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e6 édition
Sous la direction de :
Frédéric Baud
Robert GarnierToxicologie
cliniqueSous la direction de Frédéric Baud et Robert Garnier
Toxicologie
clinique
e6  édition
editions.lavoisier.frDirection éditoriale : Fabienne Roulleaux
Édition : Claire Guilabert, Céline Poiteaux
Fabrication : Estelle Perez
Couverture : Isabelle Godenèche
Composition : Nord Compo, Villeneuve-d’Ascq
© 2017, Lavoisier, Paris
ISBN : 978-2-257-20480-6Remerciements
En raison du nombre d’esprits et de mains qui sont intervenus au fil des années
pour chaque principe actif, il n’a pas été possible de citer l’auteur de chaque chapitre
car ces noms se déclinent toujours au pluriel et l’apport de chacun est difficile à
préciser d’autant que la nouvelle classification a dispersé les contributions respectives
entrées pour les principes actifs de l’édition précédente. Dans un souci
d’harmonisation, tous les textes ont été relus et modifiés et j’ai essayé d’apporter une cohérence
à l’ouvrage d’autant plus nécessaire que de nombreux principes actifs n’existaient pas
dans l’édition précédente. Que chacun et chacune des médecins ayant participé à la
rédaction initiale de cet ouvrage trouvent ici nos sincères remerciements. À ce titre
nous souhaiterions remercier les médecins et pharmaciens ayant participé à des degrés
divers à cet ouvrage et notamment les Docteurs P. Brun, N. Deye, J.-M. Ekhérian,
R. Idialisoa, R. Jouffroy, L. Lamhaut, I. Malissin, B. Mégarbane, D. Résière, D. Vodovar
W. Haik, ainsi que Madame Hélène Barreteau, chef de service de la pharmacie à
usage interne du groupe hospitalier Lariboisière-Fernand Widal et Madame Sophie
Marque, pharmacien, qui ont mis, au fil des ans, de nombreux pharmaciens à la
disposition de ce projet, notamment pour l’actualisation de la classification ATC. Nous
souhaiterions remercier chaleureusement le secrétariat médical dans la restructuration
de l’ouvrage en la personne de Mademoiselle Nathalie Debarle.
Nous adressons des remerciements très chaleureux à Madame Viviane Damboise,
bibliothécaire de la bibliothèque nationale de toxicologie (ASITEST), sise au centre
antipoison de Paris répondant par retour à nos demandes nombreuses et toujours
urgentes.
Dans la frontière parfois ténue entre la pharmacovigilance et la toxicologie, nous ne
pouvons pas oublier l’aide précieuse et constante apportée par Madame le Dr Anne
Castot-Villepelet tout au long de la constitution de la partie de l’ouvrage consacrée
aux médicaments. Chère Anne, nous souhaitons que tu trouves ici la marque de
notre profonde reconnaissance.
Je ne peux terminer ces remerciements sans citer l’apport critique et toujours
constructif du Docteur R. Garnier pour la partie médicament.
Nous souhaiterions enfin remercier les Éditions Lavoisier pour leur patience, nous
accordant le temps et les moyens humains nécessaires à une révision complète de
l’ouvrage, et tout particulièrement Madame Claire Guilabert, éditrice, pour sa
disponibilité et sa rigueur intransigeante dont j’ai pu apprécier l’importance dans la
finalisation d’un tel ouvrage au travers de nos réunions hebdomadaires et la préparation
de l’index qui représente, pour une grande partie, la valeur de cet ouvrage, sans
oublier les renvois présents à chaque page et pour toute spécialité pharmaceutique
changeant à chaque modification du texte. Nous prions humblement les lecteurs de
nous pardonner et de nous signaler toute erreur de pagination qui aurait échappé
à notre vigilance.
Frédéric BaudListe des collaborateurs
BARTOLI Mireille, Pharmarcien-biologiste, Praticien hospitalier, laboratoire de
Pharmacologie-toxicologie, CHU, Grenoble.
BATISSE Anne, Pharmacien praticien attaché, Centre d’évaluation et d’information sur
la pharmacodépendance et d’addictovigilance d’Île-de-France-Centre Val de Loire,
Hôpitaux Universitaires Saint-Louis-Lariboisière-Fernand Widal, Paris.
BAUD Frédéric, Médecin, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, Centre
antipoison de Paris, département d’Anesthésie-réanimation, SAMU de Paris, Hôpitaux
Fernand-Widal et Necker ; Université Paris-Diderot, Paris.
BORRON Stephen W., Professeur des Universités, Praticien hospitalier, Directeur du
West Texas Regional Poison Control Center ; Université TTUHSC, El Paso, Texas,
États-Unis.
CASTOT-VILLEPELET Anne, Médecin, expert consultant en pharmacologie et
toxicologie. Responsable de la coordination des vigilances et appui, Agence régionale
de santé d’Île-de-France, Paris.
CHAOUI Hanane, Médecin, Centre antipoison et de pharmacovigilance, Rabat, Maroc.
CHATAIGNER Dominique, Praticien hospitalier, Centre antipoison de Paris, Hôpitaux
universitaires Saint-Louis-Lariboisière-Fernand-Widal, Paris.
CHEVALLIER Cécile, Pharmacien praticien attaché, Centre d’évaluation et d’information
sur la pharmacodépendance et d’Addictovigilance d’Île-de-France-Centre Val de
Loire, Hôpitaux Universitaires Saint-Louis-Lariboisière-Fernand Widal, Paris.
CHEZE Marjorie, Directrice scientifique, Toxicologie médico-légale, laboratoire Toxlab,
Paris.
