADILHAC Céline, Praticien hospitalier, Chirurgien orthopédiste, service d’Orthopédie et Traumatologie
pédiatriques, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
CHÉDEVILLE Gaëlle, Professeur adjoint, département de Pédiatrie, division de Rhumatologie, hôpital de
Montréal pour enfants, université McGill, Montréal.
128970MSO_Liminaires.fm Page VI Mercredi, 18. novembre 2009 9:18 09
VI LISTE DES COLLABORATEURS
CHEVALLIER Bertrand, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Pédiatrie, hôpital
Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt.
CIMAZ Rolando, Professeur de Pédiatrie, service de Rhumatologie, Azienda Ospedaliero Universitaria (AOU)
Meyer, université de Florence.
COCHAT Pierre, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Néphrologie et Rhumatologie
pédiatriques, Inserm U820, Hospices civils de Lyon, université de Lyon.
CORMIER-DAIRE Valérie, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Génétique médicale,
hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
COTTALORDA Jérôme, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Orthopédie pédiatrique,
hôpital Arnaud de Villeneuve, CHU, Montpellier.
DANNER Stéphanie, Pédiatre attaché, service de Pédiatrie, hôpital de Hautepierre, Strasbourg.
DELAPORTE-CERCEAU Sonia, Praticien hospitalier, service d’Anesthésie-Réanimation, hôpital Trousseau,
Paris.
DESGUERRE Isabelle, Praticien hospitalier, service de Neurologie pédiatrique, hôpital Necker-Enfants
Malades, Paris.
DESJONQUERES Marine, Praticien hospitalier, service de pédiatrie, hôpital Mère-Enfant, Bron.
DI FILIPPO Sylvie, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Cardiologie pédiatrique, Hospices
civils de Lyon, université Lyon 1.
DRAGON-DUREY Marie-Agnès, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, service
d’Immunologie biologique, hôpital européen Georges-Pompidou, université Paris-Descartes, Paris.
DUQUESNE Agnès, Praticien attaché, service de Pédiatrie, hôpital Mère-Enfant, Bron.
FINIDORI Georges, Praticien hospitalier, Chirurgien orthopédiste, service d’Orthopédie et Traumatologie
pédiatriques, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
FISCHBACH Michel, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Pédiatrie 1, CHRU, Strasbourg.
FLORKIN Benoit, Pédiatre, service d’Immuno-Hématologie et Rhumatologie pédiatriques, hôpital Necker-
Enfants malades, Paris ; service de Rhumatologie pédiatrique, CHR Citadelle, Liège.
FOÏS Elena, Chef de clinique-Assistant, service de Médecine interne, hôpital Cochin, Paris.
FUNCK-BRENTANO Isabelle, Psychologue, service d’Immuno-Hématologie et Rhumatologie pédiatriques,
hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
GANDON-LALOUM Sylvie, Praticien hospitalier, service de Chirurgie pédiatrique, CHU, Caen.
GAUCHER Céline, Attaché hospitalo-universitaire, service d’Odontologie, hôpital Bretonneau, Paris ; centre
de référence des Maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore, Inserm U561, hôpital Saint-
Vincent de Paul, université Paris-Descartes.
GAY Claire, Praticien hospitalier, service de Pédiatrie, CHU de Saint-Étienne, hôpital Nord.
GLORION Christophe, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, Chirurgien orthopédiste pédiatre,
service d’Orthopédie et Traumatologie pédiatriques, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris ; centre de
référence national pour les Arthrites juvéniles.
GOURON Richard, Praticien hospitalier, service d’Orthopédie pédiatrique, hôpital Nord, CHU d’Amiens.
GRATEAU Gilles, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Médecine interne, hôpital
Tenon, Paris.
HENTGEN Véronique, Praticien hospitalier, service de Pédiatrie, hôpital Mignot, Le Chesnay.
HERVÉ Christian, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Médecine interne, hôpital
Corentin-Celton, Issy-les-Moulineaux.
HOFER Michael, Médecin adjoint, Privat-Docent en Immunologie et Rhumatologie pédiatrique, service de
Rhumatologie pédiatrique romande, département de Pédiatrie, CHU vaudois, Lausanne ; hôpitaux universi-
taires de Genève
JAUBERT Francis, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Anatomopathologie, hôpital
Necker-Enfants Malades, Paris.
JOB-DESLANDRE Chantal, Médecin des Hôpitaux, Professeur au Collège de médecine, service de Rhumato-
logie A, hôpital Cochin, Paris.
JOURNEAU Pierre, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Chirurgie infantile A, hôpital
d’Enfants, CHU, Vandœuvre-les-Nancy.
128970MSO_Liminaires.fm Page VII Mercredi, 18. novembre 2009 9:18 09
LISTE DES COLLABORATEURS VII
KONÉ-PAUT Isabelle, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Pédiatrie générale, hôpital
Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
LE MERRER Martine, Directrice de recherches, service de Génétique médicale, hôpital Necker-Enfants Malades,
Paris.
LEHOANG Phuc, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Ophtalmologie, hôpital Pitié-
Salpêtrière, Paris.
LEMOINE Michel, Praticien hospitalier MPR (Médecine physique et Réadaptation), service d’Orthopédie et
Traumatologie pédiatriques, unité de Rééducation, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
LINGLART Agnès, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, centre de référence des Maladies
rares du métabolisme du calcium et du phosphore ; service d’Endocrinologie pédiatrique, hôpital Saint-
Vincent-de-Paul, Paris.
LIPSKER Dan, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, Clinique dermatologique, hôpitaux universi-
taires de Strasbourg.
MALLET Éric, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, centre de référence des Maladies rares du
métabolisme du calcium et du phopshore, ICI Inserm 0204 ; département de Pédiatrie médicale, hôpital
Charles-Nicolle, Rouen.
MAMZER-BRUNEEL Marie-France, Praticien hospitalier, service de Néphrologie, hôpital Necker-Enfants
Malades, Paris.
MARY Pierre, Praticien hospitalier, Chirugien des hôpitaux, service d’Orthopédie et Chirurgie réparatrice de
l’enfant, hôpital Trousseau, Paris.
MICELI-RICHARD Corinne, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie, hôpital
Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
de MONTALEMBERT Mariane, Praticien hospitalier, service de Pédiatrie générale, centre de référence des
Maladies de l’hémoglobine, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
MOUTHON Luc, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Médecine interne, hôpital Cochin,
Paris.
MOUY Richard, Praticien attaché, service d’Immuno-Hématologie et Rhumatologie pédiatriques, hôpital
Necker-Enfants Malades, Paris ; centre de référence national pour les Arthrites juvéniles.
NEVEN Bénédicte, Praticien hospitalo-universitaire, service d’Immuno-Hématologie et Rhumatologie pédia-
triques, unité Inserm U768, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
ODENT Thierry, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service d’Orthopédie et Traumatologie
pédiatriques, hôpital Necker-Enfants Malades, université Paris-Descartes, Paris.
PACHLOPNIK-SCHMID Jana, Médecin, service d’Immuno-Hématologie et Rhumatologie pédiatriques, unité
Inserm U768, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
PANNIER Stéphanie, Praticien attaché, Chirurgien orthopédiste, service d’Orthopédie et Traumatologie pédia-
triques, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
PÉJIN Zaga, Praticien attaché, Chirurgien orthopédiste, service d’Orthopédie et Traumatologie pédiatriques,
hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
PICARD Capucine, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, CEDI, hôpital Necker-Enfants
Malades, Paris.
PILLET Pascal, Praticien hospitalier, département de Pédiatrie, hôpital Pellegrin-Enfants, CHU, Bordeaux.
PIRAM Maryam, Chef de clinique-Assistant, service de Pédiatrie générale-Rhumatologie pédiatrique, centre
de référence des Maladies auto-inflammatoires, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
PRIEUR Anne-Marie, Praticien hospitalier, service d’Immuno-Hématologie et Rhumatologie pédiatriques,
hôpital Necker-Enfants Malades, Paris ; centre de référence national pour les Arthrites juvéniles.
QUARTIER Pierre, Praticien hospitalier, service d’Immuno-Hématologie et Rhumatologie pédiatriques, hôpital
Necker-Enfants Malades, Paris ; centre de référence national pour les Arthrites juvéniles.
RÉMY-PICCOLO Vanessa, Chef de clinique, service de Pédiatrie, CHU de Saint-Étienne, hôpital Nord.
RIEUX-LAUCAT Frédéric, Directeur de recherches, Inserm U768, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
ROSE Carlos D., Professeur, Pédiatre-Rhumatologue, Division Pediatric Rheumatology, Thomas Jefferson
University and DuPont Children’s Hospital, Wilmington (DE, États-Unis).
ROTHSCHILD Chantal, Praticien hospitalier, centre d’Hémophilie, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.128970MSO_Liminaires.fm Page VIII Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
VIII LISTE DES COLLABORATEURS
RUBIO Amandine, service de Gastro-entérologie pédiatrique, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
RÜMMELE Franck, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Gastro-entérologie pédiatrique,
hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
RUPERTO Nicola, coordonateur du PRINTO, hôpital d’Enfants Gaslini, Gènes.
de SAINT-BASILE Geneviève, Directeur de recherches Inserm, unité U768, service d’Immuno-Hématologie et
Rhumatologie pédiatriques, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
SIBILIA Jean, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Rhumatologie, hôpital de Haute-
pierre, Strasbourg.
SIMON Dominique, Praticien hospitalier, service d’Endocrinologie pédiatrique, hôpital Robert-Debré, Paris.
STANKOVIC Ktia, Praticien attaché, service de Médecine interne, hôpital Tenon, Paris.
STÉPHAN Jean-Louis, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, service de Pédiatrie, CHU de Saint-
Étienne ; unité d’Hématologie-Immunologie-Oncologie pédiatrique, hôpital Nord.
TERRADA Céline, Chef de clinique-Assistant, service d’Ophtalmologie, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.
TERZIC Joëlle, Praticien hospitalier, service de Pédiatrie, hôpital de Hautepierre, Strasbourg.
THÉVENIN-LEMOINE Camille, Chef de clinique-Assistant, service de Chirurgie orthopédique et réparatrice de
l’enfant, hôpital Trousseau, université Pierre et Marie Curie, Paris VI, Paris.
THOUVENIN Sandrine, Chef de clinique, service de Pédiatrie, CHU de Saint-Étienne, hôpital Nord.
TOPOUCHIAN Vicken, Praticien hospitalier, Chirurgien orthopédiste, service d’Orthopédie et Traumatologie
pédiatriques, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
†TOUZET Philippe, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, Chirurgien orthopédiste pédiatre, service
d’Orthopédie infantile, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.
TRAN Tu-Anh, Docteur en Médecine, Docteur es Sciences, Praticien hospitalier, service de Pédiatrie générale,
hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
VIALLE Raphaël, Praticien hospitalier universitaire, service de Chirurgie orthopédique et réparatrice de
WOUTERS Carine H., Professeur, Praticien hospitalier, Pédiatre, service d’Immuno-Hématologie et Rhumato-
logie pédiatriques, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris ; unité de Rhumatologie pédiatrique, Universi-
taire Ziekenhuizen Leuven, Louvain.128970MSO_Liminaires.fm Page IX Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
SOMMAIRE
Préface à la deuxième édition, par A.-M. PRIEUR ................................................................................................ XXI
Préface à la première édition, par Cl. GRISCELLI ................................................................................................. XXIII
APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES
ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
Chapitre 1. Concepts physiopathogéniques généraux ....................................................................................... 3
Immunité innée et adaptative, par C. PICARD et F. RIEUX-LAUCAT .................................................................. 3
Immunité innée .............................................................................................................................................. 4
Immunité adaptative ...................................................................................................................................... 5
Conclusion ..................................................................................................................................................... 9
Système du complément, par M.-A. DRAGON-DUREY 9
Système du complément : activation et fonctions ......................................................................................... 10
Système du complément en pathologie humaine........................................................................................... 11
Croissance normale et pathologique au cours des maladies inflammatoires, par D. SIMON.............................. 15
Croissance normale........................................................................................................................................ 15
Troubles de la croissance au cours de l’inflammation chronique..................................................................17
Conclusion................................ 20
Chapitre 2. Investigations pratiques.................................................................................................................... 23
Diagnostic d’une douleur de l’appareil locomoteur, par R. MOUY.................................................................... 23
Diagnostic................................. 23
Étiologie......................................................................................................................................................... 25
Outils d’évalutation fonctionnelle et de qualité de vie, par M. HOFER et N. RUPERTO ..................................... 26
Activité de la maladie .................................................................................................................................... 27
Dommage dû à la maladie ............................................................................................................................. 28
Capacité fonctionnelle.......................... 29
Qualité de vie en lien avec la santé........................................................................................... 29
Comment évaluer la réponse au traitement ?................................................................................................. 30
PRINTO et PReS ........................................................................................................................................... 30
Éthique de la recherche chez l’enfant, par M.-F. MAMZER-BRUNEEL et C. HERVÉ .......................................... 31
Obstacles à la recherche en pédiatrie............................................................................................................. 31
Contraintes éthiques liées à la vulnérabilité de la population pédiatrique..................................................... 31
Éthique de la recherche en pédiatrie................... 31
Encadrement de la recherche pédiatrique en France ..................................................................................... 32
Conclusion ..................................................................................................................................................... 32128970MSO_Liminaires.fm Page X Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
X SOMMAIRE
PATHOLOGIES RHUMATISMALES AUTO-INFLAMMATOIRES
ET AUTO-IMMUNES
Chapitre 3. Arthrites juvéniles ............................................................................................................................. 37
Classification, par A.-M. PRIEUR........................................................................................................................ 37
Formes systémiques, par P. QUARTIER, B. BADER-MEUNIER, C.H. WOUTERS et A.-M. PRIEUR...................... 37
Épidémiologie ................................................................................................................................................ 41
Principales manifestations cliniques .............................................................................................................. 41
Principaux signes biologiques........................................................................................................................ 42
Diagnostic différentiel.................................................................................................................................... 42
Modalités évolutives ...................................................................................................................................... 42
Complications.............................. 43
Physiopathologie............................................................................................................................................ 43
Traitement ...................................................................................................................................................... 43
Formes polyarticulaires, B. BADER-MEUNIER et A.-M. PRIEUR ........................................................................ 44
Épidémiologie.............................. 44
Manifestations cliniques, radiologiques et biologiques ................................................................................. 44
Diagnostic différentiel............................ 45
Traitement................................. 46
Formes oligo-articulaires, Ch. JOB-DESLANDRE................................................................................................. 47
Présentation clinique ...................................................................................................................................... 47
Signes biologiques ............................................................................................................. 48
Imagerie ......................................................................................................................................................... 48
Éléments de diagnostic différentiel................................................................................................................ 49
Traitement................................. 50
Évolution et pronostic .................................................................................................................................... 51
Spondylarthropathies, par Ch. JOB-DESLANDRE 51
Physiopathologie............................................................................................................................................ 51
Présentation clinique............................ 53
Examens complémentaires............................................................................................................................. 53
Évolution........................................................................................................................................................ 54
Traitement ...................................................................................................................................................... 56
Rhumatisme psoriasique, par Ch. JOB-DESLANDRE ........................................................................................... 56
Critères diagnostiques........................... 56
Présentation clinique ...................................................................................................................................... 57
Examens complémentaires..................... 57
Évolution et pronostic .................................................................................................................................... 58
Traitement................................. 59
Ostéites non microbiennes, par J.-L. STEPHAN, V. REMY-PICCOLO, D. ALLARD et J. COTTALORDA................ 59
Clinique et description radiologique................... 59
Diagnostics différentiels ................................................................................................................................ 64
Génétique et modèles animaux ...................................................................................................................... 68
Évolution et traitement................................................................................................................................... 71
Arthrites et maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, par A. RUBIO et F. RÜMMELE .......................... 73
Définition ....................................................................................................................................................... 73
Incidence et prévalence 73
Génétique et physiopathologie....................................................................................................................... 73
Manifestations cliniques ................................................................................................................................ 73
Diagnostic clinique et paraclinique................................................................................................................ 74
Traitement................................. 75
Conclusion................................ 75
Atteintes oculaires, C. TERRADA, P. LEHOANG et B. BODAGHI......................................................................... 75
Démarche diagnostique.................................................................................................................................. 75
Uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique .......................................................................................... 76
Complications opthalmologiques................................................................................................................... 78
Conclusion................................ 79128970MSO_Liminaires.fm Page XI Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
SOMMAIRE XI
Chapitre 4. Maladies auto-inflammatoires ......................................................................................................... 85
Fièvre récurrente associée au déficit en mévalonate kinase (syndrome d’hyperIgD), par C.H. WOUTERS ....... 85
Épidémiologie................................................................................................................................................ 85
Étiologie et pathogenèse................................................................................................................................ 85
Signes cliniques ............................................................................................................... 86
Examens complémentaires ............................................................................................................................ 87
Diagnostic différentiel........................... 87
Évolution ....................................................................................................................................................... 88
Traitement..................................................................................................................... 88
Pathologies auto-inflammatoires systémiques héréditaires associées à la cryopyrine, par B. NEVEN............... 88
Généralités .................................................................................................................... 88
Description clinique....................................................................................................................................... 89
Aspects génétiques et physiopathologiques................................................................................................... 95
Aspects thérapeutiques .................................................................................................................................. 96
TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), par K. STANKOVIC et G. GRATEAU ........................... 97
Épidémiologie................................................................................................................................................ 97
Accès inflammatoire du TRAPS ................................................................................................................... 97
TRAPS et amylase secondaire....................................................................................................................... 98
Génétique et mécanismes .............................................................................................................................. 98
Diagnostic................................. 98
Traitement..................................................................................................................... 98
Fièvre méditerranéenne familiale, par V. HENTGEN .......................................................................................... 99
Épidémiologie.............................. 99
Génétique....................................................................................................................................................... 100
Diagnostic 100
Physiopathologie ........................................................................................................................................... 101
Clinique ......................................................................................................................................................... 101
Associations................................................................................................................................................... 105
Signes biologiques......................................................................................................................................... 105
Traitement...................................................................................................................................................... 106
Évolution 106
Syndrome PFAPA, M. HOFER............................................................................................................................ 107
Étiologie................................... 107
Présentation clinique...................................................................................................................................... 108
Diagnostic différentiel ................................................................................................................................... 108
Diagnostic................................. 109
Traitement 110
Pronostic ........................................................................................................................................................ 110
Syndrome PAPA, par J.-L. STEPHAN ................................................................................................................. 111
Clinique ....................................................................................................................... 111
Gène PSTPIP1............................................................................................................................................... 111
PSTPIP1, pyrine et pyropoptosome ASC...................................................................................................... 112
Voies thérapeutiques...................................................................................................................................... 114
Chapitre 5. Maladies auto-immunes.................................................................................................................... 119
Lupus érythémateux systémique, par B. BADER-MEUNIER................................................................................ 119
Critères de classification................................................................................................................................ 119
Épidémiologie................................................................................................................................................ 119
Clinique.................................. 120
Biologie 123
Cas particuliers .............................................................................................................................................. 124
Traitement...................................................................................................................................................... 124
Évolution ...................................................................................................................... 128
Dermatomyosites, par B. BADER-MEUNIER, A.-M. PRIEUR et Ch. BODEMER................................................... 129
Définition.................................. 129
Épidémiologie.............................. 129
Pathogénie................................ 130128970MSO_Liminaires.fm Page XII Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
XII SOMMAIRE
Manifestations cliniques ................................................................................................................................ 130
Examens paracliniques.......................................................................................................... 132
Évolution et pronostic .................................................................................................................................... 132
Formes cliniques ............................................................................................................................................ 134
Diagnostic différentiel.................................................................................................................................... 134
Traitement ...................................................................................................................................................... 135
Conclusion................................ 136
Sclérodermies et états sclérodermiformes, par Ch. BODEMER............................................................................ 136
Sclérodermies................................................................................................................................................. 137
États sclérodermiformes et « pseudo-sclérodermies »....... 153
Connectivites mixtes, par Ch. JOB-DESLANDRE ................................................................................................. 154
Critères diagnostiques........................... 155
Données sérologiques .................................................................................................................................... 156
Traitement ...................................................................................................................................................... 157
Évolution, mortalité et causes des décès........................................................................................................ 157
Syndrome de Gougerot-Sjögren, par M. PIRAM, I. KONÉ-PAUT et C. MICELI-RICHARD................................... 157
Épidémiologie.............................. 158
Définition.................................. 158
Clinique....................................................................................................................... 159
Examens complémentaires............................................................................................................................. 160
Formes pédiatriques et de l’adulte : quelles différences ? ............................................................................. 160
Physiopathologie............................................................................................................................................ 161
Traitement................................. 162
Conclusion................................ 162
Polychondrite atrophiante, par A. BELOT ........................................................................................................... 162
Physiopathologie............................. 162
Diagnostic ...................................................................................................................................................... 163
Évolution et pronostic .................................................................................................................................... 164
Traitement 165
Panniculites, par C.H. WOUTERS ........................................................................................................................ 165
Panniculites lobulaires ................................................................................................................................... 166
Panniculites septales ...................................................................................................................................... 168
Syndrome des antiphospholipides, par E. FOÏS et L. MOUTHON ........................................................................ 169
Critères diagnostiques........................... 169
Anticorps antiphospholipides......................................................................................................................... 169
Détection des anticorps antiphospholipides................................................................................................... 170
Circonstances de découverte des anticorps antiphospholipides..................................................................... 171
Manifestations cliniques ................................................................................................................................ 172
Formes cliniques ............................................................................................................................................ 174
Évolution........................................................................................................................................................ 175
Prise en charge ............................................................................................................................................... 175
Conclusion ..................................................................................................................................................... 175
Chapitre 6. Vascularites ........................................................................................................................................ 188
Classification des vascularites de l’enfant, par R. MOUY................................................................................... 188
Critères de classification ................................................................................................................................ 189
Périartérite noueuse, par R. MOUY 191
Périartérite noueuse classique ou systémique............. 191
Périartérite noueuse cutanée........................................................................................................................... 194
Périartérite noueuse microscopique ............................................................................................................... 195
Maladie de Kawasaki, par S. DI FILIPPO et R. CIMAZ ........................................................................................ 195
Physiopathogénie et étiopathogénie.................. 195
Histopathologie .............................................................................................................................................. 196
Clinique.......................................................................................................................................................... 196
Signes biologiques ......................................................................................................................................... 196
Atteinte cardiaque............................. 196
Traitement ...................................................................................................................................................... 198128970MSO_Liminaires.fm Page XIII Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
SOMMAIRE XIII
Évolution ....................................................................................................................................................... 199
Conclusion ..................................................................................................................................................... 199
Sarcoïdoses pédiatriques, par C.H. WOUTERS et C.D. ROSE ............................................................................. 199
Épidémiologie................................................................................................................................................ 199
Étiopathogénie ................................................................................................................. 200
Signes cliniques ............................................................................................................... 201
Examens complémentaires ............................................................................................................................ 204
Diagnostic différentiel........................... 204
Traitement................................. 204
Maladie de Behçet, par Tu-Anh TRAN et I. KONÉ-PAUT ................................................................................... 204
Vascularite de Behçet .................................................................................................................................... 205
Étiopathogénie.............................. 205
Épidémiologie 206
Manifestations cliniques ................................................................................................................................ 206
Formes cliniques............................................................................................................................................ 209
Diagnostic...................................................................................................................................................... 209
Évolution et pronostic.................................................................................................................................... 210
Traitement 210
Conclusion................................ 211
Granulomatose de Wegener, par B. FLORKIN .................................................................................................... 211
Physiopathologie............................ 211
ANCA............................................................................................................................................................ 211
Diagnostic 212
Signes cliniques.............................. 212
Diagnostic différentiel ................................................................................................................................... 212
Traitement................................. 212
Évolution ...................................................................................................................... 213
Chapitre 7. Infections ostéo-articulaires ............................................................................................................. 218
Arthrites infectieuses de l’enfant, par S. PANNIER, Z. PÉJIN, C. CADILHAC et Ch. GLORION............................ 218
Généralités ..................................................................................................................................................... 218
Signes cliniques ............................................................................................................................................. 219
Examens de laboratoire.................................................................................................................................. 219
Examens d’imagerie 219
Formes cliniques............................. 220
Diagnostic différentiel ................................................................................................................................... 221
Traitement...................................................................................................................................................... 221
Évolution ...................................................................................................................... 222
Conclusion................................ 224
Ostéomyélites, par S. PANNIER, Z. PÉJIN, C. CADILHAC et Ch. GLORION ......................................................... 224
Physiopathologie............................ 224
Description clinique........................................................................................................... 224
Imagerie ......................................................................................................................................................... 225
Biologie 226
Bilan bactériologique..................................................................................................................................... 226
Formes cliniques............................................................................................................................................ 226
Diagnostic différentiel ........................................................................................................ 229
Traitement................................. 229
Rhumatisme articulaire aigu, par K. BOUAYED.................................................................................................. 230
Épidémiologie................................................................................................................................................ 230
Étiopathogénie ................................................................................................................. 230
Sémiologie clinique ....................................................................................................................................... 231
Examens paracliniques........................ 232
Diagnostic positif........................................................................................................................................... 232
Diagnostic différentiel........................... 233
Formes cliniques............................. 233
Évolution ....................................................................................................................................................... 234128970MSO_Liminaires.fm Page XIV Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
XIV SOMMAIRE
Traitement ...................................................................................................................................................... 234
Prévention 235
Conclusion................................ 235
Borréliose européenne et maladie de Lyme, par D. LIPSKER ............................................................................. 235
Généralités ..................................................................................................................................................... 235
Vecteurs, bactéries et épidémiologie ............................................................................................................. 236
Histoire naturelle de la maladie ..................................................................................................................... 236
Manifestations cliniques ................................................................................................................................ 236
Diagnostic................................. 238
Prévention 238
Traitement 239
Arthrites réactionnelles, par P. PILLET................................................................................................................ 240
Historique....................................................................................................................................................... 240
Définition 240
Épidémiologie ................................................................................................................................................ 240
Physiopathologie............................................................................................................................................ 240
Clinique.......................................................................................................................................................... 241
Diagnostic positif ............................................................................................................. 242
Bilan biologique.............................. 242
Bilan radiologique............................. 242
Recherche de l’agent infectieux..................................................................................................................... 242
Diagnostic différentiel.................................................................................................................................... 243
Formes cliniques 244
Évolution et pronostic .................................................................................................................................... 244
Prise en charge et traitement .......................................................................................................................... 245
Conclusion ..................................................................................................................................................... 245
Déficits immunitaires, par P. QUARTIER 245
Quand suspecter un déficit immunitaire ?...................................................................................................... 246
Principaux déficits immunitaires ................................................................................................................... 246
Conduite à tenir devant une suspicion de déficit immunitaire....................................................................... 248
PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES DE L’APPAREIL LOCOMOTEUR
Chapitre 8. Manifestations ostéo-articulaires des hémoglobinopathies, par M. de MONTALEMBERT
et V. BROUSSE ........................................................................................................................................... 255
Manifestations ostéo-articulaires de la drépanocytose........................................................................................ 255
Épidémiologie ................................................................................................................................................ 255
Physiopathologie............................................................................................................................................ 255
Manifestations osseuses chroniques à l’état basal ......................................................................................... 256
Complications ostéo-articulaires aiguës......................................................................................................... 258
Manifestations ischémiques : infarctus osseux .............................................................................................. 258
Infections ostéo-articulaires ........................................................................................................................... 258
Anomalies ostéo-articulaires séquellaires...................................................................................................... 260
Manifestations ostéo-articulaires de la thalassémie ............................................................................................ 260
Épidémiologie.............................. 260
Physiopathologie............................. 260
Anomalies morphologiques ........................................................................................................................... 260
Tumeurs hématopoïétiques extramédullaires........... 261
Complications osseuses liées aux endocrinopathies ...................................................................................... 261
Complications des traitements chélateurs du fer............................................................................................ 261
Chapitre 9. Arthropathies dans les déficits constitutionnels de l’hémostase, par Ch. ROTHSCHILD
et Th. ODENT ............................................................................................................................................. 263
Hémostase ........................................................................................................................................................... 263
Hémostase primaire........................................................................................................................................ 263
Coagulation .................................................................................................................................................... 264128970MSO_Liminaires.fm Page XV Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
SOMMAIRE XV
Déficits constitutionnels ..................................................................................................................................... 264
Hémophilie ..................................................................................................................... 264
Maladie de von Willebrand..................... 266
Autres déficits constitutionnels...................................................................................................................... 266
Clinique .............................................................................................................................................................. 267
Hémophilie............................... 267
Autres déficits................................................................................................................................................ 267
Principes généraux du traitement........................ 267
Traitement substitutif dans l’hémophilie ....................................................................................................... 267
DDAVP ......................................................................................................................................................... 269
Traitement substitutif des autres déficits constitutionnels............................................................................. 269
Autres traitements.......................................................................................................................................... 269
Manifestations ostéo-articulaires........................................................................................................................ 269
Hématomes .................................................................................................................................................... 269
Hémarthroses ................................................................................................................... 270
Arthropathie hémophilique............................................................................................................................ 270
Prise en charge des manifestations articulaires .................................................................................................. 271
Hémarthrose................................................................................................................................................... 272...................... 272
Organisation de la prise en charge en France ..................................................................................................... 274
Conclusion.......................................................................................................................................................... 274
Chapitre 10. Néoformations de l’appareil locomoteur ...................................................................................... 276
Pathologies tumorales, par P. JOURNEAU ........................................................................................................... 276
Diagnostic................................. 276
Tumeurs bénignes.......................................................................................................................................... 280
Tumeurs malignes 305
Manifestations ostéo-articulaires des affections malignes, par J.-L. STEPHAN, D. ALLARD,
S. THOUVENIN et J. COTTALORDA ................................................................................................................. 315
Hémopathies lymphoïdes et douleurs articulaires et osseuses ...................................................................... 315
Fièvre prolongée d’allure inflammatoire isolée ou accompagnant des symptômes
de l’appareil locomoteur ........................................................................................................................... 317
Chapitre 11. Pathologies rachidiennes, par V. TOPOUCHIAN .............................................................................. 325
Généralités.......................................................................................................................................................... 325
Phylogenèse du rachis ................................................................................................................................... 325
Embryologie du rachis 327
Rachis en croissance...................................................................................................................................... 329
Biomécanique rachidienne...................... 330
Principales causes ............................................................................................................................................... 331
Spondylolisthésis ........................................................................................................................................... 331
Dystrophie rachidienne de croissance ........................................................................................................... 333
Fractures du rachis de l’enfant....................................................................................................................... 335
Tumeurs osseuses du rachis........................................................................................................................... 337
Spondylodiscite non tuberculeuse de l’enfant ............................................................................................... 339
Hernie discale chez l’enfant et l’adolescent............... 340
Scoliose idiopathique..................................................................................................................................... 341
Chapitre 12. Pathologies douloureuses d’origine mécanique............................................................................ 344
Épiphysites, par P. MARY................................................................................................................................... 344
Qu’est-ce qu’une apophysose ? ..................................................................................................................... 344
Maladie d’Osgood-Schlatter ou apophysose de la tubérosité tibiale antérieure............................................ 344
Maladie de Sinding-Larsen-Johansson ou apophysose de la pointe de la rotule........................................... 345
Maladie de Sever ou apophysose du calcaneus ............................................................................................. 345
Synovite aiguë transitoire de hanche, par P. MARY ........................................................................................... 346
Définition et épidémiologie ........................................................................................................................... 346
Tableau clinique habituel............................................................................................................................... 346128970MSO_Liminaires.fm Page XVI Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
XVI SOMMAIRE
Diagnostic différentiel.................................................................................................................................... 346
Imagerie ......................................................................................................................................................... 348
Quand ponctionner ? ...................................................................................................................................... 348
Traitement de la synovite aiguë transitoire de hanche ................................................................................... 348
Rhumes de hanche récidivants....................................................................................................................... 348
Séquelles à long terme ................................................................................................................................... 349
Ostéochondrite primitive de hanche, par R. GOURON ........................................................................................ 349
Définition et épidémiologie ........................................................................................................................... 349
Physiopathologie............................................................................................................................................ 349
Histoire naturelle............................................................................................................................................ 349
Manifestations cliniques ................................................................................................................................ 349
Examens complémentaires............................................................................................................................. 350
Diagnostics différentiels ................................................................................................................................ 351
Classifications ................................................................................................................................................ 351
Traitement ...................................................................................................................................................... 352
†Fractures de fatigue, par P. JOURNEAU, M. BINDER et Ph. TOUZET .................................................................. 354
Physiopathologie............................. 354
Circonstances d’apparition............................................................................................................................. 354
Aspects cliniques............................................................................................................................................ 354
Examens complémentaires..................... 355
Formes cliniques ............................................................................................................................................ 357
Diagnostics différentiels ................................................................................................................................ 359
Évolution et traitement................................................................................................................................... 359
Chapitre 13. Pathologies diverses de la douleur ................................................................................................. 363
Syndromes douloureux régionaux complexes et algoneurodystrophie, par S. DELAPORTE-CERCEAU
et S. PANNIER ................................................................................................................................................. 363
Diagnostic et tableau clinique....................... 363
Physiopathologie et étiopathogénie ............................................................................................................... 365
Traitement ...................................................................................................................................................... 367
Conclusion................................ 371
Insensibilité congénitale à la douleur, par C. BARNÉRIAS, I. DESGUERRE, G. FINIDORI, S. PANNIER
et V. TOPOUCHIAN........... 371
Syndromes d’hypermobilité articulaire, par B. CHEVALLIER et J.-B. ARMENGAUD .......................................... 374
Définitions...................................................................................................................................................... 374
Hypermobilités articulaires généralisées ....................................................................................................... 374
Hypermobilités articulaires localisées ........................................................................................................... 376
Hyperlaxité auto-entretenue........................................................................................................................... 377
Syndromes d’amplification de la douleur par S. GANDON-LALOUM.................................................................. 377
Définition.................................. 377
Épidémiologie ................................................................................................................................................ 377
Critères diagnostiques .................................................................................................................................... 377
Caractères cliniques ....................................................................................................................................... 378
Physiopathologie............................................................................................................................................ 378
Profil psychologique des patients .................................................................................................................. 379
Traitement ...................................................................................................................................................... 379
Pronostic......................................................................................................................................................... 380
Maltraitance, par B. BADER-MEUNIER................................................................................................................ 380
Étude clinique ................................................................................................................................................ 380
Étude radiologique ......................................................................................................................................... 380
Diagnostic................................. 381
Chapitre 14. Pathologies nutritionnelles et métaboliques .................................................................................. 384
Rachitisme, par A. LINGLART et C. GAUCHER ................................................................................................... 384
Rachitismes par défaut d’apport, de production ou d’action de la vitamine D.............................................. 384
Rachitismes hypophosphatémiques ............................................................................................................... 387
Conclusion................................ 391128970MSO_Liminaires.fm Page XVII Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
SOMMAIRE XVII
Ostéoporose juvénile idiopathique, par A. DUQUESNE et R. CIMAZ .................................................................. 391
Définition....................................................................................................................................................... 391
Manifestations cliniques ................................................................................................................................ 391
Imagerie ....................................................................................................................... 391
Examens biologiques............................................................................................................ 392
Biopsie osseuse.............................................................................................................................................. 392
Pathogénie................................ 392
Diagnostic................................. 392
Évolution ...................................................................................................................... 392
Traitement 393
Reconnaître les maladies lysosomiales, par J.-L. STEPHAN et C. GAY .............................................................. 393
Mucopolysaccharidose de type I ................................................................................................................... 393
Maladie de Gaucher de type 1 ....................................................................................................................... 394
Maladie de Fabry ........................................................................................................................................... 396
Maladie de Farber.............................................................................................................. 397
Chapitre 15. Expression articulaire des maladies constitutionnelles ............................................................... 400
Atteintes squelettiques dans les ostéochondrodysplasies, G. FINIDORI, M. LE MERRER, G. BAUJAT,
S. PANNIER, V. TOPOUCHIAN, Ch. GLORION et V. CORMIER-DAIRE ............................................................ 400
Historique ...................................................................................................................................................... 400
Problèmes diagnostiques ............................................................................................................................... 400
Complexité physiopathologique .................................................................................................................... 401
Prise en charge et traitements ................................................................................................. 401
Principales ostéochondrodysplasies............................................................................................................... 402
Achondroplasie.............................................................................................................................................. 402
Maladie des épiphyses ponctuées .................................................................................................................. 403
Dysplasie diastrophique......................... 405
Dysplasie métatropique ................................................................................................................................. 405
Dysplasie spondylo-épiphysaire congénitale................................................................................................. 406
Maladie de Kniest.......................................................................................................................................... 406
Dysplasie chondro-ectodermique ou syndrome d’Ellis-van Creveld ............................................................ 407
Chondrodysplasies métaphysaires................. 408
Dysplasies polyépiphysaires.......................................................................................................................... 408
Dysplasie pseudo-achondroplasique.............................................................................................................. 410
Dysplasie cléido-crânienne............................................................................................................................ 411
Dyschondrostéose.......................................................................................................................................... 412
Syndrome tricho-rhino-phalangien................................................................................................................ 413
Dysplasie spondylo-épiphysaire tardive ........................................................................................................ 414
Dysplasie épiphysaire hémimélique................ 415
Métachondromatose......................... 417
Enchondromatose (dyschondroplasie d’Ollier) ............................................................................................. 417
Dysplasie fibreuse.......................................................................................................................................... 418
Ostéogenèse imparfaite.................................................................................................................................. 420
Pycnodysostose................................................................................................................. 423
Hyalinose systémique, par B. BADER-MEUNIER ................................................................................................ 424
Signes cliniques ............................................................................................................................................. 424
Étude génétique ............................................................................................................................................. 424
Signes radiologiques...................................................................................................................................... 424
Signes biologiques............................ 424
Étude histologique 425
Diagnostic différentiel ................................................................................................................................... 425
Traitement...................................................................................................................................................... 425
Mucopolysaccharidoses, R. VIALLE, K. ABELIN-GENEVOIS et C. THÉVENIN-LEMOINE ................................... 425
Mucopolysaccharidose de type I ................................................................................................................... 425
Mucopolysaccharidose de type II ................................................................................................ 426
Mucopolysaccharidose de type III................................................................................................................. 427
Mucopolysaccharidose de type IV................. 427128970MSO_Liminaires.fm Page XVIII Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
XVIII SOMMAIRE
Mucopolysaccharidose de type VI................................................................................................................. 429
Conclusion ..................................................................................................................................................... 429
Hyperparathyroïdies, par É. MALLET ................................................................................................................. 429
Manifestations cliniques et radiologiques d’une hyperparathyroïdie primaire.............................................. 430
Diagnostic biologique .................................................................................................................................... 431
Étiologie et prise en charge............................................................................................................................ 431
Explorations pré- et per opératoires ............................................................................................................... 432
Conclusion................................ 433
Acro-ostéolyses idiopathiques à début pédiatrique, par R. MOUY ..................................................................... 433
Acro-ostéolyse à début carpotarsien .............................................................................................................. 433
Acro-ostéolyse à début distal ......................................................................................................................... 434
Acro-ostéolyse à foyers multiples.................................................................................................................. 434
Traitement................................. 434
Arthrogrypose, par C. CADILHAC ....................................................................................................................... 435
Présentation clinique ...................................................................................................................................... 435
Étiologie et démarche diagnostique ............................................................................................................... 439
Principes de la prise en charge thérapeutique ................................................................................................ 441
Conclusion ..................................................................................................................................................... 441
THÉRAPEUTIQUE
Chapitre 16. Traitements médicamenteux 447
Anti-inflammatoires non stéroïdiens, par P. COCHAT et A. BELOT.................................................................... 447
Mécanismes d’action et pharmacologie......................................................................................................... 447
Utilisation....................................................................................................................................................... 448
Indications.................................. 449
Effets indésirables .......................................................................................................................................... 449
Méthotrexate, par G. CHÉDEVILLE...................................................................................................................... 451
Mécanisme d’action ....................................................................................................................................... 451
Pharmacologie................................................................................................................................................ 451
Efficacité dans l’arthrite juvénile idiopathique.............................................................................................. 452
Autres indications en rhumatologie pédiatrique ............................................................................................ 452
Doses, voie d’administration, durée de traitement.............................................................................. 453
Effets secondaires............................. 453
Supplémentation folique ou folinique............................................................................................................ 455
En pratique ..................................................................................................................................................... 455
Conclusion ..................................................................................................................................................... 455
Corticoïdes, par P. QUARTIER ............................................................................................................................. 455
Principales indications et modalités d’utilisation........................................................................................... 456
Principaux effets indésirables de la corticothérapie générale ........................................................................ 457
Suivi d’un enfant sous corticothérapie générale ............................................................................................ 458
Conclusion................................ 458
Biothérapies, par P. QUARTIER et B. BADER-MEUNIER...................................................................................... 459
Biothérapies ciblant une cytokine .................................................................................................................. 459
Autres biothérapies ........................................................................................................................................ 461
Conclusion................................ 461
Immunosuppresseurs (en dehors du méthotrexate), par M. FISCHBACH, S. DANNER, J. TERZIC,
J. SIBILIA et D. LIPSKER ................................................................................................................................. 462
Azathioprine................................................................................................................... 462
Mycophénolate mofétil et acide mycophénolique ......................................................................................... 463
Cyclophosphamide......................................................................................................................................... 463
Chlorambucil............................... 465
Inhibiteurs de la calcineurine : ciclosporine et tacrolimus............................................................................. 465
Conclusion ..................................................................................................................................................... 467128970MSO_Liminaires.fm Page XIX Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
SOMMAIRE XIX
Chapitre 17. Conséquences des traitements........................................................................................................ 471
Syndrome d’activation macrophagique, par J. PACHLOPNIK-SCHMID, F. JAUBERT, G. DE SAINT-BASILE
et B. NEVEN ................................................................................................................................................... 471
Nomencalture................................................................................................................................................. 471
Syndromes hémophagocytaires héréditaires.................................................................................................. 471
Syndromes hémophagocytaires acquis associés aux maladies inflammatoires et auto-immunes ................. 475
Autres causes de syndromes hémophagocytaires acquis............................................................................... 476
Démarche diagnostique ................................................................................................................................. 476
Traitement...................................................................................................................................................... 477
Retentissement sur la croissance de la corticothérapie, par D. SIMON............................................................... 478
Effets des glucocorticoïdes sur la croissance................................................................................................. 479
Prise en charge thérapeutique du retard de croissance : traitement par l’hormone de croissance................. 479
Prise en charge thérapeutique du retard de croissance : autres alternatives thérapeutiques .......................... 482
Conclusion................................ 483
Ostéoporoses secondaires, par R. CIMAZ et M. DESJONQUERES ........................................................................ 483
Définitions ..................................................................................................................................................... 483
Minéralisation du squelette en croissance et métabolisme osseux ................................................................ 484
Méthodes diagnostiques ................................................................................................................................ 485
Causes d’ostéoporose et d’ostéopénie en pédiatrie ....................................................................................... 486
Traitement médical ........................................................................................................................................ 488
Conclusion ..................................................................................................................................................... 491
Chapitre 18. Traitement chirurgical des pathologies rhumatismales de l’enfant, par Ch. GLORION,
S. PANNIER, Th. ODENT, M. BERCOVY et A.-M. PRIEUR ......................................................................... 495
Préparation de l’enfant........................................................................................................................................ 495
Anesthésie...................................... 496
Difficultés de la chirurgie ................................................................................................................................... 497
Risques infectieux.......................................................................................................................................... 497
Ostéoporose et fragilité osseuse..................................................................................................................... 497
Altérations de la croissance ........................................................................................................................... 497
Traitements chirurgicaux.................................................................................................................................... 497
Interventions à visée diagnostique................................................................................................................. 497
Traitement local de l’inflammation articulaire .............................................................................................. 498
Traitements des séquelles .............................................................................................................................. 499
Conclusion.......................................................................................................................................................... 505
Chapitre 19. Rééducation, par M. BATICLE, M. LEMOINE et V. BUGHIN............................................................. 507
Techniques 507
Physiothérapie ............................................................................................................................................... 507
Balnéothérapie 508
Mobilisations passives................................................................................................................................... 508
Mobilisation active aidée......................... 508
Étirements musculaires et postures................................................................................................................ 508
Enchaînement d’un entretien musculaire en isométrique.............................................................................. 508
Travail musculaire dynamique ...................................................................................................................... 509
Techniques de remise en charge ................................................................................................. 509
Appareillage................................................................................................................................................... 509
Ergothérapie 509
Rééducation respiratoire ................................................................................................................................ 509
Sport............................................................................................................................................................... 509
Indications et organisation du traitement............................................................................................................ 509
Arthrite juvénile idiopathique....................... 510
Dermatomyosite............................................................................................................................................. 518
Chapitre 20. Diagnostic et traitement de la douleur, par S. DELAPORTE-CERCEAU, N. BOURDAUD
UISSON-MARANDEL........................................................................................................................ 521et C. B
Système nociceptif de l’enfant ........................................................................................................................... 521128970MSO_Liminaires.fm Page XX Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
XX SOMMAIRE
Composante sensorielle.................................................................................................................................. 521
Composante émotionnelle.............................................................................................................................. 522
Composante cognitive........................................................................................................... 522
Perception de la douleur chez l’enfant................................................................................................................ 522
Évaluation de la douleur ..................................................................................................................................... 523
Échelles d’hétéro-évaluation................................................................................................... 523
Échelles d’auto-évaluation............................................................................................................................. 524
Évaluation de la douleur neuropathique................ 525
Traitements de la douleur.................................................................................................................................... 525
Traitements non médicamenteux ................................................................................................................... 525
Traitements médicamenteux.................... 525
Douleur iatrogène........................................................................................................................................... 531
Conclusion .......................................................................................................................................................... 532
Chapitre 21. Aspects psychologiques des maladies rhumatologiques de l’enfant et de l’adolescent,
par I. FUNCK-BRENTANO........................................................................................................................... 534
Introduction à la maladie chronique chez l’enfant.............................................................................................. 534
Facteurs de vulnérabilité psychique............................................................................................................... 534
Annonce du diagnostic et impact sur les parents ........................................................................................... 534
Troubles relationnels parents-enfant.............................................................................................................. 535
Prise en charge des troubles relationnels parents-enfant ............................................................................... 535
Aspects psychologiques et sociaux des maladies rhumatologiques ................................................................... 536
Enjeux psychologiques .................................................................................................................................. 536
Difficultés psychosociales de l’enfant atteint d’une pathologie rhumatologique .......................................... 536
Influence de la maladie sur les troubles psychologiques de l’enfant ............................................................. 537
Influence de l’environnement sur les troubles psychologiques de l’enfant ................................................... 537
Attitude de l’enfant et troubles psychologiques............. 538
Perception, impact et rôle de la douleur......................................................................................................... 538
Observance et interventions psychosociales ..................................................................................... 540
Observance..................................................................................................................................................... 540
Information sur la maladie ............................................................................................................................. 540
Interventions psychosociales.......................................................................................................................... 540
Recours aux médecines alternatives .............................................................................................................. 541
Perspectives pour optimiser le traitement ...................................................................................................... 541
Adolescence et passage en service adultes................... 542
Adolescence et maladie chronique................................................................................................................. 542
Difficultés psychologiques de l’adolescent atteint d’une maladie rhumatologique ...................................... 542
Passage en structure de soins adultes............................................................................................................. 542
Conclusion..................................... 543
Annexes............................................................................................................................................................... 544
Échelle de compétence personnelle pour l’enfant atteint d’arthrite (CASE)................................................. 544
Échelle de compétence personnelle pour les parents d’un enfant atteint d’arthrite (PASE) ......................... 545
Liste des abréviations ............................................................................................................................................ 547
Index......................................... 551
128970MSO_Liminaires.fm Page XXI Mercredi, 18. novembre 2009 9:20 09
PRÉFACE À LA DEUXIÈME ÉDITION
La première édition de Rhumatologie pédiatrique a été publiée en 1999. Depuis lors, soit depuis dix ans, des pro-
grès considérables ont totalement révolutionné la compréhension et le traitement de ces affections. De nombreux fac-
teurs ont contribué à cette évolution.
L’organisation des échanges entre différents centres et différents pays, la mise en place de travaux coopératifs
multicentriques permettent d’obtenir des résultats plus rapides et plus fiables. Une coopération efficace fonctionne
entre la Pediatric Rheumatology INternational Trial Organisation européenne (plus de 50 pays dans le monde et plus
de 200 centres) (www.printo.it) et le Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group américain, permettant, entre
autres, de valider des outils mesurant l’activité et les séquelles de différentes maladies, de réaliser des essais théra-
peutiques… Cette collaboration a permis aussi de montrer que la majorité des maladies pédiatriques étaient particu-
lières à l’enfant et ne représentaient pas pour la plupart des maladies de l’adulte à début précoce. Vice versa, les
maladies génétiques authentifiées à l’âge adulte pourraient être considérées comme des maladies pédiatriques puis-
que constitutionnelles.