COURTOIS Arnaud, Maître de conférences, Praticien attaché, Centre antipoison et de
toxicovigilance d’Aquitaine et Poitou-Charentes, CHU ; laboratoire de Toxicologie
UFR des Sciences pharmaceutiques, Université de Bordeaux.
DANEL Vincent, Professeur des Universités, Praticien hospitalier, SAMU, CHU, Grenoble.
DAOUDI Jamel, Épidémiologiste, Santé Publique France, Saint-Maurice.
DE HARO Luc, Praticien hospitalier, Centre antipoison, hôpital Sainte-Marguerite,
Marseille.
DEVEAUX Marc, Médecin, Directeur du laboratoire Toxlab, Paris.
DJEZZAR Samira, Médecin, Praticien hospitalier, Directrice du Centre d’évaluation et
d’information sur la pharmacodépendance et d’addictovigilance
d’Île-de-FranceCentre Val de Loire, Hôpitaux Universitaires Saint-Louis-Lariboisière-Fernand Widal,
Paris.
DORANDEU Frédéric, Professeur agrégé du Val-de-Grâce, Conseiller technique du
directeur central du service de santé des armées pour les questions de défense
médicale contre les risques chimiques, chef du département de Toxicologie et
risques chimiques, Institut de recherche biomédicale des armées BP73, Paris.
DUPAS Dominique, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier,
consultation de Pathologie professionnelle et environnementale, CHU, Nantes.
EL OUFIR Rhislane, Médecin pharmacotoxicologue, Praticien hospitalier, département
de Toxicovigilance, Centre antipoison et de pharmacovigilance, Rabat, Maroc.VIII Liste des collaborateurs
EYSSERIC Hélène, Pharmacien, Maître de conférences des Universités, Praticien
hospitalier, laboratoire de Médecine légale, laboratoire de Pharmacologie toxicologie,
CHU, Grenoble.
FLESCH Françoise, Praticien hospitalier, Centre antipoison et de toxicovigilance,
CHRU, Strasbourg.
FOUILHÉ SAM-LAÏ Nathalie, Pharmacien, Praticien hospitalier, centre régional de
Pharmacovigilance, CHU, Grenoble.
GALLART Jean-Christophe, Médecin pharmacien, Praticien hospitalier, Centre antipoison
et de toxicovigilance, CHU, Toulouse.
GARNIER Robert, Maître de conférences des Universités, Praticien hospitalier, Centre
antipoison de Paris, Hôpitaux universitaires Saint-Louis-Lariboisière-Fernand-Widal ;
Université Paris-Diderot, Paris.
HABERT Claire, Médecin du travail, service de Santé au travail, PSA Peugeot-Citroën,
Paris.
HOIZEY Guillaume, Praticien hospitalier, laboratoire de Pharmacologie et
Toxicologie, CHU, Reims.
HOUZÉ Pascal, Médecin, laboratoire de Chimie-Toxicologie analytique et cellulaire
EA4463, Université Paris-Descartes, Paris.
LABADIE Philippe, Praticien hospitalier, service de Réanimation, hôpital d’Instruction
des Armées Robert-Picqué, Bordeaux.
LANGRAND Jérôme, Praticien hospitalier, Centre antipoison de Paris, groupe
hospitalier Lariboisière-Fernand Widal-Saint-Louis, Paris.
LEGOUT Céline, Ingénieur évaluateur de risque, cellule d’intervention en région
(CIRE) Île-de-France, Santé publique France, Paris.
MANEL Jacques, Praticien hospitalier, Centre Antipoison et de Toxicovigilance, CHU,
Nancy.
MARILLIER Maude, Pharmacien, praticien attaché, Centre d’évaluation et d’information
sur la pharmacodépendance et d’addictovigilance d’Île-de-France-Centre Val de
Loire, Hôpitaux Universitaires Saint-Louis-Lariboisière-Fernand Widal, Paris.
NIKOLOVA-PAVAGEAU Nadia, Médecin, département Études et assistances
médicales, INRS, Paris.
NISSE Patrick, Praticien hospitalier, Centre Antipoison et de Toxicovigilance, CHRU,
Lille.
OLIVA-LABADIE Magali, Médecin, Responsable médical, Centre antipoison et de
toxicovigilance d’Aquitaine et Poitou-Charentes, Bordeaux.
OUAMMI Lahcen, Centre antipoison et de pharmacovigilance, Rabat, Maroc.
PENOUIL Françoise, Docteur en Pharmacie, Praticien hospitalier, Centre antipoison
et de toxicovigilance d’Aquitaine et Poitou-Charentes, Bordeaux.
PÉPIN Gilbert, Docteur en Pharmacie, Maître de conférences en Toxicologie,
laboratoire Toxlab, Paris.
PRINCE Catherine, Médecin toxicologue, cellule de Toxicologie, services médicaux,
SNCF, Paris.
PULCE Corine, Praticien hospitalier, Centre antipoison, Hospices civils, Lyon.
RHALEM Naima, Médecin pharmacotoxicologue, Praticien hospitalier, département
de Toxicovigilance, Centre antipoison et de pharmacovigilance, Rabat, Maroc.
SAVIUC Philippe, Praticien hospitalier, unité d’Hygiène hospitalière, CHU, Grenoble,
Paris.
SINNO-TELLIER Sandra, Médecin, Mission Alertes et Veille sanitaires, Anses,
MaisonsAlfort.IXListe des collaborateurs
SOULAYMANI-BENCHEIKH Rachida, Praticien hospitalier, département de
Toxicovigilance, Centre antipoison et de pharmacovigilance, Rabat, Maroc.