De gros efforts ont été faits pour que la classification des maladies de l’enfant soit plus uniforme. L’exemple en
est les arthrites juvéniles pour lesquelles une subdivision en sept groupes a été proposée, et la terminologie adoptée
par tous, y compris récemment par la toute puissante FDA. La mise en évidence d’anomalies génétiques a permis de
rapprocher des maladies cliniquement différentes comme le syndrome CINCA, le syndrome de Muckle-Wells et
l’urticaire familiale au froid… De même, les mutations induisant un déficit en mévalonate kinase rapprochent le syn-
drome d’hyperIgD ou HIDS, très mal nommé, de l’acidurie mévalonique, maladie constitutionnelle rare connue des
pédiatres.
Une meilleure connaissance de la physiopathogénie permet de proposer des biothérapies efficaces. Ces dix derniè-
res années ont vu l’explosion de l’utilisation de ces moyens qui ciblent directement la modification moléculaire : les
anti-TNF ont été les premiers, puis les anti-IL-1, etc. Surtout, leur efficacité différentielle en fonction du sous-groupe
de la maladie, notamment dans l’arthrite juvénile, confirme qu’il n’y a pas qu’une seule maladie, mais des affections
de physiopathologie différente. Un bon exemple est la faible efficacité des anti-TNF dans les formes systémiques
(maladie de Still) et l’efficacité beaucoup plus marquée des anti-IL-1.
Dans la plupart des pays, un effort est fait pour la mise en place de sociétés de rhumatologie pédiatrique. En
France, la Société francophone de rhumatologie et des maladies inflammatoires pédiatriques (SOFREMIP)
(www.sfpediatrie.com/fr/groupes-de-specialites/sofremip.html) organise un séminaire tous les ans. Le ministère de la
Santé en France a lancé des appels d’offre pour la proposition de centres de références pour les maladies rares dont
font partie les pathologies observées en rhumatologie pédiatrique
Il est possible maintenant de dire que les apports de ces dix dernières années ont dépassé de façon exponentielle
les acquis des décennies précédentes. Il n’en reste pas moins que sans les observations et le travail de nos anciens,
une application rationnelle des découvertes récentes eut été beaucoup plus difficile.
Anne-Marie PRIEUR128970MSO_Liminaires.fm Page XXII Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16128970MSO_Liminaires.fm Page XXIII Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
PRÉFACE À LA PREMIÈRE ÉDITION
Au moment de rédiger une préface pour le livre de Rhumatologie pédiatrique dont la conception et l’élaboration
sont dues à Anne-Marie Prieur et à Philippe Touzet, ma première pensée va vers Philippe qui nous a quittés prématu-
rément, en pleine force de l’âge, au plus haut de son art, qu’il exerçait avec rigueur, enthousiasme et bonté. Ce livre
sera sa dernière contribution et témoigne de l’œuvre qu’il a accomplie avec Anne-Marie Prieur.
Il fallait ce premier livre français de Rhumatologie pédiatrique couvrant l’ensemble de ce large domaine, varié,
complexe, attirant par les nombreuses incertitudes qui persistent dans la compréhension des mécanismes qui sous-
tendent la majorité des maladies qu’il contient.
À la lecture de cet ouvrage, on peut mesurer cependant les immenses progrès qui ont été réalisés. Plusieurs témoi-
gnages s’échelonnement dans le temps. Pour ne prendre que l’exemple des rhumatismes inflammatoires, la première
e publication française date du XIX siècle par V. Cornil en 1861. Puis M.S. Diamant-Berger, en 1890, rapporta dans sa
thèse 38 cas de « Rhumatisme noueux (polyarthrite déformante) chez les enfants », quelques années avant la publica-
tion de G.F. Still. Il insistait déjà sur la spécificité pédiatrique : « le jeune âge imprime… un aspect particulier, qui
emprunte ses caractères propres aux circonstances spéciales d’un organisme en pleine de voie de développement… ».
Les grands pédiatres français, comme Robert Debré et Pierre Mozziconacci, ont étudié particulièrement ces maladies,
introduisant la notion de « rhumatisme déformant, progressif ». Puis Pierre Mozziconacci et son équipe décrivent
clairement, à la fin des années 1960, l’hétérogénéité des rhumatismes inflammatoires de l’enfant dont l’expression se
distingue en trois formes principales, une précision qui se démarque de l’approche uniciste des Anglo-Saxons.
Une dimension internationale de la Rhumatologie pédiatrique est atteinte dans le courant des vingt dernières
années. Des relations entre les groupes européens, dans le cadre de l’European League Against Rheumatism
(EULAR), puis des groupes du monde entier dans le cadre de l’International League of Association of Rheumato-
logists (ILAR) permettent que s’établissent de nombreuses collaborations fructueuses. Anne-Marie Prieur, en 1993,
organise un premier congrès annuel européen qui permet rapidement le développement d’un réseau européen. La
qualité de ces réunions européennes est soulignée par une participation internationale croissante, en particulier par les
spécialistes d’Amérique du Nord. Une des conséquences de cette collaboration internationale est la mise en place
récente d’une coordination multicentrique pour les essais thérapeutiques, dans le cadre du Pediatric Rheumatology
International Trial Organisation (PRINTO), qui a reçu un financement des communautés européennes.
Cet ensemble d’organisations scientifiques a conduit à un abord multidisciplinaire de la rhumatologie pédiatrique
sous une forme qui s’apparente à la médecine interne avec un regard particulier sur un point commun entre toute une
série d’affections, de nature et de pathogénie différentes, centrées sur l’expression de la maladie au niveau de l’appa-
reil locomoteur. C’est ainsi qu’entrent dans le concept de la Rhumatologie pédiatrique de nombreuses maladies auto-
immunes ou inflammatoires, hématologiques ou immunologiques, orthopédiques, réunies dans cet ouvrage. C’est
aussi cet apport multidisciplinaire qui permet la description et l’étude physiopathologique de nombreux syndromes
nouveaux. C’est ainsi encore que des protocoles thérapeutiques, collaboratifs et partagés sont menés entre différentes
équipes, notamment en Europe.
Mais il faut dans un domaine aussi mouvant et aussi jeune espérer de nouveaux progrès. Ils concernent tout
d’abord une meilleure compréhension des mécanismes où sont intriqués des aspects génétiques complexes, puisqu’il
s’agit dans la majorité des cas de maladies multifactorielles. Parmi les acquisitions nouvelles figurent le polymor-
phisme des gènes des cytokines comme l’IL-6, les mutations du gène de la mévalonate kinase porté par le chromo-
some 12 dans le syndrome dit d’hyperIgD ou du gène du récepteur du TNF dans la fièvre hibernienne familiale, ou128970MSO_Liminaires.fm Page XXIV Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
XXIV PRÉFACE À LA PREMIÈRE ÉDITION
encore la localisation du gène sur le chromosome 1 du syndrome camptodactylie, arthropathie, péricardite, initiale-
ment décrit en 1953 par un pédiatre français.
Les progrès dans le domaine thérapeutique sont également notables comme tendent à le prouver les résultats pro-
metteurs des inhibiteurs du TNF dans les formes polyarticulaires d’arthrites juvéniles. Ils ouvrent des espoirs
nouveaux fondés sur de nouvelles méthodes de contrôle par les cytokines des phénomènes immunologiques et
inflammatoires qui sous-tendent nombre de situations. S’y ajoutent les tentatives d’intensification thérapeutique sui-
vie d’une greffe de moelle osseuse que certains groupes mettent en place avec prudence.
Mais il n’y a pas de bonne définition qui ne soit réellement étiologique ou physiopathologique. Bien des mystères
encore subsistent. Les aspects génétiques ne représentent qu’une partie de la problématique et notre ignorance sur
l’intervention de divers facteurs environnementaux, notamment dans les maladies auto-immunes ou inflammatoires,
reste bien grande. On ne peut qu’espérer que ces collaborations européennes demeurent fortes et fructueuses et que
les progrès issus des recherches d’amont, qu’il s’agisse de biologie moléculaire, des recherches post-génomiques, de
réceptorologie et d’activations cellulaires, de communication intercellulaire et de microbiologie aboutissent aux pro-
grès attendus au profit de tant de patients atteints de maladies si invalidantes et pesantes par leur chronicité.
Claude GRISCELLI128970MSO_Liminaires.fm Page XXV Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
À Philippe TOUZET
Philippe nous a quittés brutalement quelques heures après une consultation commune de Rhumatologie pédiatri-
que, mettant fin à une complicité professionnelle de près de 20 ans. Résolument innovateur, Philippe avait développé
l’approche chirurgicale de ces pathologies avec un talent que nous enviaient les spécialistes du monde entier. Clini-
cien hors pair, il parvenait sans hésitation à des propositions diagnostiques et à des solutions thérapeutiques souvent
exemplaires. Enseignant de très grande qualité, il a animé le Diplôme d’Université que nous avions créé et dans
lequel il s’était profondément investi. Sa gentillesse et sa disponibilité en avaient fait un médecin unanimement
apprécié par les enfants et leurs parents, ainsi que par tous ses collègues.
Cet ouvrage est le reflet de cette collaboration prématurément interrompue. Tous les amis de Philippe ont pris la
relève et ont contribué à la parution de ce livre dans l’esprit dans lequel il l’avait souhaité. Philippe aura ainsi
donné à la Rhumatologie pédiatrique une dimension nouvelle que ce livre permettra de perpétuer.
Anne-Marie PRIEUR
(1999)128970MSO_Liminaires.fm Page XXVI Jeudi, 12. novembre 2009 4:42 16
128970MSO_01.fm Page 1 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES
INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES
EN PÉDIATRIE
128970MSO_01.fm Page 2 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
128970MSO_01.fm Page 3 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
1
CONCEPTS PHYSIOPATHOGÉNIQUES GÉNÉRAUX
des manifestations auto-immunes. Concernant les défen-IMMUNITÉ INNÉE ET ADAPTATIVE
ses anti-infectieuses, les premières lignes de défense de
l’organisme, importantes dans la lutte antimicrobienne,
C. PICARD et F. RIEUX-LAUCAT sont les barrières anatomiques comme la peau, les épi-
théliums digestifs et respiratoires. La flore microbienne,
les sécrétions et les mouvements ciliaires jouent, entre
La fonction du système immunitaire est de protéger autres, un rôle important au niveau de ces barrières cuta-
l’hôte des différents pathogènes, tout en assurant la tolé- néomuqueuses pour éviter le développement de pro-
rance au soi. En effet, l’une des propriétés importantes cessus infectieux. Lorsque les agents pathogènes
de notre système immunitaire est sa capacité à discrimi- parviennent à franchir ces barrières, le système immuni-
ner entre les antigènes étrangers et les déterminants du taire hématopoïétique est alors sollicité, avec tout
soi. La capacité du système immunitaire à ignorer les d’abord la mise en jeu de la réponse immunitaire innée,
composants du soi est un processus actif que l’on dési- puis dans un deuxième temps de la réponse immunitaire
gne sous le terme d’induction de tolérance. En cas de adaptative (Figure 1-1). La réponse immunitaire innée
rupture de cette tolérance, l’individu peut alors présenter est initiée en quelques minutes après le début de l’infec-
Immunité
Cellule NK
innée
Lymphocyte T
CD4+
Progéniteur lymphoïde
Lymphocyte T commun Immunité CD8+
adaptative
Lymphocyte B
Cellule souche Cellule
hématopoïétique dendritique
Progéniteur myéloïde
Immunité
commun Macrophage innée
Polynucléaire
FIGURE 1-1. – Représentation schématique de l’hématopoïèse leucocytaire.
128970MSO_01.fm Page 4 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
4 APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
TABLEAU 1-I. – Acteurs de la défense anti-infectieuse.
Défenses non spécifiques Défenses non spécifiques Défenses spécifiques
re e e1 ligne 2 ligne 3 ligne
Peau intacte Cellules phagocytaires Lymphocytes T
Muqueuses et sécrétions Fièvre et inflammation Lymphocytes spécialisés B
Flore microbienne Substances antimicrobiennes Anticorps
Complément (voie des lectines et voie alterne) Complément (voie classique)
tion de l’hôte. Elle est seule responsable de la réponse TABLEAU 1-II. – Les récepteurs Toll-like (TLR) et leurs ligands.
immunitaire jusqu’à l’initiation de la réponse immuni-
TLR Ligands des TLR Agents pathogènes taire adaptative qui débutera après quelques jours [13].
reconnusL’immunité innée intervient donc en seconde ligne dans
la défense contre les micro-organismes après les barriè-
TLR-2 Liprotéines, lipopeptides Bactéries,
res cutanéomuqueuses. L’immunité adaptative est mise champignons
en jeu en troisième ligne (Tableau 1-I). Le but de ce cha-
TLR-3 ARN double brin Viruspitre est de faire une synthèse des différents acteurs du
TLR-4 Lipopolysaccharide (LPS) Bactériessystème immunitaire mis en jeu lors des infections.
TLR-5Flagelline Bactéries flagellées
TLR-7 et 8 ARN simple brin riche en Virus
IMMUNITÉ INNÉE guanine et uridine
TLR-9 ADN double brin avec Bactéries
Acteurs cellulaires de la réponse motifs dinucléotides
cytosine-phosphate-immunitaire innée
guanine (CpG)
La réponse immunitaire innée fait appel à plusieurs
acteurs qui peuvent être de types cellulaires ou humo-
opsonisation, qui dépend également de la présence deraux. Les acteurs cellulaires de la réponse innée sont les
complément et d’anticorps à la surface de l’agent patho-
cellules natural killer (NK) et les cellules phagocytaires
gène [13]. Une fois le pathogène phagocyté, l’explosion(voir Figure 1-1). Les cellules NK sont des cellules cyto-
oxydative est mise en jeu. Elle dépend, en particulier, de
toxiques (cellules « tueuses »), elles ont la capacité de
la NADPH (nicotinamide-adénine-dinucléotide phos-détruire directement certaines cellules infectées ou
phate), qui permet de générer des produits dérivés detumorales. Elles ont un rôle important dans la défense
l’oxygène, aboutissant à la destruction du micro-infectieuse, notamment antivirale. Elles ont également la
organisme phagocyté et à la génération de peptides anti-capacité de produire de l’interféron γ, une cytokine par-
géniques qui pourront être présentés aux lymphocytesticulièrement importante dans la défense antimycobacté-
par les cellules dendritiques (cellules présentatricesrienne [3, 13]. Les monocytes, les macrophages, les
d’antigène) (voir plus loin, « Immunité adaptative »)
cellules dendritiques et les granulocytes (ou polynucléai-
[13]. Un déficit de l’une des sous-unités de la NADPHres) sont les cellules phagocytaires. Les cellules phago-
est responsable d’un déficit immunitaire héréditaire, la
cytaires ont un rôle important dans les défenses
granulomatose septique chronique, qui se caractérise parantimicrobiennes, en particulier dans les défenses anti-
des infections tissulaires bactériennes et fongiques [8].bactériennes et antifongiques. Les cellules phagocytaires
sont attirées vers le site de l’infection grâce à la sécré-
Acteurs humoraux de la réponse tion locale de facteurs chimiotactiques [13]. Cette
migration des cellules phagocytaires est possible grâce à immunitaire innée
l’expression de molécules d’adhésion leucocytaires,
notamment les intégrines et les sélectines. Une fois arri- L’immunité innée humorale fait appel à la production
vées au site infectieux, les cellules phagocytaires, grâce de peptides antimicrobiens, à certains composants du
à des récepteurs ou des molécules membranaires, recon- complément et à la sécrétion de cytokines pro-inflam-
naissent les agents pathogènes par l’intermédiaire de matoires [5]. Les défensines sont des peptides antimicro-
molécules exprimées à la surface du micro-organisme. biens sécrétés par les leucocytes, en particulier les
Parmi les récepteurs à la surface des cellules phagocytai- polynucléaires neutrophiles et les cellules épithéliales.
Les défensines ont des propriétés antibiotiques vis-à-visres, les récepteurs Toll-like (TLR) ont pour fonction de
reconnaître des motifs microbiens conservés (Tableau 1-II). de nombreux micro-organismes. Les cytokines pro-
La reconnaissance du pathogène par l’ensemble de ces inflammatoires telles que le TNF-α, l’IL-1β/α et l’IL-6,
récepteurs permet l’initiation de l’internalisation de entre autres, sont produites par les cellules phagocytaires
l’agent pathogène, c’est la phagocytose. Cette reconnais- après fixation des différents motifs microbiens sur les
sance par la cellule phagocytaire permet que l’agent TLR. Les cytokines pro-inflammatoires sont responsa-
pathogène soit phagocyté grâce à un processus appelé bles de l’initiation et de l’activation de la réponse
128970MSO_01.fm Page 5 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
CONCEPTS PHYSIOPATHOGÉNIQUES GÉNÉRAUX 5
Voie classique Voie des lectines Voie alterne
C1, C2, C3, C4, C5, Facteurs D, I, H MBL, MASP-1 et 2
C6, C7, C8, C9 et properdine
Complexe Liaison d’une lectine Surface des
antigène-anticorps surface des pathogènes pathogènes
Activation du complément
C3a, C5a
Recrutement des Opsonisation Mort des
cellules inflammatoires pathogènes du pathogène
FIGURE 1-2. – Représentation schématique des voies du complément. C : complément ; MBL : mannose-binding lectin ; MASP :
mannose binding lectin-associated serin protease.
inflammatoire clinique (fièvre) et biologique (procalci- conservé, le domaine TIR. Les TIR jouent un rôle
tonine, protéine C réactive, etc.). La voie alterne du important dans la réponse immunitaire innée contre les
complément et la voie des lectines du complément pathogènes, en particulier antibactérienne et antivirale.
participent à l’immunité innée humorale (Figure 1-2). Des anomalies génétiques de molécules intervenant dans
Les composants bactériens sont en effet capables de la cascade de signalisation des récepteurs TIR ont été
déclencher la voie alterne du complément, qui permet rapportées, les déficits en IRAK-4 et en MyD88 se
le clivage du composé C3, puis des composés situés en caractérisent par des infections invasives bactériennes
aval. Cette cascade d’activation est responsable d’une récurrentes [17].
vasodilatation, de la sécrétion de facteurs chimiotacti- Plus récemment, des études ont permis la découverte
ques (C5a), de l’opsonisation des bactéries, de la lyse d’un système de surveillance intracellulaire contrôlé par
bactérienne et de l’activation des cellules phagocytai- une famille de protéines NBS/LRR (nucleotide-binding
res (voir Figure 1-2). Il existe un certains nombres de site/leucine-rich repeat). Deux membres de cette famille
déficits du complément qui peuvent toucher chaque ont été caractérisés : NOD1 et NOD2 [4]. NOD1 joue un
sous-unité, ils se caractérisent par des infections bacté- rôle dans la reconnaissance intracellulaire de bactéries à
riennes (déficit en C3, déficit du complexe d’attaque Gram négatif dans les cellules épithéliales. NOD2, qui
membranaire, par exemple) et/ou des manifestations est principalement exprimé dans les macrophages, joue-
auto-immunes (déficits en C1q, C2 et C4, par exem- rait, comme NOD1, un rôle dans les réponses de défense
ple) [5]. contre les infections bactériennes. Des mutations dans le
gène NOD2 ont été identifiées dans une pathologie
inflammatoire de l’intestin, la maladie de Crohn. CesRécepteurs Toll-like et NOD
mutations rendent cette molécule insensible aux stimula-
tions bactériennes. Les TLR et les NOD ont été conser-L’immunité innée était considérée, jusqu’à récem-
vés au cours de l’évolution, comme en témoigne leurment, comme non spécifique, par opposition à l’immu-
présence chez les mammifères, les insectes et les plan-nité adaptative dite spécifique. Cependant, depuis
tes. Lorsque l’infection n’est pas contrôlée par lesquelques années, la découverte de mécanismes de recon-
acteurs de l’immunité innée, l’ensemble de ces mécanis-naissance spécifique des micro-organismes par les TLR
mes permet l’initiation de la réponse immunitaire adap-a été mise en évidence (voir Tableau 1-II) [15]. Ces
tative. récepteurs, après fixation de leur ligand vont induire la
production de cytokines pro-inflammatoires, permettre
la mise en jeu de l’explosion oxydative dans les phago-
IMMUNITÉ ADAPTATIVEcytes, la dégranulation des cellules mastocytaires et la
sécrétion de peptides antimicrobiens nécessaires à l’ini-
Récepteurs spécifiques de l’antigène, tiation de la réponse immunitaire. Les motifs microbiens
comme, par exemple, le lipopolysaccharide (LPS) des TCR et BCR
bactéries à Gram négatif sont reconnus par le TLR-4
(voir Tableau 1-II). Les TLR, avec les récepteurs de La mise en place de l’immunité adaptative requiert
l’IL-1 et de l’IL-18 (IL-1R), appartiennent à la famille plusieurs jours et fait généralement suite à l’activation
des Toll-interleukin receptors 1 (TIR). Ces récepteurs d’acteurs de la réponse innée comme les cellules den-
ont en commun leur domaine intracytoplasmique dritiques. L’immunité adaptative est caractérisée par le
128970MSO_01.fm Page 6 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
6 APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
développement d’une « mémoire » permettant une est sous le contrôle des recombinases Rag-1 et Rag-2
réponse plus rapide et plus efficace après une nouvelle spécifiques des lymphocytes ainsi que de la machinerie
rencontre de l’agent infectieux. L’immunité adaptative ubiquitaire de réparation de l’ADN appelée non-homo-
est composée d’un versant humoral, avec la sécrétion logous end-joining (NHEJ). À cette diversité combina-
toire s’ajoute une diversité de jonction, appelée « N-des immunoglobulines (Ig) par les lymphocytes B
(LB), et d’un versant cellulaire, assuré par les lympho- diversité », qui résulte d’une part du grignotage des
extrémités des segments VDJ par des exonucléases et,cytes T (LT). Le point commun aux lymphocytes T et B
d’autre part, de l’ajout, au hasard et sans matrice, deréside dans l’expression à leur surface d’un récepteur
nucléotides entre les segments V, D et J par l’enzymespécifique de l’antigène, appelés respectivement TCR
terminal-didésoxy-transférase (TdT) (Figure 1-4). Leet BCR.
réarrangement de la chaîne β précède celui de la
chaîne α. Il doit conserver le cadre de lecture de laTCR
chaîne constante pour que la protéine puisse s’ancrer à
Le TCR (T-cell receptor) est un hétérodimère com- la membrane. À ce stade, les thymocytes expriment
posé de l’association des chaînes αβ et γδ, qui appar- une pseudochaîne α (pTα) avec laquelle la chaîne β
tiennent à la superfamille des immunoglobulines. Il est s’associe, pour former un pré-TCR. Si le premier
formé d’un domaine variable, qui permet la reconnais- allèle β réarrangé est fonctionnel, le second est rendu
sance de l’antigène, et d’un domaine constant, qui inaccessible aux protéines Rag, c’est le processus
assure l’ancrage à la membrane et l’association à des d’exclusion allélique. Si les deux allèles β réarrangés
molécules adaptatrices transmembranaires, les chaînes sont non productifs (les jonctions entraînent l’appari-
CD3 (γ, δ, ε, ζ). Ces dernières assurent le recrutement tion d’un codon stop ou un décalage du cadre de lec-
de la machinerie enzymatique nécessaire à la transmis- ture) le thymocyte meurt, faute de recevoir des signaux
sion du signal intracellulaire qui conduira à la réponse de survie par le pré-TCR. Les lymphocytes Tαβ
de la cellule après reconnaissance de l’antigène n’expriment ainsi qu’une chaîne β productive. En
(Figure 1-3). La partie variable résulte de l’association revanche, les réarrangements de la chaîne α se dérou-
de segments géniques appelés V (variable), D (diver- lent sur les deux allèles simultanément, si bien que
sité), J (jonction) et regroupés en loci (chez l’homme deux chaînes α peuvent co-exister et être exprimées en
en 7q14 et 7q34 pour les chaînes γ et β et en 14q11 surface. L’implication de ce phénomène dans l’auto-
pour les chaînes α et δ. Les chaînes α et γ n’ont pas de immunité a été évoquée, mais reste controversée. Chez
segments D et résultent de l’association VJ. Cette la souris, la diversité théorique du répertoire de
15 20recombinaison somatique appelée recombinaison V(D)J TCR-αβ est estimée entre 10 et 10 , alors qu’à un
JCV DDJ
ADN germinal
Réarrangements dépendants de Rag-1 et Rag-2
VDJ C
ADN réarrangé
Épissage
VDJC
ARNm AAAAAA
VD J CProtéine
N N
Région Région hypervariable (CDR-3)
transmembranaireSite de contact avec l’antigène
Domaine variable Domaine constant
FIGURE 1-3. – Réarrangements V(D)J de la chaîne β du TCR. Les réarrangements sont effectués séquentiellement, d’abord DJ, puis
VDJ ou VJ, et l’ADN contenu entre les segments réarrangés est éliminé sous forme d’un cercle d’excision. Ces étapes sont ini-
tiées par les recombinases Rag-1 et Rag-2. La TdT insère les nucléotides ATGC au hasard, créant une région hypervariable, appe-
lée CDR-3 (complementary determining region 3), qui sera en contact du peptide antigénique, alors que les régions CDR-1 et
CDR-2, plus en amont sur le segment V, seront en contact du CMH.V D J C
H H
Vκ ou Vλ J Cκ ou Cλ

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CONCEPTS PHYSIOPATHOGÉNIQUES GÉNÉRAUX 7
BCR TCR-αβ
(Ig membranaire)
Vβ Vα
S-S S-S

S-S Jβ Jα
S-SCβ Cα
C CH H
S-S
CD79 CD79
CD3 CD3
ab ab
εδ εγ
CD3(ζ) 2
FIGURE 1-4. – Représentation schématique du BCR et du TCR. Le BCR résulte de l’assemblage de deux chaînes lourdes (H pour
heavy) identiques et de deux chaînes légères identiques. Le BCR est donc bivalent (fixe deux antigènes) pour les IgD, IgG et IgE,
qui sont monomériques. Les IgM, pentamériques, sont décavalentes, et les IgA, dimériques, sont tétravalentes. Les chaînes CD79
sont indispensables à l’expression membranaire et à la signalisation du BCR. Le TCR est un hétérodimère composé des chaî-
nes αβ ou γδ. Le complexe des chaînes CD3 permet l’expression membranaire et la signalisation du TCR.
6temps t on estime à 2 × 10 TCR distincts la diversité fonctionnels (appelés Cμ, Cδ, Cγ1-4, Cα1, Cα2 et Cε),
totale des splénocytes, illustrant ainsi la diminution qui se répartissent en cinq isotypes appelés IgM, IgD,
considérable de la diversité du répertoire après les dif- IgG, IgA et IgE. Lorsqu’un lymphocyte B immature sort
férentes étapes de sélection. de la moelle osseuse, il exprime conjointement les IgM
et les IgD à sa surface. C’est la conséquence d’un épis-
BCR sage alternatif entre les segments adjacents Cμ et Cδ.
Jusqu’à ce stade, tous ces processus de réarrangements
Le récepteur de l’antigène des lymphocytes B est
somatiques se sont déroulés indépendamment de l’anti-
constitué par les immunoglobulines de surface. Il est
gène. Après interaction entre l’antigène et le BCR, et enformé par l’association de deux chaînes lourdes identi-
fonction des signaux de co-stimulation reçus, le lympho-ques (Ig ) et de deux chaînes légères identiques (Ig ) soitH L cyte B subit de nouvelles modifications génomiques.κ, soit λ (voir Figure 1-3). Comme pour le TCR, ces
Lorsque le lymphocyte B se différencie en plasmocyte,chaînes sont composées d’un domaine variable qui parti-
c’est un épissage alternatif des exons codant le domainecipe à la reconnaissance de l’antigène et d’un domaine
transmembranaire qui permet de passer de la formeconstant, celui des Ig , permettant un ancrage à la mem-
H
membranaire à la forme soluble des immunoglobulines.brane et l’association avec des molécules adaptatrices
Dans les centres germinatifs, les loci codant les immuno-appelées Igα et Igβ (CD79a et b). Comme le CD3, les
globulines sont la cible de deux types de modificationschaînes CD79 assurent le couplage du BCR avec la
majeures. D’une part, les segments V subissent desmachinerie biochimique intracellulaire du lymphocyte B.
mutations somatiques ponctuelles, dénommées hyper-Les domaines variables sont le fruit de réarrangements
mutations somatiques (HSM). Au sein des centressomatiques VJ des loci Ig κ et Ig λ (respectivement en
L L
germinatifs, il y aura alors sélection des clones ayant2q11 et 22q11) et VDJ pour les IgH (en 14q32) et sui-
effectué des HSM qui augmentent l’affinité de l’immu-vent les mêmes processus que pour les réarrangements
noglobuline pour l’antigène. D’autre part, le locus Igdes chaînes du TCR. Les segments VJ ou VDJ réarran- H
gés sont associés au segment des régions constantes par subit des réarrangements entre des régions situées en
épissage. Pour les Ig , il existe neuf domaines constants amont des segments C et appelées régions S (pourH
VDC J HH
Cκ ou Cλ J Vκ ou Vλ
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8 APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
switch). Ces délétions éliminent les segments C contenus phocytes est encore mal défini, mais leur absence ou leur
entre les régions S, obligeant ainsi la cellule à utiliser les forte diminution chez des patients atteints de lympho-
segments suivants. C’est la commutation de classe iso- prolifération induite par le virus d’Epstein-Barr suggè-
typique, ou switch. Ces deux modifications géniques rent qu’ils pourraient contribuer au contrôle des
infections par des virus de la famille Herpès [8].somatiques sont sous la dépendance d’une cytidine désa-
minase (AID) exprimée uniquement dans les lymphocy- La restriction de la réponse des lymphocytes T au
complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) esttes B activés dans les centres germinatifs. Les mutations
acquise dans le thymus puisque seul les thymocytesdu gène AID conduisent à un blocage de la différenciation
exprimant à leur surface un TCR capable d’interagirdes lymphocytes B et à un déficit de l’immunité adapta-
avec le CMH survivent (sélection positive) et peuventtive humorale appelé syndrome d’hyperIgM.
continuer leur maturation (les lymphocytes T CD8 étant
généralement restreints au CMH de classe I et les lym-
Acteurs cellulaires de la réponse
phocytes T CD4 au CMH de classe II). En revanche, les
immunitaire adaptative thymocytes exprimant un TCR de forte affinité pour les
complexes CMH-peptides du soi, exprimés à la surface
Les lymphocytes T reconnaissent spécifiquement les
des cellules épithéliales de la médulla thymique, sont
cellules infectées par l’intermédiaire de leur TCR. Les
éliminés par apoptose (sélection négative) [13]. Le pro-
lymphocytes Tγδ possèdent le plus souvent une activité
duit du gène AIRE (auto-immune regulator) exprimé par
cytotoxique spontanée, les classant plutôt comme acteur
ces cellules épithéliales leur permet d’exprimer des pep-
de l’immunité innée. On les retrouve comme première
tides normalement exprimés dans d’autres tissus, assu-
barrière de défense dans l’intestin et dans la peau. Les
rant ainsi la sélection négative des lymphocytes T les
lymphocytes Tαβ constituent la grande majorité des plus autoréactifs vis-à-vis de différents tissus ou orga-
lymphocytes T et sont retrouvés essentiellement dans les
nes. Des mutations du gène AIRE sont associées au
organes lymphoïdes secondaires et dans le sang. Parmi développement d’une polyendocrinopathie auto-immune
les lymphocytes T effecteurs, on distingue les lympho-
(APECED), illustrant pour la première fois chez
cytes T cytotoxiques (le plus souvent porteurs du co- l’homme les conséquences d’un défaut de sélection
récepteur CD8) et les lymphocytes T helper (le plus sou- négative [10]. Ce processus de sélection thymique
vent CD4). Les lymphocytes T cytotoxiques sont pour- (encore appelé sélection centrale) permet de façonner un
vus de granules contenant des enzymes lytiques telles répertoire de lymphocytes T possédant une affinité
que les granzymes et la perforine. En éliminant les cellu- moyenne pour les complexes CMH-peptides du soi.
les infectées, ils contribuent à l’homéostasie de la Rappelons cependant qu’il existe beaucoup de réactions
réponse immune adaptative. Un défaut de la cytotoxicité croisées entre un TCR et les complexes CMH-peptides
lymphocytaire conduit à un emballement de la réponse puisqu’un TCR-αβ donné peut en reconnaître jusqu’à
6adaptative caractérisée par la sécrétion de cytokines pro- 10 différents [9]. Devant cette dégénérescence de la
inflammatoires comme l’IFN-γ et par un syndrome reconnaissance de l’antigène par le TCR, la sélection
d’hémophagocytose qui peut être létale [8]. Les lympho- négative thymique est imparfaite, et d’autres mécanis-
cytes T helper sécrètent des cytokines pour stimuler la mes sont nécessaires en périphérie pour maintenir la
réponse cytotoxique (T 1, sécrétant de l’IL-2 et deH tolérance au soi. L’un de ces mécanismes repose sur
l’IFN-γ) ou la réponse humorale (T 2, sécrétant de l’IL-4H l’expression de récepteurs de la famille du récepteur du
et de l’IL-10) [11] ou encore l’inflammation (T 17,
H TNF (TNF-R), tels que Fas (TNFRSF6), sur les lympho-
sécrétant l’IL-17A) [2]. Bien que la notion de lympho- cytes T stimulés chroniquement, et sur le déclenchement
cyte T suppresseur soit ancienne, ce n’est qu’en 1995 de la mort par apoptose des lymphocytes T après inter-
qu’a été mis en évidence l’existence d’une population de action avec le ligand correspondant (FasL). Des déficits
lymphocytes T régulateurs naturels (nTreg) formés dans de Fas ou de FasL entraînent chez l’enfant l’apparition
le thymus [14]. L’absence de ces lymphocytes associée à d’un syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS)
des mutations du facteur de transcription Foxp3 conduit [12]. Il est probable que d’autres récepteurs inducteurs
à l’IPEX (pour immune dysregulation, polyendocrino- d’apoptose ou d’autres mécanismes périphériques de
pathy, enteropathy, X-linked), une entéropathie auto- contrôle de la prolifération des lymphocytes T partici-
immune sévère, ainsi qu’à une destruction des glandes pent au maintien de la tolérance au soi. Il est important
endocrines par les lymphocytes T effecteurs et les anti- de noter qu’une fonction normale des lymphocytes T est
corps autoréactifs [16]. Depuis la description des nTreg nécessaire à l’établissement d’une immunité adaptative
de nombreux types de lymphocytes T régulateurs ou humorale. En effet, les déficits génétiques conduisant à
suppresseurs ont été identifiés, induits ou non par l’anti- un arrêt du développement ou à un défaut fonctionnel
gène, dans la population CD4 ou CD8 ainsi que dans les des lymphocytes T sont associés à un déficit de la
lymphocytes Tγδ. Un dernier groupe de lympho- réponse adaptative humorale, et, réciproquement, une
cytes Tαβ est caractérisé par l’expression d’un TCR lymphoprolifération T incontrôlée peut conduire, comme
semi-invariant puisque la chaîne α est toujours compo- dans l’ALPS, à une réponse humorale exacerbée [12].
sée du même réarrangement. Ces lymphocytes T sont Ces observations illustrent le rôle clef de la coopération
aussi appelés lymphocytes T NK, ou iNKT, car ils expri- entre les lymphocytes T et B et la fonction centrale des
ment des récepteurs de surface normalement retrouvés lymphocytes T CD4 dans la régulation de la réponse
sur les cellules NK. Le rôle physiologique de ces lym- immune adaptative.
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CONCEPTS PHYSIOPATHOGÉNIQUES GÉNÉRAUX 9
Acteurs humoraux de la réponse desquels il sera en contact des lymphocytes T CD4+
de même spécificité et des cellules dendritiques. Dansimmunitaire adaptative
cet environnement riche en facteur de croissance comme
L’immunité adaptative humorale repose sur le déve- BAFF, le lymphocyte B reçoit différents signaux, cyto-
kiniques (IL-2, IL-4, IL-10, IL-6, IFN-γ, TGF-β) ouloppement, puis la différenciation des lymphocytes B
en plasmocytes, cellules sécrétrices des immunoglobu- par contact cellulaire (CD40-CD40L, ICOS-ICOSL),
lines. Les immunoglobulines sont d’abord exprimées à qui induisent une prolifération intense (zone sombre
la surface des lymphocytes B et constituent le récep- des centres germinatifs). C’est pendant cette étape que
teur spécifique de l’antigène des lymphocytes B s’effectuent les hypermutations somatiques, puis la
(BCR). Elles peuvent reconnaître des déterminants de commutation de classe isotypique. Le lymphocyte B
différentes natures (protéique, glycosidique, lipidique) activé peut se transformer en lymphocyte B mémoire
solubles ou membranaires. Il existe plusieurs sous- ou en plasmocyte, une cellule de longue durée de vie
groupes de lymphocytes B périphériques [1] qui parti- (plusieurs mois), qui sécrète de grandes quantités
cipent à deux types de réponses humorales, la réponse d’anticorps. L’émergence de lymphocytes B autoréac-
indépendante des lymphocytes T (appelée indépen- tifs après l’étape d’hypermutation somatique doit être
dante, ou TI) et la réponse T-dépendante (TD) [13]. contrôlée. L’apparition d’auto-anticorps chez les enfants
Les lymphocytes B qui participent à la réponse T-indé- porteurs de déficit de Fas souligne le rôle essentiel de
pendante ont, à l’origine, été définis par l’expression à cette voie dans ce processus. Cependant, le spectre des
leur surface d’une forte densité d’IgM et de la molé- auto-anticorps dans l’ALPS est très fortement dirigé
cule CD5 ainsi que par leur localisation préférentielle vers les cellules d’origines hématopoïétiques, suggé-
dans la cavité péritonéale et dans les organes lymphoï- rant que d’autres mécanismes – à découvrir – doivent
des associés aux muqueuses où ils sécrètent respective- intervenir dans la régulation d’autres spécificités auto-
ment des IgM et des IgA en grande quantité [6]. Leurs immunes.
immunoglobulines peuvent reconnaître les antigènes
polysaccharidiques bactériens ainsi que des auto-anti-
gènes comme l’ADN ou la phosphatidylcholine, ce qui CONCLUSION
leur a valu leur appellation d’anticorps naturels. Les
réponses T-indépendantes sont également assurées par Le rôle principal du système immunitaire est de pro-
les lymphocytes B présents dans la zone marginale téger l’individu des différents agents pathogènes, mais
splénique. Intégrés aux partenaires de la réponse innée, également d’assurer la tolérance au soi en sélectionnant
ces lymphocytes B permettent de reconnaître rapide- des cellules immunitaires non autoréactives. Les répon-
ment les agents infectieux. Ces lymphocytes B expri-
ses immunitaires innées et adaptatives ont été longtemps
ment des récepteurs du complément (CD21 et CD35), considérées comme deux entités indépendantes. Les
indispensables à la réponse anticorps antipolysacchari-
découvertes récentes de récepteurs spécifiques de
dique. De plus, l’association entre le CD21 et le CD19 l’immunité innée, les TLR, et leurs conséquences sur la
diminue le seuil d’activation de ces lymphocytes B,
maturation de l’immunité adaptative ont permis de
permettant ainsi leur stimulation indépendante des démontrer qu’elles étaient complémentaires et mises en
lymphocytes T par des antigènes pour lesquels ils ont
jeu de façon séquentielle.
une faible affinité. Leur répertoire est fortement auto-
réactif et, de fait, ils pourraient jouer un rôle important
dans le développement de pathologies auto-immunes.
L’absence d’interaction avec les lymphocytes T pose la SYSTÈME DU COMPLÉMENT
question de la régulation de la réponse B T-indépen-
dante. L’intervention de la molécule PD-1 semble
essentielle dans ce contrôle. Cette protéine membra- M.-A. DRAGON-DUREY
naire qui appartient à la superfamille des immunoglo-
bulines, exprimée entres autres sur les lymphocytes B
Le système du complément est un ensemble de pro-activés, est capable d’inhiber la prolifération du lym-
téines plasmatiques et de récepteurs membranaires quiphocyte B après engagement par l’un de ces ligands
fait partie de l’immunité innée. Représentant le méca-PDL-1 qui est constitutivement exprimé dans les orga-
nisme de défense contre les infections le plus anciennes périphériques tels que le rein, le cœur et les pou-
dans l’évolution, il intervient non seulement dans la des-mons. Ainsi la réponse B T-indépendante pourrait-elle
truction des agents infectieux, dans l’élimination desêtre régulée sans l’intervention des lymphocytes T.
L’immunité adaptative humorale T-dépendante se complexes immuns, mais aussi dans le contrôle de la
réponse inflammatoire et la modulation de la réponsedéroule dans les follicules des organes lymphoïdes
secondaires [13]. Après avoir patrouillé à travers le immune spécifique.
Au cours de ces dernières années, de nouvelles don-réseau lymphatique, un lymphocyte B naïf ne survivra
que s’il rencontre un antigène spécifique dans les 2 ou nées ont souligné l’implication du système du complé-
3 jours qui suivent la sortie de la moelle osseuse. ment dans les mécanismes physiopathologiques de
Après stimulation par l’antigène, le lymphocyte B par- nombreuses maladies et ont ouvert des perspectives thé-
ticipe à la formation des centres germinatifs au sein rapeutiques innovantes.
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10 APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
cule de C3b avec le facteur B. Cette association permetSYSTÈME DU COMPLÉMENT :
au facteur B d’être clivé par une protéase, le facteur D,ACTIVATION ET FONCTIONS
produisant le complexe C3bBb qui est la C3 convertase
de la voie alterne capable de catalyser le clivage de C3Voies d’activation du complément
grâce à la sous-unité Bb. La C3 convertase alterne est
très labile et peut être stabilisée en s’associant avec laTrois voies, les voies classique et alterne et la voie
properdine. La régulation de la C3 convertase alterne estdes lectines, sont activées par des composants chimi-
assurée par une protéine soluble, le facteur H. Le fac-ques qui leur sont spécifiques. Ces voies d’activation
teur H contrôle l’initiation de la C3 convertase alterneentraînent des cascades d’activation par protéolyse suc-
en se mettant en compétition avec le facteur B pour lacessive de protéines plasmatiques. Ces cascades sont
fixation de C3b. Le facteur H accélère également la dis-étroitement régulées par des protéines plasmatiques et
sociation de la C3 convertase alterne en déplaçant lemembranaires. Ces trois voies d’activation convergent
fragment Bb de la C3 convertase active [56]. Le fac-vers la protéine centrale du système du complément, le
teur H joue un rôle central pour discriminer les surfacesC3, qui est la cible de complexes enzymatiques qui vont
du soi et non-soi.produire du C3b. C3b, sous la dépendance de facteurs
régulateurs, pourra alors initier différentes voies effec-
Voies effectrices communestrices du complément à l’origine de la diversité de ses
fonctions.
Les deux C3 convertases (C2b4a, C3 convertase clas-
sique, et C3bBb, C3 convertase alterne) ont une mêmeVoie classique
activité enzymatique qui est le clivage de la protéine C3
L’activation par la voie classique est initiée par la en C3b. Le devenir de C3b est multiple : il peut
fixation du composant C1q sur le domaine CH2 du (Figure 1-5) :
fragment Fc des IgG , IgG et IgG et sur le domaine1 2 3 – s’associer à une nouvelle molécule de facteur B
CH4 des IgM. Cette activation fait intervenir un com- pour former une nouvelle C3 convertase alterne et ainsi
plexe macromoléculaire composé de trois protéines : participer à la boucle amplificatrice de la voie alterne.
une protéine de reconnaissance, C1q, associé à deux Ainsi la voie alterne amplifie-t-elle également l’activa-
sérines estérases C1r et C1s. Cette fixation libère le tion du complément initiée par les deux autres voies,
complexe C1 de son interaction physiologique avec la classique et des lectines. Cette double fonction – recon-
protéine régulatrice, le C1-inhibiteur, et entraîne l’acti- naissance et amplification – de la voie alterne souligne
vation de C1r puis de C1s. Le composant C1s activé l’importance de son rôle dans la défense de l’hôte contre
clive alors le composant C4 en un petit fragment C4a, les pathogènes ;
libéré en phase fluide, et un fragment majeur C4b, fixé – l’association des C3 convertases avec une molé-
de façon covalente à la surface cible de l’activation. cule supplémentaire de C3b peut leur conférer une acti-
Le composant C2 s’associe au C4b et est alors clivé à vité C5 convertase. La protéolyse de C5 détache un
son tour par C1s en un fragment C2a qui reste associé petit peptide, le C5a libéré en phase fluide, et la molé-
à C4b et un fragment C2b libéré en phase fluide. Ainsi cule C5b peut s’associer aux protéines de la voie finale
se trouve formée, sur la surface activatrice, la C3 commune (composants C6, C7, C8 et C9) qui permettra
convertase classique C4b2a qui a la capacité de cliver la formation du complexe d’attaque membranaire
C3 et dont l’activité enzymatique est portée par la (mC5b9) et la lyse osmotique de la cible (micro-orga-
sous-unité C2a. nisme, cellule transformée). Le complexe d’attaque
membranaire est sous le contrôle de deux protéines,
Voie des lectines l’une plasmatique, la protéine S, et l’autre membra-
naire, CD59, qui empêchent la formation respective-La voie des lectines est activée par les structures car-
ment de C5b-7 et C5b-8 aux membranes et labohydrates des micro-organismes. La protéine de recon-
polymérisation de C9 ;naissance est la protéine MBL (mannose-binding lectin),
– C3b peut être inactivé en un fragment inactif, C3bi,et trois sérines estérases MASP-1, 2 et 3 (mannose-bin-
puis en C3d, par protéolyse par une enzyme, le facteur I,ding lectin-associated serine protease), une fois acti-
en présence de ses cofacteurs : le facteur H, MCP (mem-vées, ont la capacité de cliver les protéines C4 et C2 et
brane cofactor protein ou CD46) et CR1 (complementparticipent à la formation d’une C3 convertase classique
receptor 1 ou CD35) ;C4b2a.