TESTUD François, Médecin toxicologue, Médecin du travail, BTP Santé Travail,
Villeurbanne.
TOURNOUD Christine, Praticien hospitalier, Centre antipoison et de toxicovigilance,
CHU, Strasbourg.
VILLA Antoine, Praticien hospitalier, Centre antipoison de Paris, Hôpitaux universitaires
Saint-Louis-Lariboisière-Fernand-Widal, Paris.Table des matières
Remerciements .............................................................................................. V
Liste des collaborateurs .............................................................................. VII
Préfaces ............................................................................................................ LXIX
Partie 1
Bases fondamentales en toxicologie clinique
Chapitre 1 Approche épistémologique de la toxicologie ................. 3
Chapitre 2 Mécanismes de toxicité ........................................................... 7
■ 2.1. Propriétés physiques ........................................................................ 7
■ 2.2. Réactivité chimique intrinsèque : produits caustiques ................... 8
■ 2.3. Interaction avec les systèmes biologiques .................................... 9
2.3.1. Toxicité dose- dépendante ............................................................... 10
2.3.2. Toxicité idiosyncrasique : facteurs de variabilité, facteurs
de vulnérabilité ............................................................................... 11
■ 2.4. Arrêt brutal d’exposition avec apparition d’un syndrome
de sevrage ......................................................................................... 11
■ 2.5. Intoxication aiguë à l’origine d’une maladie chronique ................ 12
■ 2.6. Différents modes et circonstances d’intoxication ...................... 12
2.6.1. Exposition, intoxication, surdose ..................................................... 12
2.6.1.1. Exposition 13
2.6.1.2. Intoxication ............................................................................. 13
2.6.1.3. Surdose ou surdosage ............................................................. 13
2.6.2. Selon la durée de l’exposition ........................................................ 14
Chapitre 3 Principes de pharmacotoxicologie ...................................... 15
■ 3.1. Principes d’études en pharmacologie et en toxicologie .................. 15
■ 3.2. Toxicocinétique ................................................................................. 16
3.2.1. Pharmacocinétique .......................................................................... 17
3.2.1.1. Méthodes ................................................................................. 17
3.2.1.2. Principe de base de la pharmacocinétique ............................. 18
3.2.1.3. Les deux ordres de pharmacocinétique .................................. 19
3.2.1.4. Absorption ............................................................................... 20
3.2.1.5. Distribution tissulaire ............................................................... 22XII Table des matières
3.2.1.6. Excrétion urinaire des toxiques .............................................. 24
3.2.1.7. Métabolisme hépatique des toxiques ...................................... 24
3.2.1.8. Épuration extracorporelle du toxique ..................................... 25
3.2.2. Particularités de la toxicocinétique par rapport
à la pharmacocinétique ................................................................... 25
3.2.3. Toxicocinétique et traitement des intoxications .............................. 28
3.2.4. Conclusion ....................................................................................... 29
■ 3.3. Toxicodynamie .................................................................................. 30
3.3.1. Toxidrome opioïde (syndrome opiacé, syndrome
morphinomimétique) ....................................................................... 34
3.3.2. Toxidrome de myorelaxation .......................................................... 34
3.3.3. Toxidrome anticholinergique........................................................... 35
3.3.4. Toxidrome muscarinique ................................................................. 36
3.3.5. Toxidrome nicotinique .................................................................... 36
3.3.6. Toxidrome des inhibiteurs des cholinestérases ............................... 37
3.3.7. Toxidrome adrénergique ou sympathomimétique .......................... 37
3.3.8. Toxidrome associant hypotension et bradycardie ........................... 38
3.3.9. tachycardie 40
3.3.10. Toxidrome par effet stabilisant de membrane .............................. 40
3.3.11. Toxidrome sérotoninergique.......................................................... 41
3.3.12. Toxidrome malin des neuroleptiques, toxidrome
d’hyperthermie maligne ................................................................. 42
3.3.13. Toxidrome antabuse ...................................................................... 43
3.3.14. Toxidrome de dystonie faciotronculaire ........................................ 43
3.3.15. Toxidromes de sevrage 44
3.3.16. Coma avec syndrome pyramidal ................................................... 45
3.3.17. Sédation/coma avec syndrome extrapyramidal ............................. 45
3.3.18. Toxidrome d’intoxication par gaz asphyxiant ............................... 45
3.3.19. gaz irritant-gaz suffocant .............. 46
3.3.20. Toxidrome des hémolyses intravasculaires toxiques ..................... 47
3.3.21. Toxidrome des moutardes soufrées .............................................. 47
3.3.22. Toxidrome de la méthémoglobinémie et de la sulfhémoglobine ... 47
3.3.23. Toxidrome d’intoxication digitalique ............................................. 48
3.3.24. Toxidrome induit par l’aconit ........................................................ 48
3.3.25. Toxidrome induit par l’ingestion de substances caustiques .......... 49
3.3.26. Toxidrome des intoxications par substances produisant
des acides exogènes ...................................................................... 49
3.3.27. Toxidrome induit par les agents antimitotiques ou radioactifs ..... 50
3.3.28. Toxidromes induits par les champignons ..................................... 51
3.3.28.1. Toxidrome gastro- intestinal ................................................... 51
3.3.28.2. Toxidrome panthérinien ........................................................ 51
3.3.28.3. Toxidrome muscarinique ....................................................... 51
3.3.28.4. Toxidrome coprinien ............................................................. 51
3.3.28.5. Toxidrome psilocybien .......................................................... 51
3.3.28.6. Toxidrome paxillien .............................................................. 52
3.3.28.7. Toxidrome phalloïdien 52
3.3.28.8. Toxidrome gyromitrien 52
3.3.28.9. Toxidrome orellanien ............................................................ 53
3.3.28.10. Toxidrome proximien 53XIIITable des matières
3.3.28.11. Toxidrome acromélalgien .................................................... 53
3.3.28.12. Toxidrome induit par les tricholomes (bidaou) .................. 53
3.3.28.13. Toxidrome neurologique induit par les morilles ................. 54
3.3.28.14. Toxidrome cutané induit par le Shiitake ou « dermatite
flagellée » ............................................................................. 54
3.3.28.15. Toxidrome induit par le polypore rutilant .......................... 54
3.3.29. Toxidromes induits par les animaux venimeux terrestres ............. 54
3.3.29.1. Toxidrome vipérin ................................................................. 54
3.3.29.2. Toxidrome vipérin de Martinique ......................................... 55
3.3.29.3. Toxidrome scorpionique ....................................................... 56
3.3.29.4. Toxidrome du latrodectisme.................................................. 56
3.3.29.5. Toxidrome du loxoscelisme .................................................. 57
3.3.30. Conclusion ..................................................................................... 58
■ 3.4. Toxicodynétique ............................................................................... 59
3.4.1. Principes de base en pharmacologie clinique
et toxicologie clinique ..................................................................... 60
3.4.2. Approche générale du patient intoxiqué ........................................ 66
3.4.3. Définition de la toxicodynétique..................................................... 68
3.4.4. Utilisation de la toxicodynétique au cours des études
expérimentales................................................................................. 69
3.4.4.1. Description de l’évolution dans le temps des effets
toxiques et de leur intensité ................................................... 71
3.4.4.2. Comparaison de la toxicité de différentes substances ............ 79
3.4.4.3. Évaluation de l’effet des interactions entre toxiques .............. 81
3.4.4.4. Évaluation de l’efficacité des traitements ................................ 81
3.4.5. Toxicodynétiques au cours des intoxications chez l’Homme ......... 85
3.4.6. Quelles sont les attentes des médecins urgentistes
et des réanimateurs lorsqu’ils doivent prendre en charge
une intoxication ? ............................................................................ 88
3.4.7. De quoi la toxicodynétique n’a-t-elle pas besoin ? ........................ 90
3.4.8. Limites de la toxicodynétique ......................................................... 90
3.4.9. Conclusion ....................................................................................... 90
■ 3.5. Corrélation toxicocinétique- toxicodynamique ................................. 91
3.5.1. Principes de base des modélisations toxicocinétiques-
toxicodynamiques 92
3.5.2. Exemples de modélisations toxicocinétiques- toxicodynamiques ..... 97
3.5.2.1. Psychotropes ........................................................................... 97
3.5.2.2. Cardiotropes ............................................................................ 103
3.5.2.3. Insuline.................................................................................... 106
3.5.2.4. Toxiques non médicamenteux : intoxication aiguë
par le cyanure ......................................................................... 107
3.5.3. Discussion et conclusion ................................................................. 109
■ Annexe – Conversion des concentrations ............................................... 111
Chapitre 4 Épidémiologie des intoxications .......................................... 112
■ 4.1. Épidémiologie en France : étude des cas d’exposition
enregistrés par les centres antipoison français en 2013 ................ 112
4.1.1. Contexte .......................................................................................... 112XIV Table des matières
4.1.2. Matériel et méthodes ....................................................................... 113
4.1.3. Résultats .......................................................................................... 113
4.1.3.1. Étude des cas d’exposition avec ou sans symptôme(s) .......... 113
4.1.3.2. Étude des agents et voies d’exposition associés aux cas
de RTU avec ou sans symptôme(s) ........................................ 118
4.1.3.3. Décès ...................................................................................... 123
4.1.4. Discussion ....................................................................................... 126
4.1.4.1. Comparaison à l’étude française de 2006 ............................... 126
4.1.4.2. Comparaison aux études européennes et américaines
de 2013 ................................................................................... 127
4.1.4.3. Perspectives ............................................................................. 128
4.1.5. Conclusion ....................................................................................... 128
■ Annexe – Nombre et pourcentage de cas d’exposition et de cas
symptomatiques par classe d’agents d’intérêt en base nationale
des produits et compositions – Année 2013, France entière
(d’après Sicap) .......................................................................................... 130
■ 4.2. Épidémiologie en Île- de- France ....................................................... 133
4.2.1. Mise en place d’un observatoire ..................................................... 133
4.2.2. Discussion – Conclusion ................................................................. 136
■ 4.3. Profil épidémiologique des intoxications au Maroc
de 1980 à 2011 ................................................................................. 137
4.3.1. Matériel et méthode ........................................................................ 137
4.3.2. Résultats .......................................................................................... 138
4.3.3. Discussion ....................................................................................... 142
4.3.4. Conclusion ....................................................................................... 143
Chapitre 5 Découverte de l’intoxication et examen d’un sujet
intoxiqué ...................................................................................... 144
■ 5.1. Découverte d’une intoxication ......................................................... 144
5.1.1. Patient qui aurait ingéré volontairement ou accidentellement
un toxique mais dont l’examen clinique initial est normal ............. 144
5.1.2. Présence de symptômes à l’examen clinique initial
et suspicion de prise de toxiques définis ....................................... 149
5.1.3. Présence de symptômes, suspicion d’étiologie toxique
mais sans orientation initiale ........................................................... 151
■ 5.2. Examen d’un sujet intoxiqué ........................................................... 152
5.2.1. Recherche et instauration du traitement d’une défaillance
d’organe potentiellement vitale ....................................................... 152
5.2.2. Examen du patient pour identifier un ou des toxidromes ............. 153
5.2.3. Investigations complémentaires 162
Chapitre 6 Analyse toxicologique et intoxication aiguë ................... 168
■ 6.1. Confirmation d’une intoxication suspectée ..................................... 169
■ 6.2. Exclusion d’une hypothèse toxique ou diag nostic
différentiel d’intoxication ................................................................. 179
■ 6.3. Évaluation de la gravité d’une intoxication .................................... 179
■ 6.4. Surveillance d’une thérapeutique, mesure de son efficacité .......... 180XVTable des matières
Chapitre 7 Traitement des intoxications................................................. 182
■ 7.1. Traitement symptomatique des défaillances d’organe
ou de système .................................................................................. 183
7.1.1. Perturbation de la conscience : comas et encéphalopathies .......... 184
7.1.2. Insuffisance respiratoire ................................................................... 185
7.1.3. Perturbations hémodynamiques ...................................................... 186
7.1.4. Insuffisance rénale........................................................................... 187
7.1.5. Insuffisance hépatocellulaire ........................................................... 188