– les fragments de clivage de C3-C3b, C3bi, C3d et
C3dg peuvent interagir avec différents récepteurs cellu-Voie alterne
laires (CR1 ou CD35, CR2 ou CD21, CR3 ou CD11b/
La voie alterne est activée par des substances d’ori- CD18, CR4 ou CD11c/CD18). Ces récepteurs sont pré-
gine bactérienne telles que le LPS des bactéries à Gram sents à la surface de cellules de l’immunité, mais possè-
négatif, des bactéries à Gram positif, des virus ou des dent une expression cellulaire et des fonctions spécifi-
cellules infectées ou transformées. Les interactions des ques. Via l’opsonisation de la cible par C3b, ces
protéines de la voie alterne aboutissent à la formation de récepteurs vont permettre de participer à la phagocytose,
la C3 convertase alterne. L’assemblage de la C3 conver- à la présentation de l’antigène et à la réponse immuni-
tase alterne commence avec l’association d’une molé- taire spécifique. 128970MSO_01.fm Page 11 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
CONCEPTS PHYSIOPATHOGÉNIQUES GÉNÉRAUX 11
Voie classique
C3bBb Voie alterne
C4b2a
C3
Voie des lectines Facteur D
C3b
Facteur B
Voie finale Facteur I Récepteurs membranairescommune
Co-facteursC5-C9
CR1 (CD35)
CR2CR3 (CD11b/CD18)C3biC5b C6
C7 (CD21)CR4 (CD11c/CD18)
C8
polyC9
Lyse osmotique Élimination des complexes immuns
Phagocytose
Modulation de la réponse immunitaire
FIGURE 1-5. – Schéma des trois voies d’activation du complément et du devenir de C3b. La voie classique, la voie alterne et la voie
des lectines convergent toutes vers le composant C3, qui va être clivé en C3b. En activant la voie finale commune ou en interagis-
sant avec les différents récepteurs, C3b et ses produits de clivage permettent les différentes fonctions du complément dans la des-
truction des pathogènes, l’élimination des complexes immuns et la modulation de la réponse immunitaire.
tions à répétition, notamment à Neisseria, œdème angio-SYSTÈME DU COMPLÉMENT
neurotique ou hémoglobinurie paroxystique nocturne.EN PATHOLOGIE HUMAINE
Complément et maladies auto-immunesEn pathologie humaine, le système du complément
joue un double rôle, à la fois bénéfique et délétère. Si les Un déficit homozygote en l’une des protéines de la
différents phénotypes associés aux déficits en protéines voie classique du complément est associé à un risque de
du complément illustrent remarquablement les fonctions développer un lupus érythémateux systémique (LES).
vitales de ce système, l’identification du rôle joué par le La puissance de l’association du déficit au LES et la
complément dans les lésions tissulaires de différents sévérité de la maladie est corrélée à la position de la pro-
modèles pathologiques désignent ce système comme un téine au sein de la cascade d’activation de la voie classi-
acteur majeur de l’inflammation locale. que : plus la protéine manquante est située tôt dans la
cascade, plus le risque de développer une maladie auto-
Pathologies associées aux déficits immune est élevé.
en protéines du complément
DÉFICITS EN C2
Les déficits en un composant du système du complé- Le déficit héréditaire en C2 est le déficit du sys-
ment sont des situations relativement rares mais sont, tème immunitaire le plus fréquent chez les caucasiens
dans tous les cas, associés à une prédisposition à dévelop- (1/10 000 à 1/30 000). La prévalence du LES chez les
per des pathologies d’une grande diversité clinique. De sujets présentant un déficit en C2 est d’environ
plus, ces protéines peuvent être la cible d’auto-anticorps. 10 p. 100 [54]. Une étude récente réalisée chez 40 sujets
C’est pourquoi une exploration du système du complé- suédois présentant un déficit complet en C2 a révélé une
ment est particulièrement nécessaire dans un contexte de incidence dans cette population de pathologies de type
maladies auto-immunes, de pathologies rénales, d’infec- connectivite de 42,5 p. 100 (17/40) et de LES de128970MSO_01.fm Page 12 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
12 APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
25 p. 100 (10/40) [40]. Chez les caucasiens, ce déficit ANTICORPS ANTI-C1q
est le plus souvent secondaire à une délétion de 28 pb Le développement d’auto-anticorps dirigés contre la
dans le gène codant le C2, définissant le déficit de région collagène-like du C1q semble être impliqué dans les
type I. Cette délétion est associée à une absence de syn- mécanismes physiopathologiques des atteintes rénales du
thèse de la protéine. Ce gène étant situé, avec les gènes LES. Ces auto-anticorps, principalement d’isotype IgG,
de C4A, de C4B et du facteur B, dans le locus du com- peuvent être retrouvés chez 30 à 50 p. 100 des sujets
plexe majeur d’histocompatibilité en 6p21, cette délé- atteints de LES. Ils sont également détectables chez les
tion est le plus souvent associé à un haplotype patients présentant une hypocomplémentémie avec urti-
particulier, HLA-A10 (A25) B18, DRB1*15, et au com- caire chronique (HUVS pour hypocomplementemia urtica-
plotype C4A4B2. Dans les déficits dits de type II, c’est- ria vasculitis syndrome) ou syndrome de Mac Duffie. Dans
à-dire non associés à la délétion, les anomalies molécu- le LES, les anticorps anti-C1q sont associés, biologique-
laires retrouvées sont variées, touchent toutes les régions ment, à une hypocomplémentémie systémique et, clinique-
du gène et sont souvent associées à un défaut de sécré- ment, à une atteinte rénale. En effet, une étude a montré
tion de la protéine. qu’une absence d’anticorps anti-C1q avait une forte valeur
prédictive négative d’une atteinte rénale lupique [51].
DÉFICITS EN C4
MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES IMPLIQUANT Le déficit complet en C4 est associé avec une préva-
LE SYSTÈME DU COMPLÉMENT DANS LA PRÉVENTION lence de 75 p. 100 au lupus et aux syndromes apparentés
DES MALADIES AUTO-IMMUNES [54]. Ce déficit est exceptionnel (environ 25 cas rappor-
tés) car le composant C4 est synthétisé par quatre Le système du complément joue un rôle important
gènes : deux gènes C4A et C4B dont les deux allèles dans l’élimination des complexes immuns. La voie clas-
sont co-exprimés. Les déficits hétérozygotes et homo- sique est particulièrement impliquée dans cette fonction.
zygotes en C4A (C4AQ0) sont associés à un risque rela- Les complexes antigène-anticorps sont capables
tif variant entre 2,3 et 5,3 selon les groupes ethniques d’activer cette voie via la fixation de C1q sur les frag-
[57]. Néanmoins, une étude réalisée chez 125 patients ments Fc des immunoglobulines agrégées. Cette activa-
lupiques pris en charge en France n’a pas retrouvé tion permet l’opsonisation des complexes par C3b. C3b,
d’augmentation de la fréquence du déficit en C4A [26]. lié de façon covalente sur les complexes immuns, permet
Les mécanismes génétiques à l’origine de ces déficits leur élimination grâce à sa fixation sur ses récepteurs,
sont multiples. Ils impliquent le plus souvent des méca- notamment CR1 présent en grande quantité à la surface
nismes de recombinaisons génétiques liés à l’organisa- des globules rouges qui vont transporter les complexes
tion particulière de ce locus HLA de classe III (6p21) et jusqu’au foie où ils seront éliminés par les cellules de
sont à l’origine de délétions et de duplications de plu- Kupffer. Une élimination des complexes opsonisés par
sieurs gènes, dont C4A et C4B [21]. C3b est également possible via les cellules phagocytai-
res. Le phénotype associé aux déficits en composants C1
DÉFICITS EN C1 témoigne de l’importance du rôle joué par la voie classi-
que du complément dans la prévention des maladies àEnfin, les déficits complets en protéines précoces de
complexes immuns comme l’élimination des complexesla voie classique du complément, C1q, C1s et C1r, sont
antigène-anticorps, et ce en dehors de la transmissiontrès rares mais associés à un risque élevé de développer
d’un haplotype du complexe majeur d’histo-compatibi-un LES ou un syndrome apparenté avec une prévalence
lité, comme c’est le cas des déficits en C2 et C4.de 93 p. 100 et un début fréquemment pédiatrique [25].
C1q a été impliqué de façon spécifique dans l’élimina-Les gènes codant C1s et C1r sont localisés en 12p13, les
tion des corps apoptotiques. En effet, en 1997, la fixationtrois gènes codant C1q, C1QA, C1QB et C1QC sont
spécifique de C1q sur les corps apoptotiques a été démon-localisés sur le bras court du chromosome 1.
trée dans un modèle de blebs de kératinocytes humains
DÉFICITS OU POLYMORPHISMES EN MBL [42]. Puis l’observation chez des souris invalidées pour
C1q de glomérulonéphrites avec présence de multiplesUne association entre une susceptibilité aux mala-
corps apoptotiques dans les glomérules a renforcé cedies auto-immunes et la voie des lectines a également
concept [20]. Plus récemment, la MBL a également étéété trouvée dans plusieurs études [52]. Toutes rappor-
impliquée dans l’élimination des corps apoptotiques [47]. tent une augmentation de fréquence de la diminution
Enfin, la fixation de C3b sur ses récepteurs cellulairesdes dosages plasmatiques de la protéine MBL ou
permet également une modulation de la réponse immuni-d’allèles mutants du gène MBL2 en 10q21-24, chez les
taire, notamment au niveau du seuil d’activation des lym-sujets atteints de LES. Ces déficits en MBL, dont la
phocytes B et T, autorisant l’hypothèse selon laquelle lesfréquence est variable selon l’ethnie, sont en majorité
déficits en complément entraînent un défaut de tolérance
expliqués par des substitutions nucléotidiques ponc-
périphérique [46].tuelles localisées dans l’exon 1 du gène. De plus, plu-
sieurs polymorphismes localisés dans le promoteur Complément et pathologies rénales
sont associés à une variation de production de la pro-
téine. Les études de ces différents marqueurs généti- Plusieurs études récentes ont démontré que des patho-
ques suggèrent un rôle modulateur de la voie des logies rénales étaient associées à une dérégulation de la
lectines dans la sévérité de ces maladies [49]. voie alterne du complément comme la forme atypique128970MSO_01.fm Page 13 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
CONCEPTS PHYSIOPATHOGÉNIQUES GÉNÉRAUX 13
du syndrome hémolytique et urémique ou les glomérulo- chaque année. Près de 500 cas de déficits complets en
néphrites membranoprolifératives. C5, C6, C7, C8 et C9 ont été publiés. Leur prévalence
varie en fonction de l’origine ethnique des patients. La
SYNDROME HÉMOLYTIQUE ET URÉMIQUE ATYPIQUE prévalence du déficit en C6 est de 0,06 p. 100 chez les
sujets originaires d’Afrique noire [24] et les anomaliesLe syndrome hémolytique et urémique (SHU) est
génétiques en cause sont restreintes à des délétions d’uncaractérisé par la triade associant une anémie hémolytique
nucléotide localisées dans les exons 6, 7 et 12 du gène.avec schizocytose, une thrombopénie et une insuffisance
Le déficit en properdine est une anomalie récessiverénale aiguë. L’histologie rénale révèle des lésions de
liée à l’X. La properdine est la protéine de régulationmicro-angiopathies thrombotiques. Il existe des formes
positive de la voie alterne, qui stabilise la C3 convertaseatypiques non liées à Escherichia coli producteur de véro-
alterne. En absence de properdine, celle-ci se dissocietoxine (sérotype O157:H7) de mauvais pronostic. Plu-
rapidement et ne clive plus le C3. Une exploration de lasieurs études de séries récentes ont montré que le SHU
voie alterne par un test fonctionnel, dit AP50, est doncatypique est associé à des mutations de type « perte de
nécessaire au diagnostic. Le dépistage des femmesfonction » touchant trois gènes impliqués dans la régula-
conductrices du déficit en properdine repose uniquementtion de la voie alterne du complément – le facteur H, le
sur le génotypage, compte tenu de l’inactivation aléa-facteur I et la MCP (membrane cofactor protein ou CD46)
toire du chromosome X qui rend l’interprétation des[23] ou, plus rarement, des mutations de type « gain de
dosages biochimiques très difficile [53]. Les déficits enfonction » touchant les gènes des composants de la C3
properdine sont associés à un pronostic beaucoup plusconvertase, le C3 ou le facteur B [39]. La conséquence
sévère (30 à 75 p. 100 de mortalité contre 12 p. 100 danscommune à toutes ces mutations est un excès d’activité de
la population générale), ce qui reflète la fréquence desla C3 convertase alterne. Récemment, une forme particu-
formes fulminantes. lière de SHU atypique a été identifiée, survenant secondai-
rement au développement d’auto-anticorps antifacteur H
AUTRES DÉFICITS ASSOCIÉS À UNE SUSCEPTIBILITÉ
d’isotype IgG, qui induit un déficit acquis en facteur H
ACCRUE AUX INFECTIONS
touchant sa fonction de dissociation de la C3 convertase
Les déficits en C3 sont rares et peuvent être héréditai-alterne [23]. Cette forme, identifiée dans environ 10 p. 100
res ou acquis. Les déficits acquis en C3 peuvent êtredes SHU atypiques, a la particularité de survenir principa-
secondaires à des déficits héréditaires en protéines delement chez des enfants (âge médian de 10 ans).
régulation de la voie alterne – notamment facteurs H et
I – ou associés à la présence d’un anticorps anti-C3GLOMÉRULONÉPHRITE MEMBRANOPROLIFÉRATIVE
convertase alterne. Les patients déficitaires développentLes glomérulonéphrites membranoprolifératives (GNMP)
des infections récurrentes à bactéries capsulées (Strepto-
sont des pathologies rares. Histologiquement, elles sont
coccus pneumoniæ et N. meningitidis). Les déficits encaractérisées par des dépôts contenant du complément (du
protéines de la voie classique (C1q, C2 et C4) ont une
C3) sur la membrane basale des capillaires glomérulaires,
susceptibilité accrue aux infections par des bactéries cap-
une prolifération des cellules mésangiales et une fibrose
sulées, en particulier S. pneumoniæ. La prévalence de
glomérulaire. À ce jour, un déficit quantitatif ou qualitatif
survenue d’infections chez les patients présentant un
complet en facteur H associé à un GNMP de type II a été
déficit complet en C2 a été évaluée à 57,5 p. 100, et celle
rapporté chez neuf patients atteints de GNMP (6 familles)
d’infections à S. pneumoniæ à 35 p. 100 [40]. Le déficit
et dans deux modèles animaux. De manière intéressante,
en CD18 (gène ITGB2) induit un déficit en CR3 et CR4.
la pathologie humaine la plus fréquemment présentée par
Cette maladie autosomique récessive appelée leukocyte
les sujets déficitaires homozygotes est le SHU atypique
adhesion deficiency type 1 (LAD-1) est caractérisée par
(16 sur 34 cas rapportés) [48].
des infections néonatales récidivantes sévères à Staphy-
Un anticorps anti-C3 convertase alterne, C3 nephritic
lococcus aureus et à bactéries à Gram négatif [31].
factor (C3NeF) est mis en évidence chez 54 p. 100 des
Enfin, plusieurs études ont révélé que les variants de
adultes et 82 p. 100 des enfants présentant une GNMP de
MBL associés à de faibles taux plasmatiques étaient plus
type II. Un C3NeF peut être également observé chez des
fréquemment retrouvés chez les sujets immunodéprimés
enfants présentant une lipodystrophie partielle dans le cadre présentant des infections bactériennes (neutropéniques,
du syndrome de Barraquer-Simmons, dans lequel peut se
post-chimiothérapie), et des cas de prédisposition aux
développer une GNMP ou, transitoirement, une glomérulo- infections à méningocoques ont été rapportés [28].
néphrite aiguë. Cette IgG en se fixant sur la C3 convertase
alterne C3bBb stabilise cette enzyme et augmente sa demi- Œdème angioneurotique
vie d’environ un facteur 10. Une activation systémique
permanente de la voie alterne en est la conséquence. L’œdème angioneurotique (OAN) est caractérisé par
des œdèmes sous-cutanés ou muqueux, à l’origine de
Infections à répétition, infections à Neisseria syndromes abdominaux aigus et/ou laryngés grevant
potentiellement le pronostic vital. Le diagnostic repose
DÉFICITS EN PROTÉINES DE LA VOIE FINALE COMMUNE sur la mise en évidence d’un déficit partiel en C1-inhibi-
(C5 À C9) ET EN PROPERDINE teur. Le C1-inhibiteur est le principal régulateur de
Ces déficits sont rares et ne rendent compte que d’une l’activation de la voie classique du complément. Cette
faible part des infections méningociques diagnostiquées protéine participe également à la régulation de la128970MSO_01.fm Page 14 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
14 APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
conversion de la prékallikréine en kallikréine, de la plas- hépatique de l’infection chronique par le virus de l’hépa-
mine dans la voie fibrinolytique et des facteurs XI et tite C. Une augmentation du dosage antigénique de C5
XIIa de la cascade de la coagulation. Des études réali- associée à un haplotype génétique du gène codant C5
sées sur la souris invalidée pour le gène du C1-inhibiteur était corrélée au stade histologique de la fibrose [34].
ont permis de démontrer que les œdèmes étaient médiés
par la bradykinine via le récepteur de type 2 (Bk2R) Effets délétères du complément :
[32]. Le déficit peut être héréditaire ou acquis. Le diag-
participation aux lésions tissulaires locales
nostic biologique repose sur les dosages antigénique et
fonctionnel du C1-inhibiteur, aidés du dosage du C4 qui Le complément, activé au niveau des lésions tissulai-
est diminué par consommation en raison de l’état perma-
res, peut entraîner une aggravation des dommages du fait
nent d’activation par la voie classique. du dépôt de complexes d’attaque membranaires et de
Le déficit, lorsqu’il est héréditaire, est transmis selon
C3b qui, par l’intermédiaire des récepteurs CR3 et CR4,
un mode autosomique dominant, mais des mutations de peut activer les leucocytes. Le complément peut égale-
novo sont retrouvées dans presque 25 p. 100 des cas. La
ment amplifier les lésions tissulaires par la libération des
prévalence de la maladie a été estimée à 1 pour 50 000. anaphylatoxines C3a et C5a qui possèdent d’importantes
Les manifestations cliniques surviennent le plus sou-
capacités chimiotactiques sur les polynucléaires neutro-
vent avant 12 ans. Le déficit est le plus fréquemment de
philes, les monocytes et macrophages et les lympho-
type quantitatif, mais des déficits fonctionnels existent
cytes T et B activés (Figure 1-6). Ces différents effets
également.
ont été bien étudiés dans différentes situations pathologi-
La plupart des déficits acquis sont associés à un syn-
ques comme le syndrome d’ischémie-reperfusion [33],
drome lymphoprolifératif [29], et les signes cliniques
les chocs septiques [55] ou les rejets de greffe [19]. Les
surviennent généralement après 40 ans. Il existe deux
patients atteints de LES présentent une diminution des
types de déficit acquis en C1-inhibiteur, dont le type II
concentrations plasmatiques des protéines du complé-
est défini par la présence d’auto-anticorps dirigés contre
ment avec des dépôts de C1q ou de C3 au niveau des tis-
le C1-inhibiteur.
sus atteints. Cette implication du complément au niveau
des lésions tissulaires des maladies auto-immunes a été
Hémoglobinurie paroxystique nocturne
bien étudiée grâce aux modèles murins utilisant des sou-
ris invalidées pour les différents gènes du complément.L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est
une pathologie associant une hémolyse et des thrombo- Ainsi ont été étudiés des modèles animaux de syndrome
des antiphospholipides [30], de néphrite lupique [18], deses. L’HPN est secondaire à un déficit des cellules
hématopoïétiques en un groupement glycosylphosphati- polyarthrite induite [38], d’épidermolyse bulleuse auto-
immune [50] ou bien encore de néphropathie à anticorpsdylinositol (GPI) de type clonal et somatique (gène PIG-A).
Cela induit un défaut d’expression des protéines ancrées anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA)
[36]. Dans tous ces modèles, une absence ou une dimi-à la membrane par un groupement GPI dont font partie
deux protéines régulatrices du complément : DAF nution du phénotype ont été observées en l’absence de
l’activation du complément ou de son blocage, le plus(decay accelerating factor ou CD55) et CD59. Ces deux
protéines protègent les cellules de l’assemblage à leur souvent au niveau du composant C5 (anticorps anti-C5
ou antagoniste du récepteur à C5a).surface, respectivement, des C3 et C5 convertases et du
complexe lytique C5b9. L’absence de ces deux protéines
à la surface des globules rouges et des plaquettes est res- Complément :
ponsable d’une augmentation de sensibilité de ceux-ci à
cible de nouvelles thérapeutiques
la lyse du complément [43].
Tous ces modèles ont permis d’identifier l’activation
Polymorphismes génétiques des protéines du complément comme cible potentielle de nouvelles
du complément : facteurs de susceptibilité molécules ayant pour mission de bloquer cette activation
et de réduire ainsi les lésions tissulaires locales.de pathologies fréquentes ?
Cette voie de recherche pharmacologique est mainte-
nant bien ouverte. Après de nombreuses études sur desÀ côté des déficits quantitatifs ou des mutations
modèles animaux, plusieurs médicaments ont été intro-entraînant une anomalie quantifiable de la fonction de la
protéine, des polymorphismes génétiques de certaines duits chez l’homme. À ce jour, deux médicaments ciblant
le complément ont obtenu une autorisation de mise sur leprotéines du complément ont été identifiés comme étant
associés à une prédisposition à développer une maladie. marché (AMM). Il s’agit du concentré de C1-inhibiteur
®(Berinert , CSL Behring GmbH) autorisé pour le traite-En 2005, de façon inattendue, une substitution nucléoti-
dique localisée dans le SCR7 du gène codant le fac- ment de la crise aiguë d’œdème angioneurotique, mais
teur H a été identifiée comme marqueur génétique qui a également fait l’objet d’évaluation dans d’autres
fortement associé au risque de développer une dégéné- indications comme le syndrome de fuite capillaire ou en
rescence maculaire liée à l’âge (DMLA) [27]. Dans la prévention de lésions d’ischémie-reperfusion [22].
®fibrose hépatique, c’est le gène codant C5 qui a été iden- L’autre médicament est l’éculizumab (Soliris , Alexion
tifié à l’aide d’un modèle murin. Ce lien a été confirmé Pharmaceuticals), un anticorps monoclonal humanisé
chez l’homme dans une étude portant sur la fibrose anti-C5 qui a obtenu l’AMM pour l’indication de l’hémo-128970MSO_01.fm Page 15 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
CONCEPTS PHYSIOPATHOGÉNIQUES GÉNÉRAUX 15
C3
C3 convertases
Recrutement de cellules inflammatoires, d’éosinophiles
C3bi et de mastocytes
C3a
Production de cytokines (IL-6, TNF-α, IL-1β)
C3b
Activation des plaquettes
CR1, CR3, CR4
C5 c onvertases
Polynucléaires neutrophiles Récepteurs : CD88, C5L2 (voie des protéines G)–Relargage d’O2 Sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α, IL-1β)
Recrutement de cellules inflammatoires (PNN, monocytes,C5a
macrophages, lymphocytes T et B activés, éosinophiles et
mastocytes)
Activation des cellules endothéliales
Lyse cellulaire
C5b9
Apoptose des cellules nucléées
Activation plaquettaire
Activation des cellules endothéliales
FIGURE 1-6. – Complément et inflammation. Le système du complément, en générant les anaphylatoxines C3a et C5a, le complexe
d’attaque membranaire C5b9, est capable d’induire une inflammation locale en recrutant des cellules inflammatoires et en favori-
sant la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. De plus, l’interaction des molécules de C3b opsonisées à la surface de la cible
sur les récepteurs CR3 et CR4 induit la dégranulation des polynucléaires neutrophiles et des monocytes.
globinurie paroxystique nocturne [35]. Un anticorps pro- Méthodes d’évaluation
che de celui-ci, le pexelizumab (un anti-C5 simple chaîne
recombinant humanisé), a fait également l’objet d’études Courbe de croissance
de phases III et IV dans l’indication des ischémies-reper-
La croissance staturale de l’enfant doit être évaluée
fusions en chirurgie cardiaque [45]. D’autres molécules
tous les mois à 3 mois dans la première année de vie,
ont également fait l’objet d’évaluation chez l’homme
puis 2 à 3 fois par an pendant les phases prépubertaire et
dans différentes situations pathologiques [37, 44]. Enfin,
pubertaire jusqu’à l’acquisition de la taille adulte. La
la lyse médiée par le complément participe également à
taille de l’enfant mesurée lors de l’examen clinique est
l’effet thérapeutique antilymphomateux de l’anticorps reportée sur une courbe de croissance. Les plus utilisées
monoclonal anti-CD20 [41]. Ces différents essais théra-
en France sont les courbes de Sempé et Pédron. La taille
peutiques ouvrent de grandes perspectives pour le traite- est exprimée en déviation standard par rapport à la taille
ment des pathologies inflammatoires chroniques. moyenne d’un enfant de même sexe et de même âge. La
limite de la normale se situe entre –2 et +2 déviations
standard et inclut 95,4 p. 100 d’une population de
distribution normale. La vitesse de croissance est définie
CROISSANCE NORMALE
par le gain de centimètres obtenu entre deux mensura-
ET PATHOLOGIQUE AU COURS tions successives à un an d’intervalle : elle s’exprime en
DES MALADIES INFLAMMATOIRES cm/an. Elle peut être exprimée en déviation standard en
fonction de l’âge et du sexe. La notion de vitesse de
croissance est très importante pour déceler une anomalie
D. SIMON de la croissance. Toute accélération ou ralentissement de
la vitesse de croissance doit attirer l’attention et peut
être pathologique, même chez un enfant dont la tailleCROISSANCE NORMALE
reste dans la zone de la normale.
Le développement physique est l’ensemble des phé-
Taille des parents
nomènes qui concourent à la transformation progressive
de l’individu de sa naissance jusqu’à l’âge adulte. Il La taille des parents permet de calculer la taille cible
comporte des processus de croissance et de maturation. génétique de l’enfant selon la formule suivante : [taille du
Les facteurs influençant la croissance somatique sont père (cm) + taille de la mère (cm)]/2 ± 6,5 cm (+ chez le
d’ordre génétique, nutritionnel, endocrinien et environ- garçon et – chez la fille). La taille cible génétique peut
nemental. Tous ces facteurs doivent être pris en compte être exprimée en déviations standard par rapport aux
dans l’évaluation de la croissance de l’enfant. références de la population française établies par Sempé128970MSO_01.fm Page 16 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
16 APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
et Pédron, et au mieux, en fonction des références pro- période que la croissance de l’enfant se place sur son
pres à chaque ethnie si elles sont disponibles. Elle rensei- couloir de taille génétique.
gne sur le potentiel de croissance génétique de l’enfant.