7.1.6. Hypo- et hyperthermies .................................................................. 188
7.1.7. Perturbation du milieu intérieur 189
7.1.8. Troubles de la coagulation et de l’hémostase ................................ 189
7.1.9. Atteintes des lignées cellulaires sanguines ...................................... 190
7.1.10. Atteintes de la peau, des phanères et de l’œil ............................. 190
7.1.11. Isotopes radioactifs des éléments .................................................. 191
7.1.12. Effets mutagènes, cancérogènes et reprotoxiques (CMR)
des xénobiotiques ......................................................................... 191
■ 7.2. Traitement évacuateur ou décontamination .................................... 192
7.2.1. Décontamination cutanée et oculaire .............................................. 192
7.2.2. Décontamination digestive .............................................................. 192
7.2.2.1. Lavage gastrique ...................................................................... 193
7.2.2.2. Charbon activé par voie orale (dose unique)......................... 193
7.2.2.3. Laxatifs .................................................................................... 193
7.2.2.4. Irrigation intestinale ................................................................. 193
■ 7.3. Traitement antidotique ..................................................................... 194
7.3.1. Acétylcystéine .................................................................................. 195
7.3.2. Acide folinique ................................................................................ 197
7.3.3. Acide dimercaptoproprane sulfonique ............................................ 198
7.3.4. Acide dimercaptosuccinique ............................................................ 198
7.3.5. Anticorps antidigitaline .................................................................... 199
7.3.6. Atropine........................................................................................... 199
7.3.7. Bicarbonate de sodium molaire ...................................................... 200
7.3.8. Bleu de méthylène .......................................................................... 201
7.3.9. Bleu de Prusse 202
7.3.10. Calcitétracémate disodique 202
7.3.11. L-carnitine ...................................................................................... 202
7.3.12. Carboxypeptidase G2 203
7.3.13. Charbon activé .............................................................................. 203
7.3.14. Dantrolène ..................................................................................... 204
7.3.15. Défériprone ................................................................................... 205
7.3.16. Déférasirox .................................................................................... 205
7.3.17. Desferrioxamine ............................................................................. 206
7.3.18. Dimercaprol 207
7.3.19. Diurèse alcaline ............................................................................. 208
7.3.20. DTPA ............................................................................................. 209
7.3.21. EDTA 209
7.3.22. Éthanol .......................................................................................... 209
7.3.23. Fomépizole 210
7.3.24. Flumazénil ..................................................................................... 210XVI Table des matières
7.3.25. Hydroxocobalamine ....................................................................... 211
7.3.26. Iodure de potassium ..................................................................... 211
7.3.27. Naloxone ....................................................................................... 212
7.3.28. Néostigmine ................................................................................... 212
7.3.29. Octréotide ...................................................................................... 213
7.3.30. Oxygénothérapie hyperbare .......................................................... 213
7.3.31. Pénicillamine ................................................................................. 213
7.3.32. Physostigmine ................................................................................ 214
7.3.33. Pralidoxime .................................................................................... 214
7.3.34. Sérum antivipérin .......................................................................... 215
7.3.35. Sugammadex 215
7.3.36. Tétracémate dicolbatique ............................................................... 216
7.3.37. Thiosulfate de sodium ................................................................... 216
7.3.38. Trientine ........................................................................................ 217
7.3.39. Vitamine B .................................................................................... 217
6
7.3.40. Vitamine C ..................................................................................... 217
7.3.41. Vitamine K..................................................................................... 218
■ 7.4. Traitements épurateurs ..................................................................... 218
7.4.1. Diurèse alcaline ............................................................................... 218
7.4.2. Hémodialyse, hémodiafiltration et hémoperfusion .......................... 219
7.4.2.1. Hémodialyse ............................................................................ 219
7.4.2.2. Hémodiafiltration 220
7.4.2.3. Hémoperfusion ........................................................................ 221
7.4.2.4. Exsanguino-transfusion, plasmaphérèse .................................. 221
7.4.2.5. Dialyse à l’albumine ................................................................ 221
7.4.2.6. Charbon activé répété per os ................................................. 221
■ 7.5. Conclusion ........................................................................................ 221
Partie 2
Intoxications par médicaments
Chapitre 8 Médicaments du système nerveux ...................................... 227
■ 8.1. Analgésiques ..................................................................................... 227
8.1.1. Acide acétylsalicylique..................................................................... 227
8.1.2. Codéine, codéthyline, pholcodine, hydromorphone ....................... 230
8.1.3. Dihydroergotamine .......................................................................... 232
8.1.4. Triptans ........................................................................................... 232
8.1.4.1. Naratriptan ............................................................................... 233
8.1.4.2. Sumatriptan ............................................................................. 233
8.1.4.3. Zolmitriptan 234
8.1.5. Fentanyl 234
8.1.6. Floctafénine ..................................................................................... 234
8.1.7. Lisuride ............................................................................................ 235
8.1.8. Lysine .............................................................................................. 235
8.1.9. Meptazinol ....................................................................................... 235
8.1.10. Méthysergide.................................................................................. 235XVIITable des matières
8.1.11. Morphine et morphiniques ............................................................ 235
8.1.12. Nalbuphine .................................................................................... 238
8.1.13. Néfopam ........................................................................................ 238
8.1.14. Oxétorone...................................................................................... 238
8.1.15. Oxycodone 238
8.1.16. Paracétamol ................................................................................... 239
8.1.17. Péthidine ........................................................................................ 245
8.1.18. Pizotifène ....................................................................................... 245
8.1.19. Tramadol 246
8.1.20. Ziconotide 247
■ 8.2. Anesthésiques 248
8.2.1. Acide gamma- hydroxybutyrique (GHB) .......................................... 249
8.2.2. Capsaïcine 251
8.2.3. Desflurane 251
8.2.4. Étomidate ........................................................................................ 252
8.2.5. Halothane 252
8.2.6. Isoflurane 253
8.2.7. Kétamine ......................................................................................... 253
8.2.8. Protoxyde d’azote ............................................................................ 254
8.2.9. Propofol........................................................................................... 255
8.2.10. Sévoflurane .................................................................................... 256
8.2.11. Xénon ............................................................................................ 256
■ 8.3. Antiépileptiques ................................................................................ 257
8.3.1. Acide valproïque ............................................................................. 257
8.3.2. Carbamazépine 260
8.3.3. Clonazépam ..................................................................................... 261
8.3.4. Éthosuximide ................................................................................... 262
8.3.5. Felbamate ........................................................................................ 262
8.3.6. Fosphénytoïne et phénytoïne .......................................................... 262
8.3.7. Gabapentine .................................................................................... 263
8.3.8. Lacosamide ...................................................................................... 263
8.3.9. Lamotrigine 264
8.3.10. Lévétiracétam ................................................................................. 265
8.3.11. Oxcarbazépine ............................................................................... 265
8.3.12. Phénobarbital ................................................................................. 265
8.3.13. Phénytoïne ..................................................................................... 266
8.3.14. Prégabaline 266
8.3.15. Primidone ...................................................................................... 267
8.3.16. Rufinamide..................................................................................... 267
8.3.17. Stiripentol 267
8.3.18. Tiagabine ....................................................................................... 267
8.3.19. Topiramate 268
8.3.20. Valpromide .................................................................................... 269
8.3.21. Vigabatrine 269
8.3.22. Zonisamide 269
■ 8.4. Antiparkinsoniens ............................................................................. 269
8.4.1. Amantadine ..................................................................................... 269
8.4.2. Apomorphine .................................................................................. 271XVIII Table des matières
8.4.3. Bromocriptine ................................................................................ 271
8.4.4. Carbidopa, lévodopa ....................................................................... 271
8.4.5. Entacapone ...................................................................................... 272
8.4.6. Piribédil ........................................................................................... 272
8.4.7. Pramipexole..................................................................................... 272
8.4.8. Rasagiline ........................................................................................ 272
8.4.9. Ropinirole 272
8.4.10. Rotigotine 273
8.4.11. Tolcapone ...................................................................................... 273
8.4.12. Atropine, solanées et mydriatiques ............................................... 273
8.4.13. Anticholinergiques antiparkinsoniens ............................................ 274
8.4.13.1. Bipéridène ............................................................................. 275
8.4.13.2. Mémantine 275
8.4.13.3. Trihexyphénidyle ................................................................... 276
■ 8.5. Psychoanaleptiques ........................................................................... 276
8.5.1. Antidépresseurs polycycliques ......................................................... 276
8.5.1.1. Amoxapine .............................................................................. 285
8.5.1.2. Clomipramine .......................................................................... 285
8.5.1.3. Dosulépine 285
8.5.1.4. Doxépine ................................................................................. 285
8.5.1.5. Maprotiline 285
8.5.1.6. Miansérine ............................................................................... 286
8.5.1.7. Tianeptine 286
8.5.1.8. Trimipramine ........................................................................... 286
8.5.2. Inhibiteurs de la monoamine- oxydase ............................................ 287
8.5.2.1. Iproniazide .............................................................................. 288
8.5.2.2. Moclobémide 288
8.5.2.3. Sélégiline ................................................................................. 289
8.5.3. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ..................... 289
8.5.3.1. Citalopram 292
8.5.3.2. Escitalopram ............................................................................ 294
8.5.3.3. Fluvoxamine 294
8.5.3.4. Paroxétine ............................................................................... 294
8.5.3.5. Sertraline 294
8.5.4. Autres psychoanaleptiques .............................................................. 295
8.5.4.1. Agomélatine 295
8.5.4.2. Bupropion 295
8.5.4.3. Caféine .................................................................................... 295
8.5.4.4. Citicoline ................................................................................. 296
8.5.4.5. Déanol, heptaminol ................................................................. 296
8.5.4.6. Donépézil ................................................................................ 296
8.5.4.7. Duloxétine ............................................................................... 296
8.5.4.8. Galantamine ............................................................................ 297
8.5.4.9. Ginkgo biloba ......................................................................... 297
8.5.4.10. Mémantine ............................................................................. 297
8.5.4.11. Méthylphénidate .................................................................... 298
8.5.4.12. Milnacipran 298
8.5.4.13. Mirtazapine 300
8.5.4.14. Modafinil 301XIXTable des matières
8.5.4.15. Oxitriptan .............................................................................. 301
8.5.4.16. Piracétam ............................................................................... 301
8.5.4.17. Rivastigmine........................................................................... 301