Phase prépubertaire
Âge osseux
Pendant la phase prépubertaire, la vitesse de crois-
L’âge osseux est un paramètre de maturation du car- sance reste relativement stable, entre 5 et 6 cm/an. On
tilage de croissance. L’étude du nombre et de la dimen- observe un ralentissement physiologique de la vitesse de
sion des points d’ossification permet d’évaluer le niveau croissance dans l’année qui précède l’engagement
de maturation osseuse. L’âge osseux est déterminé le pubertaire. Ce ralentissement statural est d’autant plus
plus souvent selon l’atlas de Greulich et Pyle à partir intense que le démarrage pubertaire est plus tardif.
d’une radiographie de la main gauche de face. Au terme
de cette évaluation, trois données seront comparées chez Phase pubertaire
un même enfant – l’âge chronologique, l’âge statural à
La phase pubertaire est marquée par une accélérationpartir de la taille mesurée et l’âge osseux – qui permet-
notable de la vitesse de croissance. La puberté débute entront de définir l’anomalie de la croissance observée.
moyenne à l’âge de 10 ans chez la fille et de 12 ans chez
le garçon. Elle est définie par l’apparition du développe-
Les différentes phases de la croissance ment mammaire chez la fille et l’augmentation du
volume testiculaire chez le garçon. La puberté est cotée
La croissance somatique post-natale de l’enfant com- en cinq stades de développement mammaire ou testicu-
porte trois phases : la phase post-natale de la naissance à
laire et de la pilosité pubienne et axillaire selon la classi-
4 ans, la phase prépubertaire et la phase pubertaire fication de Tanner [76]. Le gain statural pubertaire est
(Figure 1-7).
de 15 à 20 cm chez la fille et de 20 à 25 cm chez le gar-
çon sur une durée moyenne de 4 à 5 ans. Chez la fille, la
Phase post-natale
ménarche survient environ 2 ans après les premiers
signes pubertaires, la croissance staturale est de l’ordreLa phase post-natale est marquée par une vitesse de
de 5 à 8 cm après les premières règles.croissance élevée, mais qui diminue progressivement,
passant de 22 cm/an en moyenne dans la première année
de vie à 7 cm/an entre 3 et 4 ans. C’est dans cette Facteurs influençant
la croissance somatique
Facteurs génétiques
Les facteurs génétiques sont appréciés à partir de
l’évaluation des tailles parentales et familiales au sens
plus large (fratrie et ascendants) et à partir du calcul de
la taille cible génétique. L’ethnie est précisée.
Nutrition
La nutrition joue un rôle important dans la croissance
somatique de l’enfant si l’on en juge d’après des situa-
tions extrêmes : retard de croissance dans le marasme et
les situations de restriction calorique telles que l’ano-
rexie mentale. La croissance est particulièrement sensi-
ble aux restrictions caloriques pendant la petite enfance
et la puberté.
Facteurs endocriniens
L’hormone de croissance, les hormones thyroïdiennes
et les hormones sexuelles contrôlent la croissance post-
natale. L’hormone de croissance est l’hormone clef de la
croissance. Elle est sécrétée par l’antéhypophyse et
induit la synthèse dans le foie et de nombreux autres tis-
sus d’un facteur de croissance appelé IGF-I (insulin-like
growth factor I), agissant sur le cartilage de croissance
pour induire la croissance en longueur de l’os. Les hor-
FIGURE 1-7. – Évolution de la vitesse de croissance chez le gar- mones thyroïdiennes jouent un rôle important sur la
çon, de la naissance à l’âge adulte. La vitesse de croissance
croissance et la maturation osseuse, notamment pendantest rapportée en cm/an et en déviation standard pour l’âge et
la petite enfance. Enfin, les hormones sexuelles produi-le sexe.128970MSO_01.fm Page 17 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
CONCEPTS PHYSIOPATHOGÉNIQUES GÉNÉRAUX 17
tes pendant la puberté (essentiellement les œstrogènes)
induisent une augmentation physiologique de la sécré-
tion d’hormone de croissance et ces deux hormones sont
responsables de la poussée de croissance pubertaire.
L’augmentation progressive des concentrations plasma-
tiques d’œstrogènes pendant la puberté joue un rôle
essentiel dans les phénomènes de maturation osseuse,
conduisant à la soudure des cartilages de croissance, et à
l’acquisition de la taille adulte. Un prélèvement sanguin
de base permet d’évaluer les concentrations plasmati-
ques d’hormones thyroïdiennes et d’hormones sexuelles.
La sécrétion d’hormone de croissance, qui est pulsatile
et essentiellement nocturne, ne peut être évaluée qu’à
l’occasion de tests dynamiques de stimulation ou par
l’étude de la sécrétion nocturne spontanée. Les dosages
sanguins des facteurs de croissance IGF-I doivent être
interprétés en fonction du sexe, de l’âge, du stade puber-
taire et de l’état nutritionnel de l’enfant.
Facteurs environnementaux
CorticothŽ rapie
Les facteurs environnementaux. Les retards de crois-
sance observés dans les situations de grave carence
affective (nanisme psychosocial) ou dans des situations
d’activité physique intense (gymnastes, danseuses) ou, à
l’inverse, l’évolution de taille des populations migrantes
sont autant d’exemples du rôle modulateur de l’environ-
nement sur la croissance. Dans ces situations, il est
néanmoins souvent difficile de dissocier ce qui revient à
l’environnement ou aux facteurs nutritionnels.
FIGURE 1-8. – Courbe de croissance d’une fille souffrant d’arthrite
juvénile idiopathique (AJI) et traitée par corticothérapie pro-
longée. Noter l’altération sévère de la croissance pendant
l’évolution de la maladie et l’absence de pic de croissanceTROUBLES DE LA CROISSANCE
pubertaire, conduisant à une taille adulte très au-dessous de
AU COURS DE L’INFLAMMATION la taille cible génétique notée en encadré.
CHRONIQUE
frant d’arthrite chronique juvénile, Zak et al. [84] rap-Des altérations de la croissance conduisant à une
portent que 11 p. 100 de ces patients atteignent une taillepetite taille adulte sont fréquemment rapportées au cours
adulte inférieure à –2 déviations standard (–2 DS). Lesdes maladies chroniques [79] et notamment des mala-
facteurs associés à la petite taille sont essentiellement ladies inflammatoires (Figure 1-8). Nous décrirons tout
sévérité de la maladie (formes polyarticulaires ou systé-d’abord les troubles de la croissance observés chez les
miques) et l’administration de glucocorticoïdes. Uneenfants souffrant d’arthrite juvénile idiopathique. Nous
analyse rétrospective de la croissance d’enfants souf-analyserons ensuite les causes du retard de croissance
frant de formes systémiques d’arthrite juvénile idio-dans ces situations pathologiques.
pathique a permis d’analyser les différentes phases de la
croissance de ces patients [75]. L’évolution staturale des
Croissance au cours de l’arthrite juvénile
patients du diagnostic jusqu’à la taille adulte est rappor-
idiopathique tée sur la figure 1-9. Dans ce groupe, l’âge moyen au
diagnostic était de 3,4 ± 2,4 ans. La perte staturale a été
Croissance au cours de la phase active
manifeste pendant les quatre premières années de la
de la maladie
maladie amenant les patients, à l’arrêt de la corticothéra-
pie, à la taille moyenne de –2,6 ± 1,4 DS. La tailleDès 1897, Frédérick Still décrivait un arrêt complet
acquise à la fin de la phase active de la maladie est trèsde la croissance et un retard pubertaire fréquent chez les
inférieure à la taille cible génétique des patients (–0,3enfants atteints de formes systémiques d’arthrite juvé-
nile idiopathique ayant débuté dans l’enfance. Depuis ± 0,9 DS). L’étroite corrélation retrouvée entre la taille
cette observation princeps, des anomalies patentes de la adulte de ces patients et la taille à l’arrêt de la cortico-
thérapie (Figure 1-10) illustre le rôle délétère decroissance ont été rapportées au cours de l’arthrite chro-
nique juvénile [62], mais peu de travaux ont évalué l’inflammation sur la croissance et son retentissement
l’évolution longitudinale de la croissance chez ces sur la taille adulte atteinte et incite à la réserve quant aux
enfants et la taille adulte acquise. Chez 65 patients souf- possibilités de rattrapage statural après rémission.128970MSO_01.fm Page 18 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
18 APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
1
Taille cible
0 – 0,3 ± 0,9
–1 Δ taille
– 1,7 ± 1,6
Taille
–2 – 2,6 ± 1,4
Taille adulte
–2,0 + 1,8
–3
3,4 ± 2,4 ans
–4
Âge10 Fin de la
Diagnostic
corticothérapie
1Dose de prednisone
0(mg/kg/j)
100Patients sous
prednisone (p. 100) 0
100 100 92 79 40
FIGURE 1-9. – Évolution de la taille exprimée en déviations standard (DS) chez 24 patients souffrant d’arthrite juvénile idiopathique
du diagnostic à la taille adulte.
2
1
0
–1
–2
–3
–4
–5
–6
–6 –5 –4 –3 –2 –1 0
r : 0,76 Taille (DS) à la fin 2
p < 0,0001 de la corticothérapie
FIGURE 1-10. – Corrélation entre la taille en déviations standard (DS) à la fin de la corticothérapie et la taille adulte atteinte.
Croissance après la rémission de la maladie rémission. Cependant, chez 30 p. 100 des patients la
perte staturale persiste après rémission. De ce fait, la
Ansell et Bywaters rapportent qu’un rattrapage partiel taille adulte de ces deux groupes (avec ou sans rattra-
du retard de croissance est possible après rémission, page statural) est significativement différente (–1,5
mais qu’il s’observe surtout chez les enfants jeunes et ± 1,6 DS versus –3,6 ± 1,2 DS). Il faut noter une grande
pour lesquels la durée de la maladie a été la plus courte hétérogénéité dans la taille adulte atteinte. La taille
[59]. Pour d’autres, la guérison survenant dans 50 p. 100 adulte moyenne est de 1,64 m (1,45-1,80) pour les hom-
des cas à l’adolescence, il reste peu de temps pour un mes et de 1,50 m (1,34-1,65) pour les femmes. Quatre-
rattrapage statural satisfaisant [81]. Dans l’étude rappor- vingt pour cent des patients ont une taille adulte infé-
tée plus haut [75], deux groupes de patients se dessinent rieure à leur taille cible génétique. Quarante pour cent
à l’arrêt de la corticothérapie, à l’âge de 11,6 ± 4,6 ans des patients ont une taille inférieure à –2 DS. Les fac-
(Figure 1-11). Soixante-dix pour cent des patients font teurs impliqués dans l’existence ou non d’un rattrapage
un rattrapage statural partiel dans les années suivant la statural après l’arrêt de la corticothérapie ne sont pas
Taille (DS)
Taille adulte (DS)128970MSO_01.fm Page 19 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
CONCEPTS PHYSIOPATHOGÉNIQUES GÉNÉRAUX 19
1
17 patients avec rattrapage
Taille
7 patients sans rattrapage cible
0 – 0,1 ± 0,90,3 ± 1,1
*p < 0,01
– 0,7 ± 0,6
–1
–1,1 ± 1* –1,5 ± 1,6
–2
–2,4 ± 1,5
–2,9 ± 1,2
–3
–3,6 ± 1,2* Âge–4
05 10 Taille adulte
3,0 ± 2,4 ans Taille à la fin
4,0 ± 2,2 ans de la corticothérapie
Âge au diagnostic
FIGURE 1-11. – Évolution de la taille en déviations standard (DS) après l’arrêt de la corticothérapie, soit après rémission de la mala-
die. Le rattrapage statural est partiel et inconstant et conditionne la taille adulte acquise. Quatre-vingts pour cent des patients ont
une taille adulte inférieure à leur taille cible génétique.
clairement élucidés. Il apparaît que les patients qui n’ont être négligé. Pour toutes ces raisons, le retard pubertaire
pas fait de rattrapage statural avaient une taille significa- doit être dépisté pour être éventuellement traité.
tivement plus petite au moment du diagnostic (voir
En résumé Figure 1-11). Le potentiel de croissance génétique de
chaque enfant pourrait donc être un élément modulant
Il y a deux périodes cruciales qui influencent la crois-l’intensité du retentissement de la maladie sur sa crois-
sance staturale de l’enfant atteint de maladie inflamma-sance. De plus, la qualité de la croissance pubertaire
toire chronique et conditionnent le pronostic de tailleinfluence très certainement la taille adulte acquise dans
finale :la mesure où la rémission est survenue chez ces patients
– la phase active de la maladie qui s’accompagneà l’âge moyen de 11 ans, soit à l’adolescence.
d’une perte staturale sévère, corrélée à la sévérité et à la
durée de la maladie. Elle intéresse la croissance de laPuberté au cours de la maladie inflammatoire
petite enfance et/ou la croissance prépubertaire ;
– la phase de rémission, le plus souvent lors de laLe retard pubertaire est très fréquemment décrit au
cours des maladies chroniques de l’enfant [72, 74]. La croissance pubertaire, qui peut s’accompagner d’un rat-
trapage statural partiel. puberté débute avec un retard de l’ordre de 2 ans en
moyenne dans les deux sexes : soit à l’âge de 15 ans
chez le garçon et de 13 ans chez la fille. La progression Causes du retard de croissance
pubertaire est souvent lente avec l’apparition retardée au cours de l’inflammation chronique
des caractères sexuels secondaires et un retard d’appari-
tion des premières règles chez les filles. Le retard puber- Inflammation
taire aggrave le retard de croissance préexistant car il
s’accompagne d’une accentuation du ralentissement Les cytokines (IL-6, TNF-α, IL-1) sont produites pen-
physiologique de la vitesse de croissance habituellement dant la phase active de la maladie inflammatoire (arthrite
observé avant l’engagement pubertaire. La durée de juvénile idiopathique ou maladie de Crohn) et leurs taux
croissance pubertaire et le pic de croissance pubertaire sériques sont corrélés à la gravité de la maladie [65]. Des
sont souvent réduits chez l’enfant atteint de maladie données cliniques et expérimentales démontrent le rôle
chronique [73], conduisant à une perte staturale irréver- clef de l’inflammation dans la genèse du retard de crois-
sible qui contribue à la petite taille adulte. sance, via une action directe sur l’axe somatotrope GH/
Le retard pubertaire est donc un élément souvent IGF-I. Ainsi, chez des patients atteints de maladie de
péjoratif quant au pronostic de taille finale du fait des Crohn, la résection intestinale ou la nutrition entérale peu-
caractéristiques propres à la croissance pubertaire dans vent-elles induire un rattrapage statural. Ce rattrapage sta-
les maladies chroniques. La production tardive et insuf- tural est médié par une augmentation des taux sériques
fisante des hormones sexuelles contribue aux altérations d’IGF-I, après contrôle de l’inflammation. Des souris
de la composition corporelle : réduction de la masse transgéniques surexprimant IL-6 ont des taux sériques
musculaire et de la masse osseuse, exposant au risque élevés d’IL-6 et présentent un retard de croissance sévère
d’ostéoporose à l’âge adulte. Enfin, le retentissement [64]. La taille de ces souris est de 30 à 50 p. 100 plus
psychologique du retard de développement pubertaire petite que celle des souris sauvages. Ces souris n’ont pas
chez l’enfant atteint de maladie chronique ne doit pas d’altération de la sécrétion d’hormone de croissance. Le
Taille (DS)128970MSO_01.fm Page 20 Mardi, 10. novembre 2009 1:53 13
20 APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
retard de croissance pourrait être lié à une diminution de d’hormone de croissance peut être normale ou élevée,
la durée de vie du facteur de croissance IGF-I, par aug- associée à des taux d’IGF-I bas, témoignant d’un état de
mentation de la protéolyse de sa principale protéine por- résistance à l’hormone de croissance. Dans d’autres cas,
teuse BP3 [66]. L’immunoneutralisation d’IL-6 par des elle est insuffisante lors des tests de stimulation ou lors de
anticorps anti-IL-6 restaure une croissance normale chez l’évaluation de la sécrétion spontanée nocturne. Il apparaît
les souris traitées, soulignant le rôle de l’inflammation donc que le retard statural observé dans la maladie inflam-
dans la constitution du retard de croissance [67]. D’autres matoire n’est pas dû à un déficit primitif en hormone de
travaux ont également montré qu’il existe un état de résis- croissance, mais plutôt à la diminution de la production
tance à l’hormone de croissance dans les situations de et/ou de la bioactivité et/ou de la sensibilité à l’IGF-I.
sepsis et d’inflammation [61, 77, 83].
À côté des effets systémiques de l’inflammation sur
l’axe GH/IGF-I, des lésions directes du cartilage de CONCLUSION
croissance ont été rapportées après exposition aux cyto-
kines. La sévérité et le caractère réversible ou non de ces Le retard de croissance est fréquent au cours des
lésions dépendent de l’intensité et de la durée d’exposi- maladies inflammatoires et peut en constituer une
tion aux cytokines [69]. séquelle grave. Il est corrélé à la sévérité et à la durée de
la maladie. Il doit être dépisté le plus tôt possible au
Sous-nutrition cours de l’évolution de la maladie grâce à une sur-
veillance attentive de la croissance de ces enfants.La sous-nutrition contribue au retard de croissance
La meilleure connaissance des facteurs impliqués
observé chez les enfants atteints de maladie chronique. La
dans la genèse du retard de croissance au cours de laperte d’appétit est liée en partie à l’effet anorexigène des
maladie chronique permet d’en améliorer la prise encytokines produites lors des poussées de la maladie [71].
charge : adaptation nutritionnelle, contrôle optimal de
Elle est favorisée par les douleurs et les troubles psycho-
l’inflammation par les corticoïdes ou autres anti-inflam-logiques à tendance dépressive qui s’y associent. Dans
matoires plus spécifiques permettant de réduire les doses
certaines affections inflammatoires telle que la maladie de
de corticoïdes utilisées. Néanmoins, toutes ces mesuresCrohn, la malabsorption intestinale participe à la mal-
ne suffisent pas toujours à éviter la constitution du retard
nutrition. Les apports caloriques spontanés de l’enfant
de croissance, et d’autres traitements plus spécifiquessont alors insuffisants pour permettre une croissance sta-
peuvent être proposés.turopondérale normale et répondre aux besoins énergéti-
ques accrus dus à la maladie. Deux périodes de la
croissance sont particulièrement sensibles aux variations BIBLIOGRAPHIE
nutritionnelles : la petite enfance et la période pubertaire.
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128970MSO_02.fm Page 23 Mardi, 10. novembre 2009 1:54 13
2
INVESTIGATIONS PRATIQUES
sible de localiser la douleur et d’évoquer différentesDIAGNOSTIC D’UNE DOULEUR
causes. La douleur isolée persistante peut se révéler,DE L’APPAREIL LOCOMOTEUR
pour le médecin, une énigme d’une complexité parfois
redoutable.
R. MOUY
Interrogatoire
Les douleurs de l’appareil locomoteur (ALM) sont
Il précise les caractéristiques de la douleur : ancien-des causes fréquentes de consultation en pratique pédia-
neté, modalités de découverte et/ou de survenue : plaintetrique quotidienne. Nombre de ces douleurs sont modé-
de l’enfant, pleurs inhabituels, boiterie, traumatisme,rées, passagères et de diagnostic relativement aisé. Elles
plaie, localisation de la douleur par l’enfant lorsque celacèdent le plus souvent spontanément ou au moyen de
est possible. L’horaire inflammatoire ou mécanique,traitements simples. Plus rarement, elles peuvent être
l’intensité croissante ou stable, une éventuelle recrudes-inquiétantes par leur intensité, leur chronicité ou les
cence nocturne, la durée du dérouillage matinal, quand ilsymptômes associés tels qu’une fièvre, une altération de
existe, sont également notés. L’intensité des algies doitl’état général ou des signes systémiques. Enfin, une dou-
être mesurée chaque fois que possible, la méthode laleur d’installation progressive risque de passer long-
plus simple en consultation étant l’usage d’une échelletemps inaperçue chez un jeune enfant qui se plaint peu
visuelle analogue, en demandant au(x) parent(s) et éven-ou pas, et c’est devant la constatation d’une boiterie ou
tuellement à l’enfant de quantifier la douleur. Onde la sous-utilisation d’un membre que l’attention des
s’enquerra systématiquement de l’existence de signesparents sera attirée.
associés, présents dès le début ou apparus secondaire-Le problème essentiel est de ne pas méconnaître une
ment : fièvre, éruption, diarrhée, perte de poids, réduc-pathologie infectieuse, nécessitant un traitement immé-
tion de l’activité spontanée et des jeux, traitementsdiat (arthrite purulente, ostéomyélite aiguë), ou une
administrés et efficacité… Le recueil des antécédentsaffection maligne (tumeur, hémopathie), dont le pronos-
personnels et familiaux est indispensable, à la recherchetic peut s’assombrir considérablement en cas de retard
notamment d’une maladie auto-immune, d’une tubercu-diagnostique. Le diagnostic étiologique des autres cau-
lose, d’un déficit immunitaire ou d’un décès en bas âge,ses de douleur de l’appareil locomoteur n’est pas une
d’une affection maligne, d’une chimiothérapie ou d’uneurgence, hormis les rares situations où la douleur s’intè-
radiothérapie antérieures.gre au sein d’une situation clinique menaçante : forme
neurologique de lupus érythémateux systémique (LES),
nécrose cutanée lors d’une poussée de vascularite ou Examen clinique
syndrome d’activation macrophagique, par exemple.
L’examen doit être complet, comparatif, pratiqué sur
un enfant nu, debout, puis couché, chez qui on a vérifié
la température. Il paraît préférable de commencer parDIAGNOSTIC
l’examen général pour n’en négliger aucun organe : exa-
men cardiovasculaire (souffle cardiaque, pouls artériels),L’approche diagnostique doit être rigoureuse. Elle
repose sur un interrogatoire minutieux et un examen pulmonaire, digestif (masse abdominale, fissure anale),
clinique complet, au terme desquels il est souvent pos- dermatologique (purpura, éruption, érythème noueux,
128970MSO_02.fm Page 24 Mardi, 10. novembre 2009 1:54 13
24 APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
psoriasis), buccal (aphtes, chéilite), recherche d’une Examens radiographiques
hépatosplénomégalie ou d’adénopathies, examen neuro-
La radiographie standard de la zone douloureuse, delogique soigneux en évaluant la force musculaire. On
face et de profil, est quasi systématique, sauf cas parti-finira par l’examen minutieux de l’ensemble de l’appa-
culier. Elle permet de visualiser les structures osseusesreil locomoteur, sans oublier les petites articulations tel-
et leurs rapports, de rechercher une tumeur osseuse, lyti-les que les orteils, et en particulier par la zone présentée
que ou condensante, de suspecter un épanchement intra-comme douloureuse par l’enfant et/ou les parents. En
articulaire, un œdème des parties molles. L’aspect estposition debout, on recherchera une attitude vicieuse,
rarement spécifique. Au cours d’une arthrite juvénileune amyotrophie. La marche peut révéler une boiterie,
idiopathique, elle peut mettre en évidence une réductionune attitude antalgique.
de l’interligne articulaire, ce qui traduit une atteinte car-L’inspection locale apprécie l’état (porte d’entrée ?)
tilagineuse, sans doute déjà irréversible, ainsi qu’uneet la chaleur cutanée, l’existence d’une déformation,
déminéralisation et des érosions [6].d’une tuméfaction osseuse, d’un gonflement articulaire.
L’échographie est un examen indolore, reproductible,La palpation douce permet en règle de localiser la zone
non invasif et non irradiant, mais d’un intérêt assezdouloureuse.
limité. Elle infirme ou confirme un épanchement, sur-Chez un patient hyperalgique ou chez un très jeune
tout utile au niveau des grosses articulations profondesenfant, il faut savoir s’armer de beaucoup de patience, le
telles que la hanche et l’épaule, qui sont plus difficilesfaire jouer et ne pas hésiter à interrompre l’examen cli-
d’accès cliniquement. Elle peut également montrer unnique pour le reprendre un peu plus tard afin de détermi-
abcès sous-périosté ou des parties molles, une tumeurner si une articulation suspecte est indemne ou atteinte :
des tissus mous.limitation douloureuse des amplitudes avec grimace ou
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) estpleurs et retrait du membre à la mobilisation, pseudo-
l’examen de choix pour analyser une pathologie articu-paralysie douloureuse avec attitude antalgique. Le dés-
laire : cartilage, synoviale, structures osseuse et tissushabillage peut réveiller une douleur qui se traduira par
mous. L’IRM permet également d’évaluer l’extensionune résistance de l’enfant. Si celui-ci monte sur la table
locale d’un processus malin, sans toutefois contribuer aud’examen en prenant appui, non pas « paumes à plat »,
diagnostic étiologique puisque la plupart des tumeurs semais sur les articulations métacarpophalangiennes, cela
manifestent par un hyposignal en T1 se rehaussant aprèstraduit en règle une atteinte des poignets. Enfin, l’exa-
injection de gadolinium et par un hypersignal en T2 [9].men n’omettra pas l’observation du rachis, de sa sou-
En cas d’ostéomyélite, l’IRM met aussi en évidence desplesse et de sa mobilité, ainsi que de la marche, y
anomalies de signal (hyposignal en T1, hypersignal encompris sur les pointes et les talons.