8.5.4.18. Tianeptine .............................................................................. 302
8.5.4.19. Venlafaxine ............................................................................ 302
8.5.4.20. Viloxazine 304
■ 8.6. Psycholeptiques ................................................................................ 304
8.6.1. Benzodiazépines 304
8.6.1.1. Alprazolam .............................................................................. 308
8.6.1.2. Clobazam ................................................................................. 308
8.6.1.3. Clorazépate 308
8.6.1.4. Clotiazépam ............................................................................. 308
8.6.1.5. Diazépam 309
8.6.1.6. Flunitrazépam .......................................................................... 309
8.6.1.7. Lorazépam ............................................................................... 309
8.6.1.8. Lormétazépam ......................................................................... 309
8.6.2. Dérivés de la butyrophénone ......................................................... 309
8.6.2.1. Dropéridol 310
8.6.2.2. Halopéridol 310
8.6.2.3. Penfluridol 312
8.6.2.4. Pimozide.................................................................................. 312
8.6.3. Phénothiazines................................................................................. 312
8.6.3.1. Chlorpromazine ....................................................................... 312
8.6.3.2. Cyamémazine .......................................................................... 313
8.6.3.3. Lévomépromazine ................................................................... 313
8.6.3.4. Pipotiazine ............................................................................... 313
8.6.3.5. Propériciazine 313
8.6.4. Autres psycholeptiques.................................................................... 314
8.6.4.1. Acéprométazine 314
8.6.4.2. Amisulpride ............................................................................. 314
8.6.4.3. Aripiprazole 314
8.6.4.4. Buspirone ................................................................................ 314
8.6.4.5. Captodiame 316
8.6.4.6. Clozapine 316
8.6.4.7. Étifoxine .................................................................................. 316
8.6.4.8. Flupentixol .............................................................................. 317
8.6.4.9. Fluphénazine ........................................................................... 317
8.6.4.10. Hydroxyzine .......................................................................... 317
8.6.4.11. Lithium 318
8.6.4.12. Loxapine ................................................................................ 321
8.6.4.13. Mélatonine ............................................................................. 322
8.6.4.14. Méprobamate ......................................................................... 322
8.6.4.15. Niaprazine 322
8.6.4.16. Olanzapine ............................................................................ 322
8.6.4.17. Quétiapine 323
8.6.4.18. Rispéridone 323
8.6.4.19. Sulpiride 324
8.6.4.20. Tiapride ................................................................................. 324
8.6.4.21. Valériane ................................................................................ 324XX Table des matières
8.6.4.22. Zolpidem et zopiclone .......................................................... 324
8.6.4.23. Zuclopenthixol ....................................................................... 325
■ 8.7. Autres médicaments du système nerveux ....................................... 325
8.7.1. Acétylleucine ................................................................................... 325
8.7.2. Ambénonium 325
8.7.3. Amifampridine ................................................................................. 325
8.7.4. Bétahistine ....................................................................................... 325
8.7.5. Buprénorphine ................................................................................ 326
8.7.6. Buprénorphine, naloxone................................................................ 326
8.7.7. Complexe nicotine – bêta- cylodextrine ........................................... 327
8.7.8. Disulfirame ...................................................................................... 327
8.7.9. Méthadone ....................................................................................... 329
8.7.10. Naltrexone ..................................................................................... 329
8.7.11. Néostigmine ................................................................................... 330
8.7.12. Nicotine ......................................................................................... 330
8.7.13. Oxybate de sodium ....................................................................... 332
8.7.14. Pilocarpine 332
8.7.15. Pyridostigmine ............................................................................... 332
8.7.16. Riluzole .......................................................................................... 332
8.7.17. S- nicotine forme L ......................................................................... 332
8.7.18. Tafamidis méglumine .................................................................... 332
8.7.19. Tétrabénazine ................................................................................ 333
8.7.20. Varénicline ..................................................................................... 333
Chapitre 9 Médicaments du système cardiovasculaire ...................... 334
■ 9.1. Antihypertenseurs ............................................................................. 334
9.1.1. Ambrisentan .................................................................................... 334
9.1.2. Bendrofluméthiazide, réserpine ..................................................... 334
9.1.3. Bosentan .......................................................................................... 334
9.1.4. Clonidine ......................................................................................... 334
9.1.5. Dihydralazine .................................................................................. 335
9.1.6. Diazoxyde ....................................................................................... 335
9.1.7. Trimétaphan 335
9.1.8. Doxazosine ...................................................................................... 336
9.1.9. Indoramine 336
9.1.10. Méthyldopa 336
9.1.11. Minoxidil ........................................................................................ 336
9.1.12. Moxonidine .................................................................................... 337
9.1.13. Prazosine ....................................................................................... 337
9.1.14. Rilménidine .................................................................................... 337
9.1.15. Nitroprussiate de sodium .............................................................. 337
9.1.16. Urapidil .......................................................................................... 338
■ 9.2. Bêtabloquants ................................................................................... 338
9.2.1. Acébutolol 347
9.2.2. Aténolol ........................................................................................... 347
9.2.3. Bétaxolol ......................................................................................... 347
9.2.4. Bisoprolol ........................................................................................ 347
9.2.5. Cartéolol 348