T2), liées à l’inflammation et/ou l’œdème [1, 3]. L’IRMAprès avoir recueilli toutes ces données anamnesti-
est inutile au diagnostic dans un rhumatisme inflamma-ques et cliniques, l’examinateur est généralement en
toire chronique.mesure d’identifier la zone suspecte : articulations, os,
La tomodensitométrie a vu ses indications diminuer aumuscles. Les examens complémentaires peuvent aider à
profit de l’IRM, mais sa définition pour l’os est excel-confirmer ou infirmer le diagnostic dans les cas douteux,
lente. Elle peut guider certaines explorations (ponction,et constituer un bilan d’extension en cas de tumeur.
biopsie) et être couplée à l’injection intra-articulaire de
produit de contraste, permettant l’analyse de l’intégritéExamens complémentaires
du cartilage articulaire ou de certaines structures syno-
viales (plica). La résolution est souvent imparfaite pourLa réalisation d’examens complémentaires dépend
apprécier les tissus mous intra-articulaires, et les indica-avant tout des résultats de l’interrogatoire et de l’examen
tions sont devenues rares en cas de mono-arthrite.clinique. La survenue récente d’une arthrite de genou ou
La scintigraphie osseuse a un double intérêt. Ellede cheville, fébrile et très douloureuse, doit faire envisa-
permet une évaluation globale du squelette entier,ger une arthrite bactérienne, donc la réalisation urgente
confirmant la réalité anatomique d’une douleur lorsqued’une ponction articulaire et d’un large bilan infectieux.
la localisation est douteuse (vertèbre, os sacro-iliaque)L’apparition d’une douleur, proche de la hanche ou de
[2] ou qu’il s’agit d’un jeune enfant, en montrant unel’épaule, volontiers peu intense au début, devenant par la
hyperfixation localisée ou en précisant le site d’unesuite très importante, voire insomniante, éventuellement
infection [5]. Par ailleurs, elle identifie d’autres locali-associée à une tuméfaction, oriente vers une tumeur
sations osseuses dans le cadre d’un bilan d’extensionmaligne que l’on doit s’acharner à identifier au plus vite
d’une tumeur maligne. Elle n’est pas indiquée en cas de– imagerie par résonance magnétique (IRM), scinti-
signes cliniques et/ou radiologiques patents. Réaliséegraphie osseuse, artériographie – avant de confirmer le
trop tôt, il existe un risque de faux négatif. Enfin, ladiagnostic par une biopsie chirurgicale. À l’opposé, une
arthrite isolée de genou, peu douloureuse, révélée par scintigraphie est peu spécifique, elle ne permet pas de
une boiterie, chez une petite fille de 2 ans évoque une distinguer une lésion traumatique d’une ostéomyélite ou
arthrite juvénile idiopathique mono-articulaire. On peut d’une tumeur [1].
alors se limiter, dans un premier temps, à un examen Le TEP-scan (tomographie par émission de positons
ophtalmologique (recherche d’uvéite antérieure) associé couplée à la tomodensitométrie) peut compléter ce bilan.
à une radiographie standard et un bilan biologique Il serait plus efficace que la scintigraphie pour détecter
(inflammation, anticorps antinucléaires). les localisations ostéomédullaires [7].
128970MSO_02.fm Page 25 Mardi, 10. novembre 2009 1:54 13
INVESTIGATIONS PRATIQUES 25
Examens biologiques TABLEAU 2-I. – Douleur liée à une arthrite infectieuse : principaux
éléments du diagnostic.
Les examens biologiques initiaux cherchent à détecter
Début souvent brutalun syndrome inflammatoire et, s’il existe, à en révéler
Altération de l’état générall’origine, infectieuse, inflammatoire, tumorale : numéra-
Fièvre élevée (39-40 °C)
tion-formule sanguine, protéine C réactive, fibrinogène, Existence d’une porte d’entrée
vitesse de sédimentation, hémocultures répétées en cas Douleur articulaire intense
Articulation chaude, rouge, gonfléede forte suspicion infectieuse. En présence d’un syn-
Présence d’un épanchement articulaire : genou (choc rotulien), drome inflammatoire discret ou à l’évidence d’origine
cheville, hanche (intérêt de l’échographie)
non infectieuse, d’autres examens sanguins peuvent être Palpation douce des segments osseux péri-articulaires : indolore
pratiqués : électrophorèse des protéines, dosage des Inflammation biologique marquée : élévation de la VS, de la
immunoglobulines G, A et M… CRP, de la procalcitonine, hyperleucocytose à polynucléaires
neutrophiles (aucun critère biologique n’est absolu)Enfin, des marqueurs plus spécifiques peuvent être
Radiographie standard normaledemandés selon le contexte clinique : recherche d’une Diagnostic positif : mise en évidence du germe à la ponction
maladie virale (sérologie des hépatites A, B ou C, cyto- articulaire
mégalovirus, virus d’Epstein-Barr…) ou parasitaire,
CRP : protéine C réactive ; VS : vitesse de sédimentation.recherche d’une affection rhumatologique ou d’une
maladie systémique : facteur rhumatoïde, anticorps anti-
nucléaires, complément sérique, antigène HLA-B27…).
TABLEAU 2-II. – Douleur liée à une ostéomyélite aiguë : principaux
éléments du diagnostic.
Autres examens
Garçon (75 p. 100 des cas), âge moyen 6 ans
Ils sont guidés par les orientations diagnostiques : Signes généraux marqués : fièvre élevée (39-40 °C), frissons,
– examen ophtalmologique avec étude à la lampe à altération de l’état général, prostration/agitation
Existence d’une porte d’entréefente à la recherche d’une uvéite antérieure, échographie
Douleur intense, d’apparition brutale, avec impotence cardiaque ou abdominale, évaluation de la fonction
fonctionnelle majeure
rénale, médullogramme, etc. ; Localisation douloureuse : métaphyses fertiles
– ponction articulaire, qui doit être pratiquée en (« près du genou, loin du coude »), avec une douleur
« exquise » circonférentielleurgence, en milieu chirurgical, quand une arthrite
Mobilisation douce de l’articulation contiguë : normaleinfectieuse est suspectée, avec ensemencement direct
Inflammation biologique d’intensité variable : élévation
au bloc. Elle est indiquée en cas de mono-arthrite chro- de la VS, de la CRP, de la procalcitonine, hyperleucocytose
nique sans étiologie retrouvée. Un liquide articulaire à polynucléaires neutrophiles
hématique fait évoquer une anomalie de l’hémostase Échographie : abcès sous-périosté
Scintigraphie osseuse : hyperfixation(hémophilie) ;
Diagnostic positif : ponction-biopsie osseuse, non systématique – ponction-biopsie osseuse, utile dans certains contextes cependant
cliniques ;
– biopsie chirurgicale, en cas de suspicion d’une CRP : protéine C réactive ; VS : vitesse de sédimentation.
tumeur osseuse, de préférence par le chirurgien qui
prendra en charge l’enfant par la suite. Elle doit être de
TABLEAU 2-III. – Douleur liée à une mono-arthrite rhumatismale :quantité suffisante, porter sur des tissus vivants et com-
principaux éléments du diagnostic.porter un fragment destiné à la congélation et un autre
destiné à la culture bactériologique. Elle seule permet un Douleur d’apparition progressive, évolution sur plusieurs
diagnostic de certitude [4, 8] ; semaines (ou mois), d’intensité modérée ou faible
Horaire inflammatoire– biopsie synoviale, réalisée chirurgicalement, elle
Localisations préférentielles : genou, cheville, poignets, est faite sous arthroscopie si l’articulation l’autorise.
interphalangiennes proximales
Elle est indiquée en cas de mono-arthrite chronique lors- Articulation gonflée, limitée, mobilisation douce
que l’étiologie demeure incertaine, quand la ponction peu douloureuse, peau en regard normale
Absence de porte d’entréearticulaire n’est pas informative. Les prélèvements sont
Inflammation biologique modérée ou absenteeffectués au niveau des zones les plus suspectes. Les
Radiographie standard normale
fragments synoviaux biopsiés sont systématiquement Marqueurs biologiques spécifiques : anticorps antinucléaires
mis en culture à la recherche d’une infection torpide et (80 p. 100 de filles, 2-4 ans), facteur rhumatoïde (80 p. 100
soumis à une analyse anatomopathologique. de filles, > 10 ans), antigène HLA-B27 (80 p. 100 de garçons,
> 10 ans)
Ponction articulaire : liquide inflammatoire stérile
Diagnostic positif : biopsie synoviale (non systématique)
ÉTIOLOGIE
Les arthrites infectieuses (Tableau 2-I) et les ostéo- cations thérapeutiques. Une douleur d’origine tumorale
myélites (Tableau 2-II) sont des urgences diagnostiques (Tableau 2-IV) impose une approche spécifique. Ces
et thérapeutiques. Une mono-arthrite d’origine rhumatis- principaux diagnostics sont évoqués à part. Les autres
male (Tableau 2-III) présente des caractéristiques totale- causes de douleur de l’appareil locomoteur sont rappor-
ment opposées, tant en termes d’évolutivité que d’impli- tés dans les tableaux 2-V et 2-VI.
128970MSO_02.fm Page 26 Mardi, 10. novembre 2009 1:54 13
26 APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
TABLEAU 2-IV. – Douleur liée à une tumeur osseuse : principaux TABLEAU 2-VI. – Douleur de l’appareil locomoteur : autres causes.
éléments du diagnostic.
Causes d’origine osseuse
Douleur d’intensité croissante, localisée à la zone tumorale, Causes bénignes
parfois projetée – dysplasie fibreuse
Horaire inflammatoire : plus intense la nuit et au repos – fibrome desmoïde
Tuméfaction locale possible : os superficiels, envahissement – ostéome, ostéome ostéoïde
des parties molles – ostéoblastome bénin
Signes généraux possibles : fièvre, altération de l’état général – histiocytose langerhansienne
Fracture spontanée sur un os fragilisé non exceptionnelle – tumeur à cellules géantes
Radiographie standard souvent pathologique : lésion mal limitée, Causes malignes
lytique ou condensante, associée à une réaction périostée – ostéosarcome et une rupture de la corticale – fibrosarcome
Scintigraphie osseuse : hyperfixation – sarcome d’EwingIRM : évaluation de l’extension locale – lymphome
Diagnostic positif : examen anatomopathologique d’une biopsie – métastases : neuroblastome, leucémie aiguëchirurgicale
Autres causes
Origine musculaire
– myosite ossifiante, myosite et dermatomyositeTABLEAU 2-V. – Douleur de l’appareil locomoteur d’origine arti-
– rhabdomyosarcomeculaire : principales causes.
Origine neurologique
– neurofibrome, schwannomeArthrites infectieuses
Origine vasculaireArthrites inflammatoires
– tumeur glomique– arthrite juvénile idiopathique
– syndrome SAPHO Fibromyalgie
– arthrite réactionnelle Algodystrophie
– arthrite virale
– connectivite : LES, périartérite noueuse, dermatomyosite,
sclérodermie
(ILAR) [47] ont atteint un consensus sur les définitions– sarcoïdose
– maladies auto-inflammatoires : maladie périodique, CINCA, suivantes :
syndrome TRAPS – qualité de vie : perception par les individus de leur
– acro-ostéolyse multifocale propre position dans la vie dans le contexte de la culture
Arthrites mécaniques et du système de valeur du pays dans lequel ils vivent,– ostéochondrites de la hanche (maladie de Legg-Perthes-Calvé),
en relation avec leurs buts, attentes, standards et préoc-condyles fémoraux, astragale)
– épiphysiolyse et coxite laminaire (hanche) cupations ;
– dystrophies synoviales : chondromatose synoviale, synovite – qualité de vie en lien avec la santé : aspects phy-
villonodulaire, hémangiome synovial, kyste synovial siques, émotionnels et sociaux de la qualité de vie
– plica, corps étranger intra-articulaire, pathologie méniscale ou
influencés par la maladie affectant l’individu et/ou lerotulienne
traitement ;– exostose ostéogénique, chondrome, chondroblastome
– invalidité : limitation de la capacité pour un indi-Arthrites d’origine hématologique, tumorale ou métabolique
– maladies de l’hémostase : hémophilie vidu d’agir selon ses désirs d’une manière habituelle,
– leucémies, lymphomes usuelle et personnelle, causée par un ou plusieurs pro-
– drépanocytose
blèmes de santé affectant le fonctionnement physique ou– maladie de Bruton
mental.– synovialosarcome, chondrosarcome
– maladie de Gaucher L’évaluation de l’état de santé a évolué au cours de
ces dernières années et de nombreux outils ont été déve-
CINCA : chronic infantile neurologic cutaneous articular ; SAPHO : loppés à cet effet. La tendance actuelle est de favoriserspondylarthropathie, acnée, pustulose palmoplantaire, hyperostose, ostéite ;
TRAPS : TNF receptor-associated periodic syndrome. l’évaluation de sa santé par le patient et de ne pas seule-
ment tenir compte des fonctions physiques, mais aussi
d’intégrer la qualité de vie en lien avec la santé. Diffé-
rents instruments sont proposés pour évaluer l’arthrite
chronique chez l’enfant et l’adolescent. OUTILS D’ÉVALUATION
La réponse au traitement et l’évolution des maladiesFONCTIONNELLE
rhumatismales sont difficiles à évaluer et nécessitent des
ET DE QUALITÉ DE VIE outils objectifs à cet effet. Ils permettront au clinicien
d’adapter la prise en charge en fournissant une image
plus précise de l’état clinique du patient. Ils sont égale-M. HOFER et N. RUPERTO
ment utiles en recherche pour objectiver l’amélioration
de la maladie sous traitement et pour estimer l’impact
La mesure de l’état de santé doit comprendre, selon d’une pathologie rhumatismale sur la santé des enfants
l’Organisation mondiale de la santé (OMS), une évalua- et des adolescents. Lorsque le médecin évalue une mala-
tion de trois domaines du bien-être : physique, mental et die rhumatismale, il aimerait connaître l’activité de la
social. En particulier, lors d’une réunion conjointe, maladie, les dommages permanents qu’elle a causés, la
l’OMS et l’International League Against Rheumatism capacité fonctionnelle du patient et sa qualité de vie en
128970MSO_02.fm Page 27 Mardi, 10. novembre 2009 1:54 13
INVESTIGATIONS PRATIQUES 27
lien avec la santé. Chacun de ces quatre domaines peut Les outils spécifiques aux différentes maladies
être mesuré par un ou plusieurs types d’outils : certains inflammatoires évaluent les principales manifestations
peuvent être utilisés pour toutes les maladies inflamma- cliniques de ces maladies. Pour l’arthrite juvénile, on
toires articulaires, d’autres sont spécifiques à une mala- utilise le compte articulaire : le médecin compte le nom-
die donnée. Les outils proposés pour ces domaines ont bre d’articulations enflammées (avec gonflement), le
été diversement évalués et validés sur des collectifs de nombre d’articulations dont la mobilité est limitée et le
patients pédiatriques avec maladies rhumatismales et sur nombre d’articulations douloureuses ; une articulation
des enfants sains. Plusieurs éléments sont importants
pour le choix d’un outil dans sa pratique clinique quoti-
TABLEAU 2-VIII. – Instruments utilisés pour le lupus érythéma-dienne ou pour la recherche : le temps nécessaire pour
teux systémique juvénile.remplir le questionnaire, la tranche d’âge pour laquelle
l’outil a été développé, la fiabilité, la validité et la sensi- Nom Domaine Évalué par Commentaires
bilité à de faibles changements de l’état du patient.
SLEDAI Activité de la Professionnel
maladie
ACTIVITÉ DE LA MALADIE SLAM Activité de la Professionnel
(Tableaux 2-VII à 2-IX) maladie
ECLAM Activité de la ProfessionnelL’évaluation globale de l’activité de la maladie est
maladie
quantifiée par le médecin au moyen d’une échelle analo-
gique visuelle de 0 à 10 cm, « 0 » correspondant à CHAQ Capacité fonction- Parent
l’inactivité de la maladie et « 10 » à son activité maxi- nelle
male. Cette évaluation tient compte globalement de
SLICC Index lésionnel Professionnell’activité de la maladie et intègre les signes potentielle-
ment réversibles dus à l’inflammation tissulaire et/ou
CHQ Qualité de vie liée Parent Générique
systémique. Cette quantification de l’activité de la mala- à la maladie
die est aussi proposée aux parents du patient ou au
patient lui-même s’il est en mesure de l’évaluer. Une Peds QLParent/patient Modules
à la maladie générique et échelle visuelle analogique à cet effet est intégrée dans
rhumatologiquele questionnaire CHAQ (childhood health assessment
questionnaire) pour l’évaluation du bien-être global de
l’enfant et de sa douleur (voir plus loin) [31, 43, 46].
TABLEAU 2-IX. – Instruments utilisés pour la dermatomyosite
juvénile.
TABLEAU 2-VII. – Instruments utilisés pour l’arthrite juvénile Nom Domaine Évalué par Commentairesidiopathique.
MMT/ Activité de Professionnel Interprétation difficile Nom Domaine Évalué par Commentaires CMAS la maladie chez l’enfant en
bas âge
Compte Activité de la Professionnel Nombre d’articula-
arti- maladie tions actives DAS Activité de Professionnel Intègre l’atteinte mus-culaire la maladie culaire et cutanée
CHAQ Capacité fonc- Parent
MYOACT/ Activité de Professionneltionnelle
MITAX la maladie
JADI Index Professionnel Partie articulaire et
lésionnel extra-articulaire CHAQ Capacité Parent Utilisé aussi pour
fonction- mesurer l’activité JASI Capacité fonc- Parent > 8 ans, long ques-
nelle de la maladietionnelle tionnaire
JAFAS Professionnel Nécessite un profes- MDI Index Professionnel Questionnaire et
tionnelle sionnel entraîné lésionnel échelles visuelles
analogiquesJAFAR Capacité fonc- Parent/patient
tionnelle
CMAS Capacité Professionnel Plus facile d’interpré-
JAQQ Qualité de vie Parent Spécifique pour fonction- tation chez l’enfant
liée à la l’arthrite juvénile nelle en bas âge
maladie idiopathique
CHQ Qualité de Parent GénériqueCHQ Qualité de vie Parent Générique vie liée à liée à la
la maladiemaladie
Peds QL Qualité de vie Parent/patient Modules générique Peds QL Qualité de Parent/ Modules générique et
liée à la et rhumatologique vie liée à patient rhumatologique
maladie la maladie
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28 APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
active est définie par la présence d’un gonflement ou, en CMAS a été administrée sur une cohorte d’enfants d’âges
l’absence de gonflement, par une douleur et une limita- différents sans pathologie musculaire. Cette étude a
tion de la mobilité. montré que tous les enfants ne sont pas capables d’effec-
L’activité de la maladie pourra ainsi être suivie sous tuer toutes les manœuvres complètement et que le taux
traitement avec le score d’activité de la maladie compo- de réussite dépend du sexe et de l’âge. Le disease acti-
vity score (DAS) [10] a été développé pour quantifiersite pour l’arthrite juvénile idiopathique, le juvenile
arthritis disease activity score (JADAS). Le JADAS l’activité de la maladie dans la dermatomyosite juvénile
inclut quatre mesures : l’évaluation globale de l’activité et suivre son évolution. Il évalue 20 points qui concer-
de la maladie par le médecin, l’évaluation globale du nent l’atteinte musculaire (0 à 11 points) et l’atteinte
bien-être par le parent/patient, le compte d’articulations cutanée (0 à 9 points). Cet instrument est particulière-
actives et la vitesse de sédimentation [13]. ment utile chez le petit enfant car il inclut la peau et éva-
Pour les connectivites, on utilise des outils spécifi- lue globalement la diminution de la force musculaire,
ques qui ont été validés pour ces différentes maladies. qui est difficile à quantifier en bas âge. Lorsqu’il a été
Ces instruments contiennent des items qui correspondent testé sur des enfants d’âges différents souffrant de der-
aux différentes manifestations d’une maladie donnée et matomyosite juvénile, il a montré une bonne fiabilité et
permettent de calculer un score d’activité. Le systemic a démontré qu’il décrivait bien la diversité de la présen-
tation clinique de la maladie. Deux autres instrumentslupus erythematosus disease activity index (SLEDAI),
un instrument développé pour le lupus de l’adulte, est sont également à disposition pour mesurer l’activité de
la maladie dans la dermatomyosite juvénile, leégalement utilisé dans le lupus érythémateux systémique
(LES) juvénile. Il évalue le degré d’activité de la mala- MYOACT et le MITAX [22]. Ces deux questionnaires
mesurent l’activité de la maladie dans différents organesdie au cours des dix jours précédents en utilisant vingt-
quatre items correspondant à neuf organes et pour un ou systèmes (global, constitutionnel, cutané, squeletti-
que, gastro-intestinal, pulmonaire, etc.) en utilisant unescore total allant de 0 à 105 points [11]. Deux autres
questionnaires sont proposés pour le LES juvénile : le échelle visuelle analogique de 0 à 10 cm (MYOACT) ou
une échelle de A à E (MITAX), selon le niveau d’acti-systemic lupus activity measure (SLAM) [24], qui éva-
lue les symptômes du mois précédent pour un score total vité de la maladie et le traitement administré au patient.
maximal de 90 points, et l’European consensus lupus
activity measure (ECLAM) [50, 51], qui mesure les
changements de l’activité de la maladie pour neuf mani- DOMMAGE DÛ À LA MALADIE
festations cliniques et trois mesures de laboratoire, pour
un total de 10 points. Tous ces instruments ont été vali- Les manifestations cliniques et les altérations biolo-
dés pour leur utilisation chez l’enfant [12]. giques apparues secondairement à l’inflammation tissu-
Dans la dermatomyosite (DM) juvénile, l’activité de laire et/ou systémique et qui ne sont pas réversibles,
la maladie peut être mesurée en quantifiant la force mus- malgré la maîtrise de l’inflammation par le traitement,
culaire ou en utilisant des instruments qui intègrent sont considérées comme des dommages de la maladie.
l’atteinte musculaire et cutanée. Une mesure précise de Comme pour l’activité de la maladie, l’importance glo-
la force musculaire demande une collaboration active du bale du dommage peut être évaluée au moyen d’une
patient et une standardisation de la méthode de mesure, échelle visuelle analogique. Il existe également des
qui devra être appliquée par des professionnels de la outils spécifiques pour chaque maladie inflammatoire.
santé entraînés à cet effet. Par conséquent, une évalua- Pour l’arthrite juvénile idiopathique, le CHAQ est uti-
tion fiable de la force musculaire sera d’autant plus dif- lisé pour évaluer l’atteinte fonctionnelle, mais ce ques-
ficile que l’enfant sera jeune. Deux instruments sont tionnaire intègre également les effets de l’inflammation
utilisés pour cette évaluation : le manual muscle testing si le patient est encore en phase active de la maladie.
(MMT) [18] et la childhood myositis assessment scale Afin de quantifier de façon spécifique les manifesta-
(CMAS) [20, 25, 29]. Avec le MMT, chacun des huit tions séquellaires de l’arthrite juvénile idiopathique, un
groupes musculaires testés unilatéralement reçoit entre 0 score a été récemment développé, le juvenile arthritis
et 10 points pour un total de 80 points, qui correspond à damage index (JADI) [49]. Cet instrument combine une
une force musculaire conservée. L’examinateur choisira partie articulaire (JADI-A) et une partie extra-articu-
le nombre exact de points entre 0 et 10 en fonction laire (JADI-E), et il est simple et rapide d’utilisation. Il
d’une description précise du degré de diminution de la a été étudié sur un collectif de 158 patients avec une
force du groupe musculaire testé. Chez le petit enfant, arthrite juvénile idiopathique et a montré une bonne fia-
l’évaluation de la force normale en rapport avec l’âge bilité, validité et capacité discriminative. Ce nouvel ins-
est difficile, l’estimation du degré de diminution de la trument est utile pour le suivi des patients en clinique et
force musculaire est peu fiable et varie selon l’examina- pour la recherche.
teur. La CMAS a été développée en complément du Le systemic lupus international collaborating clinics
MMT pour compenser ces difficultés d’interprétation damage index (SLICC) [16] est l’outil utilisé pour
chez le petit enfant. Elle consiste en quatorze manœu- mesurer les séquelles du lupus érythémateux chez
vres qui intègrent l’évaluation de la force et de l’endu- l’adulte. Cet instrument contient des aspects spécifiques
rance musculaire. Chaque manœuvre reçoit un certain et non spécifiques de la maladie et considère qu’un
nombre de points selon qu’elle est complètement ou par- dommage est irréversible s’il est présent au moins pen-
tiellement effectuée, pour un total de 52 points. La dant 6 mois. Il contient quarante et un items et donne
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INVESTIGATIONS PRATIQUES 29
un score entre 0 (pas de dommage) et 47 (dommage (JAFAS) et report (JAFAR) et la childhood arthritis
maximal). Cet instrument a été évalué chez l’enfant et impact measurement scale (CHAIMS) [38, 39].
adapté pour inclure le retard de croissance et le retard Pour la dermatomyosite juvénile, il existe un instru-
pubertaire comme nouveau domaine [17]. La quantifi- ment d’évaluation de l’atteinte musculaire qui associe la
cation de l’extension et de la sévérité du dommage dû à quantification de la force et de l’endurance musculaire,
la dermatomyosite peut se faire au moyen du myositis le CMAS [20, 25, 29]. Toutes les manœuvres de ce
damage index (MDI), développé pour des patients adul- score sont décrites en détails, de même que leur grada-
tes [30]. Cet instrument est composé de deux parties : tion, plus haut. La qualité des données obtenues dépend
l’évaluation du dommage au moyen d’un questionnaire de l’exécution correcte de ces manœuvres et de l’expé-
dérivé du SLICC et l’évaluation du dommage sur une rience de l’examinateur.
série d’échelles visuelles analogues.
QUALITÉ DE VIE
CAPACITÉ FONCTIONNELLE EN LIEN AVEC LA SANTÉ
La capacité fonctionnelle est un élément essentiel de La qualité de vie en lien avec la santé est un élément
essentiel à considérer dans l’évaluation d’une maladiel’évaluation d’un patient atteint d’une maladie rhumatis-
male, car elle permet de quantifier l’impact de la mala- chronique. Plusieurs scores ont été développés pour
l’âge pédiatrique. Le child health questionnaire (CHQ)die sur le système locomoteur. Classiquement, l’échelle
de Steinbrocker est utilisée, mais elle est très peu sensi- [23, 43] est un instrument générique souvent utilisé en
ble et peu précise. En effet, cette échelle ne propose que rhumatologie pédiatrique en combinaison avec le
trois degrés différents pour décrire une atteinte fonction- CHAQ. Le CHQ a été conçu pour saisir les composants
nelle et le degré le plus sévère correspond à une limita- physique, émotionnel et social de l’état de santé des
tion majeure de l’autonomie, que l’on rencontre très enfants de 5 à 18 ans ; il comprend quinze concepts de
rarement en rhumatologie pédiatrique. santé : santé globale, fonctionnement physique, rôle/
limitations sociales – émotionnel/comportemental, dou-Pour l’arthrite juvénile idiopathique, plusieurs instru-
ments ont été développés, le plus fréquemment utilisé leurs/inconforts corporels, comportement, comporte-
ment général, santé mentale, estime de soi, perceptionétant le CHAQ [31, 43, 46]. Le CHAQ est dérivé du
questionnaire HAQ utilisé chez l’adulte. Il permet générale de la santé, changements au niveau de la santé,
impact émotionnel sur les parents, impact sur le tempsd’évaluer la limitation fonctionnelle du patient grâce à
trente items, qui reçoivent 0 à 3 points chacun et qui des parents, activités familiales et cohésion familiale. Il
sont répartis dans huit domaines. Le questionnaire génère deux scores (physique et psychosocial), qui vont
contient également deux échelles visuelles analogiques de 0 à 100 avec une qualité de vie en lien avec la santé
sur 100 mm pour permettre au patient et/ou à ses parents qui est proportionnelle au nombre de points. Le CHQ a
d’indiquer l’intensité de la douleur et l’impact de la été traduit et validé dans de nombreuses langues [19,
maladie. Le score final correspond au résultat moyen 28, 43].
dans les huit domaines et intègre l’évaluation de la dou- Le pediatric quality of life inventory (Peds QL) [48]
leur. Plus l’atteinte fonctionnelle est importante, plus est un outil modulaire adapté pour des enfants et ado-
élevé sera le résultat du score. Le CHAQ a été validé lescents de 2 à 18 ans. Il est rempli par les parents et les
chez l’enfant et l’adolescent avec arthrite juvénile idio- patients et est composé de deux modules : un module
générique qui couvre quatre domaines (physique, émo-pathique [46], dermatomyosite juvénile [21] et plus
récemment dans le LES juvénile [27], et il a montré une tionnel, social et scolaire) ; un module spécifique pour
un groupe de pathologies, en particulier un moduleexcellente fiabilité et validité et une bonne sensibilité. Il
a l’avantage d’être adapté à tous les âges et d’être assez rhumatologique. Il a été validé auprès de collectifs
bref pour permettre une utilisation routinière en pratique d’enfants en bonne santé et souffrant de diverses mala-
clinique. Une version électronique vient d’être évaluée dies chroniques. Dans une étude portant sur
sur un collectif de patients et elle a été considérée 271 patients avec diverses maladies rhumatismales, le
comme très facile à utiliser [14]. Le CHAQ a également Peds QL a montré une excellente fiabilité, validité et
été traduit dans de nombreuses langues, dont le français, sensibilité. Cependant, la fiabilité est moins bonne chez
et les différentes traductions ont été validées sur une les enfants plus jeunes, de même que pour le module
cohorte de patients souffrant d’arthrite juvénile idiopa- rhumatologique.
thique en comparaison avec des contrôles sains [19, 28, Le juvenile arthritis quality of life questionnaire
43]. Plus récemment, le CHAQ a aussi été simplifié en (JAQQ) [42] est un outil développé spécifiquement pour
évaluer la qualité de vie en lien avec la santé chez lesenlevant certains items qui sont en relation avec l’aide
apportée par d’autres personnes ou l’usage de moyens enfants souffrant d’arthrite juvénile idiopathique. Ce
auxiliaires maintenant rarement utilisés chez l’enfant questionnaire porte sur quatre domaines avec soixante-
avec une arthrite juvénile idiopathique traités avec la quatorze items évalués de 1 à 7 points proportionnelle-
nouvelle génération d’agents biologiques [44]. D’autres ment à l’atteinte de la qualité de vie en lien avec la
instruments publiés dans la littérature, mais moins sou- santé, et intègre l’évaluation de la douleur. Cet instru-
vent utilisés, incluent le juvenile arthritis self-report ment est adapté à toutes les classes d’âge et a démontré
index (JASI) [37], les juvenile arthritis assessment scale une bonne fiabilité et capacité discriminative.
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30 APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
mégalie ou d’adénopathie attribuable à l’arthrite juvénileCOMMENT ÉVALUER LA RÉPONSE
idiopathique ; absence d’uvéite, vitesse de sédimentationAU TRAITEMENT ? (Tableau 2-X)
ou CRP normale ; détermination de l’activité globale de
la maladie par le médecin au meilleur score possibleLa réponse au traitement est évaluée au moyen de
selon l’instrument utilisé. Conformément à un vote deséries de critères développés spécifiquement pour une
consensus, 6 mois continus d’inactivité de la maladiemaladie inflammatoire donnée. Une majorité des critères
sous traitement médicamenteux définissent la rémissionutilisés correspondent aux outils décrits plus haut dans
clinique sous traitement, alors que 12 mois d’inactivitéce chapitre.
de la maladie en l’absence de tout médicament contrePour l’arthrite juvénile idiopathique, cette série
l’arthrite (et contre l’uvéite) définissent la rémission cli-contient six critères différents : l’évaluation globale de
nique sans traitement. l’activité de la maladie par le médecin, l’évaluation glo-
Pour le LES juvénile et la dermatomyosite juvénile,bale de l’impact de la maladie par le patient et/ou ses
une série de critères spécifiques a également été définieparents, le compte du nombre d’articulations enflam-
par une conférence de consensus et validée sur une largemées et du nombre d’articulations limitées, le score du
cohorte de patients. Cinq domaines ont été retenus pourCHAQ et la vitesse de sédimentation. Pour chacun des
le LES juvénile [38, 40, 41] : évaluation globale de l’acti-critères, le pourcentage d’amélioration ou de détériora-
vité de la maladie par le médecin, évaluation globale detion est calculé et permet de déterminer si l’état du
l’activité de la maladie par les parents (sur une échellepatient s’est amélioré de 30, 50, 70, 90 ou 100 p. 100
visuelle analogique graduée de 0 à 10 cm), quantificationsous traitement, ou si l’activité de l’arthrite juvénile
de l’atteinte rénale (protéinurie de 24 heures), mesureidiopathique peut être considérée comme similaire à
globale de l’activité du lupus au moyen du questionnairel’évaluation précédente ou moins bonne [15, 39]. Par
ECLAM (ou SLEDAI ou SLAM) et mesure de la qualitéexemple, pour considérer une amélioration de 50 p. 100,
de vie en lien avec la santé (CHQ score physique). Pourau moins trois des six critères doivent s’améliorer d’au
la dermatomyosite juvénile, six domaines ont été retenusmoins 50 p. 100 et pas plus d’un critère ne peut se dété-
[42] : évaluation globale de l’activité de la maladie par leriorer de plus de 30 p. 100. La définition de la rémission
médecin, évaluation globale de l’activité de la maladiea également été fixée suite à une conférence de consen-
par les parents (sur une échelle analogue visuelle graduéesus internationale [52]. Les critères définissant une
de 0 à 10 cm), mesure de la force musculaire (CMAS ou
maladie inactive incluent les points suivants : absence
MMT), mesure globale de l’activité de la dermatomyosited’arthrite active, de fièvre, de rash, de sérite, de spléno-
au moyen du questionnaire DAS (ou MYOACT ou
MITAX), mesure de la capacité fonctionnelle (CHAQ) et
mesure de la qualité de vie en lien avec la santé (CHQ
TABLEAU 2-X. – Séries de critères pour évaluer l’évolution.
score physique). Pour ces deux maladies, l’évaluation de
la réponse au traitement se calculera comme pour l’arthriteMaladie Critères
juvénile idiopathique (voir plus haut).
Arthrite juvénile Évaluation globale de l’activité de la maladie
idiopathique par le médecin
PRINTO ET PReSpar le patient ou les parents
Capacité fonctionnelle
Nombre d’articulations actives Les critères pour l’évaluation de la réponse au traite-
Nombre d’articulations dont la mobilité est ment ont été développés au travers de collections de
limitée
données à large échelle de la part de centres de rhumato-VS ou CRP
logie pédiatrique groupés en un réseau international
appelé Paediatric Rheumatology International TrialsLupus Évaluation globale de l’activité de la maladie
érythémateux par le médecin Organisation (PRINTO, www.printo.it) [35]. PRINTO
systémique utilise actuellement ces instruments pour évaluer la
juvénile par le patient ou les parents
réponse au traitement dans de nombreuses études clini-Atteinte rénale (protéinurie des 24 heures)
ques contrôlées [26, 33, 34, 36, 37]. De nombreux ins-Outil d’évaluation globale (ECLAM ou
SLEDAI ou SLAM) truments pour l’évaluation et le suivi des patients
Qualité de vie liée à la maladie (CHQ, score pédiatriques souffrant de rhumatismes sont à la disposi-
physique) tion des cliniciens et des chercheurs. Un suivi de larges
cohortes de patients est nécessaire pour améliorer cesDermatomyosite Évaluation globale de l’activité de la maladie
outils et étudier leur performance pour un suivi au longjuvénile par le médecinterme de nos patients.
par le patient ou les parents PRINTO et la Société européenne de rhumatologie
Mesure de la force musculaire (CMAS ou pédiatrique (PReS, Paediatric Rheumatology EuropeanMMT)
Society, www.pres.org.uk/) ont également réalisé, avecOutil d’évaluation globale (DAS ou
MYOACT ou MITAX) l’aide d’un financement de la Communauté européenne,
Capacité fonctionnelle (CHAQ) un site internet pour les familles des patients pédiatri-
Qualité de vie liée à la maladie (CHQ, score ques souffrant de rhumatismes (www.pediatric-rheuma-
physique)
tology.printo.it) à disposition dans cinquante langues
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INVESTIGATIONS PRATIQUES 31
[32] et divisé en trois parties. La première partie, appe- dans cinq hôpitaux pédiatriques européens montrait que
lée « information », a pour but d’informer les parents sur 67 p. 100 des enfants recevaient des médicaments dans
les principales caractéristiques des maladies rhumatis- ces conditions, avec les risques de dosages inadaptés,
males les plus fréquentes de l’enfant (quels sont les d’erreurs de prescription et de formes galéniques
symptômes ?, quels sont les traitements ?). La deuxième inadaptées [56]. En France, ce phénomène concernerait
partie, appelée « centres », donne les adresses des cen- la prescription de 90 p. 100 des médicaments en réani-
tres de Rhumatologie pédiatrique dont les médecins sont mation pédiatrique et de 30 p. 100 en pratique de ville
membres du PRINTO et/ou de la PReS. La troisième [55]. Conscientes de ces difficultés, et compte tenu desfamille », donne les adresses des asso- risques spécifiques, les agences de régulation incitent les
ciations de patients. Les informations fournies par ce industriels et les scientifiques à développer des recher-
site ont été recueillies grâce à un questionnaire mis au ches chez l’enfant et refusent de délivrer les autorisa-
point par le PRINTO et approuvé par la PReS, et qui a tions de mise sur le marché permettant officiellement la
été adressé aux différents centres de Rhumatologie prescription et l’usage chez l’enfant des spécialités phar-
pédiatriques dans quarante-trois pays. maceutiques n’ayant pas fait l’objet d’un développement
adapté reposant sur des essais cliniques pédiatriques.
ÉTHIQUE DE LA RECHERCHE CONTRAINTES ÉTHIQUES
CHEZ L’ENFANT LIÉES À LA VULNÉRABILITÉ
DE LA POPULATION PÉDIATRIQUE
M.-F. MAMZER-BRUNEEL
La triste histoire de l’expérimentation chez l’être
et C. HERVÉ humain, dont les abus intolérables n’ont pas épargné les
enfants [54], illustre la nécessité d’appliquer à la popula-
tion pédiatrique susceptible de participer à des recher-La pédiatrie est une spécialité médicale dont les
ches des mesures de protection spécifiques, adaptées àobjectifs sont de prévenir, diagnostiquer et traiter les
leur vulnérabilité toute particulière. Les enfants sont desmaladies de l’enfant, depuis la naissance jusqu’à l’ado-
personnes dont l’âge varie entre l’âge de la naissance etlescence. Son fondement repose sur le fait que les
celui de la majorité. Ils se distinguent des autres person-enfants ne sont pas des adultes miniatures : leur physio-
nes vulnérables par l’universalité de leur dépendance, parlogie et leur métabolisme des médicaments diffèrent en
le fait qu’une autre classe d’individus, clairement définie,raison de particularités, variables avec le développement
a le devoir légal d’en assurer la responsabilité, mais aussiet la croissance. Par ailleurs, certaines maladies ou cer-
par la variabilité de leur degré de dépendance avec l’âgetains dysfonctionnements sont particuliers à l’enfant et
et l’acquisition de capacités de décision propres [60, 61].nécessitent des études adaptées (maladies orphelines,
Pour Weisstub et al. [61], ce sont l’absence d’expérienceretentissement de l’affection sur la croissance ou l’état
accumulée et l’absence d’occasion d’exprimer des sou-nutritionnel, prévention dans l’enfance de maladie de
haits ou des valeurs qui pourraient être respectés dans unl’adulte…). Les données issues de la recherche menée
processus de prise de décision, qui valident la nécessitéchez les adultes ne sont donc pas toutes transposables à
d’un processus de consentement substitut. Ils soulignentl’enfant, ce qui justifie le besoin de recherches spécifi-
l’impossibilité d’anticiper sur les valeurs et les souhaitsquement pédiatriques, dont la réalisation n’est envisa-
futurs de l’enfant. La protection de l’enfant doit donc êtregeable que dans le respect des grands principes de
assurée à deux niveaux indépendants. Le premier, trèsl’éthique de la recherche.
général et préalable à l’autorisation de chaque recherche,
repose sur l’évaluation d’un comité indépendant d’éthi-
que de la recherche, dont le travail d’évaluation multi-OBSTACLES À LA RECHERCHE
disciplinaire permet de déterminer s’il est opportunEN PÉDIATRIE
scientifiquement et éthiquement acceptable de laisser
mener la recherche telle qu’elle est envisagée. LeDe nombreuses difficultés limitent le développement
deuxième concerne la décision de participation d’un sujetde la recherche clinique chez l’enfant. Certaines d’entre
enfant particulier, qui repose sur les décisions des parentselles sont d’ordre pratique : faible nombre de patients
ou tuteurs et de l’enfant concerné.par centre, nécessitant la réalisation d’études multi-
centriques, difficultés techniques d’explorations des
enfants. D’autres sont liées à des considérations écono-
ÉTHIQUE DE LA RECHERCHE miques : la rentabilité commerciale du produit testé n’est
pas toujours garantie pour les promoteurs de l’industrie ET PÉDIATRIE
pharmaceutique qui sont donc réticents à mener des
essais cliniques très coûteux, dont le retour sur investis- Les grands textes fondateurs de l’éthique de la recher-
sement risque d’être pénalisé par le faible nombre de che internationale ont permis de préciser les contours des
sujets concernés, ne consommant de surcroît que des règles utiles pour protéger les personnes humaines contre
petites quantités de médicaments. Une enquête réalisée les risques de préjudice liés à la participation non justifiée
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32 APPROCHE GÉNÉRALE DES PATHOLOGIES INFLAMMATOIRES ET AUTO-IMMUNES EN PÉDIATRIE
à des recherches [53]. Initialement, ces textes prévoyaient est essentielle et que des résultats similaires ne peuvent
l’interdiction de toute recherche sur les enfants, au titre de être obtenus en étudiant des sujets adultes. Les mesures
leur incapacité légale à octroyer un consentement. Cette d’incitation et toute forme d’avantage accordé au titre de
position fut assouplie, à la lumière de la nécessité recon- la participation à la recherche sont interdites chez
nue de ces recherches, seules sources possibles de progrès l’enfant. Il est nécessaire en d’obtenir un consentement
médicaux pour les enfants. Les recherches pédiatriques éclairé, écrit et signé par chacun des deux parents ainsi
sont désormais jugées acceptables, à condition qu’elles que par l’enfant quand il est en âge de le faire. Son refus
répondent à un besoin pédiatrique, qu’il ne soit pas possi- est respecté. Des modalités de fonctionnement particu-
ble de les réaliser de manière aussi satisfaisante chez lières pour les CPP ont été définies, conditionnant la
l’adulte, qu’un parent ou le tuteur légal de chaque enfant validité de leurs avis sur les projets pédiatriques :
ait donné son consentement et que le consentement de l’expertise du dossier par un pédiatre est obligatoire, au
chaque enfant en mesure de s’exprimer ait été obtenu. Il même titre que sa participation aux débats et à la délibé-
est reconnu à l’enfant le droit de refuser de participer à ration. La Conférence nationale des comités de protec-
une recherche. Par ailleurs, les risques liés aux actes réali- tion des personnes (CNCPP) a publié, à l’initiative de sa
sés au cours des recherches doivent être minimes, raison- commission de pédiatrie, un référentiel de bonnes prati-
nablement proportionnés à l’enrichissement escompté des ques en matière de recherche pédiatrique (www.cncpp-
pediatrie.fr), qui précise notamment les exigences légiti-connaissances et assortis de bénéfices thérapeutiques au
moins équivalents pour l’enfant qui y est soumis que mes des comités vis-à-vis des projets pédiatriques, insis-
tant en particulier sur la nécessaire justification de l’âgen’importe quel moyen de traitement disponible [57]. De
fait, les sujets enfants sont particulièrement vulnérables minimal d’inclusion envisagé et le fixant à l’âge le plus
aux traumatismes qui peuvent être causés par la procédure élevé permettant de répondre à l’objectif principal. La
imposée par la recherche. Le malaise ou la douleur immé- pertinence de l’inclusion de mineurs en l’absence
diate qui y sont associés peuvent à ce titre, indépendam- d’étude préalable chez l’adulte y est discutée, réservant
ment du niveau de risque physique, éventuellement peu les études de phase I pédiatrique d’emblée aux maladies
élevé, avoir des conséquences non seulement sur sa sans correspondance en médecine d’adulte, à celles por-
volonté de continuer à participer à la recherche, mais tant sur des maladies affectant essentiellement les
aussi sur son futur vécu vis-à-vis de telles procédures, y enfants, étant particulièrement graves chez eux ou ayant
compris dans le contexte du soin. Les chercheurs doivent une histoire naturelle différente. Les études contre pla-
donc avoir la préoccupation d’évaluer les possibles préju- cebo n’y sont considérées comme acceptables qu’en cas
d’incertitude authentique, tandis que les comparateursdices psychologique secondaires, au même titre que les
risques de blessure physique, moins probables [58]. hors AMM peuvent être acceptés sur la base d’un argu-
mentaire précis. La galénique doit être appropriée. En
cas d’étude mixte, la population pédiatrique doit faire
l’objet d’une analyse spécifique, des règles d’arrêt deENCADREMENT DE LA RECHERCHE
l’étude spécifiques pour les enfants doivent être pré-PÉDIATRIQUE EN FRANCE
vues, et les comités de surveillance indépendants doi-
vent être en conformité avec les règles de bonnesLa recherche en pédiatrie est encadrée de manière
pratiques européennes. Les investigateurs doivent avoirvariable d’un pays à l’autre. En France, la loi Huriet-
des compétences pédiatriques et les lieux de la rechercheSérusclat (loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988) était
doivent répondre aux besoins spécifiques de cette popu-d’emblée particulièrement attentive à la protection des
lation. Les deux titulaires de l’autorité parentale doiventsujets mineurs. Le remaniement de cette loi en 2004, à
recevoir une information équivalente et donner leurl’occasion de la transposition de la directive européenne
consentement respectif, tout en gardant le droit de retirer2001/20/CE, relative à l’application de bonnes pratiques
leur consentement en cours de recherche, de manièrecliniques dans la conduite des essais cliniques, l’a
indépendante. Seules les recherches ne comportant queencore renforcé. Le protocole de recherche est soumis à
des risques et des contraintes négligeables, n’ayantune procédure d’autorisation par une autorité compé-
aucune influence sur la prise en charge médicale dutente unique, après expertise du dossier et avis favorable
mineur et dont les exigences méthodologiques sontd’un comité de protection des personnes (CPP), reposant
incompatibles avec le délai nécessaire pour obtenirnotamment sur une évaluation de la balance bénéfices/
l’autorisation des deux titulaires de l’autorité parentalerisques. La nouvelle réglementation introduit les princi-
peuvent débuter avec le consentement d’un seul d’entrepes de minimisation de la douleur, de la peur ou des
eux, sous réserve de l’information du deuxième et ducontraintes ainsi que celui de la primauté de la personne
recueil de son consentement dans les meilleurs délais. par rapport à celle des intérêts de la science ou de la
société [59]. Les recherches effectuées à l’occasion ou
au décours de soins relevant des bonnes pratiques clini-
ques sont désormais encadrées dans le respect des CONCLUSION
mêmes préoccupations éthiques et de protection des per-
sonnes que les autres recherches. Il est spécifié que les La recherche impliquant les enfants est nécessaire au
recherches biomédicales ne peuvent être autorisées chez progrès de leur santé et de leur bien-être, mais leur vul-
le sujet mineur que si les résultats de la recherche pour- nérabilité particulière rend nécessaire un compromis
ront bénéficier à des sujets mineurs, que cette recherche entre la nécessité de ces progrès et l’exposition des