9.2.6. Carvédilol 348XXITable des matières
9.2.7. Céliprolol ......................................................................................... 348
9.2.8. Esmolol ............................................................................................ 349
9.2.9. Labétalol .......................................................................................... 349
9.2.10. Métoprolol ..................................................................................... 349
9.2.11. Nadolol 349
9.2.12. Nébivolol ....................................................................................... 350
9.2.13. Oxprénolol .................................................................................... 350
9.2.14. Pindolol 350
9.2.15. Propranolol 350
9.2.16. Sotalol ............................................................................................ 351
9.2.17. Tertatolol 351
9.2.18. Timolol .......................................................................................... 351
■ 9.3. Diurétiques ........................................................................................ 352
9.3.1. Diurétiques de l’anse ...................................................................... 352
9.3.1.1. Furosémide .............................................................................. 352
9.3.1.2. Indapamide ............................................................................. 353
9.3.1.3. Pirétanide ................................................................................ 353
9.3.2. Diurétiques épargnant le potassium ................................................ 353
9.3.2.1. Amiloride ................................................................................. 353
9.3.3. Diurétique antagoniste de l’aldostérone .......................................... 354
9.3.3.1. Potassium canrénoate .............................................................. 354
■ 9.4. Hypolipidémiants 354
9.4.1. Inhibiteurs de la HMG- CoA- réductase (statines) ............................. 354
9.4.1.1. Atorvastatine ............................................................................ 355
9.4.1.2. Fluvastatine.............................................................................. 355
9.4.2. Fibrates ............................................................................................ 355
9.4.3. Autres hypolipidémiants .................................................................. 356
9.4.3.1. Acides gras oméga 3 ............................................................... 356
9.4.3.2. Colestyramine .......................................................................... 356
9.4.3.3. Ézétimibe ................................................................................. 356
9.4.3.4. Gemfibrozil 356
9.4.3.5. Tiadénol .................................................................................. 357
9.4.3.6. Triglycérides d’acides oméga 3 ............................................... 357
■ 9.5. Inhibiteurs calciques......................................................................... 357
9.5.1. Amlodipine ...................................................................................... 363
9.5.2. Diltiazem ......................................................................................... 364
9.5.3. Félodipine ....................................................................................... 364
9.5.4. Lercanidipine ................................................................................... 364
9.5.5. Vérapamil ........................................................................................ 364
■ 9.6. Médicaments agissant sur le système rénine- angiotensine ............ 364
9.6.1. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion ........................................... 364
9.6.1.1. Captopril .................................................................................. 365
9.6.1.2. Énalapril .................................................................................. 365
9.6.1.3. Lisinopril 365
9.6.1.4. Périndopril ............................................................................... 366
9.6.1.5. Trandolapril ................................................................................... 366
9.6.2. Antagonistes de l’angiotensine II .................................................... 366
9.6.2.1. Candésartan ............................................................................. 367XXII Table des matières
9.6.2.2. Irbésartan ................................................................................ 367
9.6.2.3. Olmésartan médoxomil ........................................................... 367
9.6.2.4. Valsartan .................................................................................. 367
9.6.3. Autre médicament agissant sur le système rénine- angiotensine ..... 367
9.6.3.1. Aliskirène 367
■ 9.7. Médicaments en cardiologie ............................................................ 368
9.7.1. Stimulants cardiaques ...................................................................... 368
9.7.1.1. Adrénaline ............................................................................... 368
9.7.1.2. Cafédrine, théodrénaline ......................................................... 368
9.7.1.3. Dobutamine ............................................................................. 368
9.7.1.4. Dopamine ................................................................................ 368
9.7.1.5. Énoximone .............................................................................. 369
9.7.1.6. Éphédrine ................................................................................ 369
9.7.1.7. Étiléfrine .................................................................................. 369
9.7.1.8. Isoprénaline 369
9.7.1.9. Ivabradine ............................................................................... 369
9.7.1.10. Lidocaïne 370
9.7.1.11. Midodrine 371
9.7.1.12. Milrinone 371
9.7.1.13. Noradrénaline ........................................................................ 372
9.7.2. Antiarythmiques 372
9.7.2.1. Amiodarone ............................................................................. 377
9.7.2.2. Cibenzoline 378
9.7.2.3. Digoxine .................................................................................. 378
9.7.2.4. Disopyramide .......................................................................... 381
9.7.2.5. Dronédarone ........................................................................... 381
9.7.2.6. Flécaïnide ................................................................................ 381
9.7.2.7. Quinidine – Hydroquinidine ................................................... 382
9.7.2.8. Propafénone ............................................................................ 382
9.7.3. Vasoconstricteurs 382
9.7.4. Vasodilatateurs ................................................................................. 384
9.7.4.1. Isosorbide 384
9.7.4.2. Molsidomine 384
9.7.4.3. Nicorandil 385
9.7.4.4. Trinitrine .................................................................................. 385
9.7.5. Autres médicaments en cardiologie ................................................ 386
9.7.5.1. Alprostadil ............................................................................... 386
9.7.5.2. Ibuprofène ............................................................................... 386
9.7.5.3. Trimétazidine ........................................................................... 387
9.7.5.4. Triphosadénine ........................................................................ 387
■ 9.8. Vasculoprotecteurs divers................................................................. 387
9.8.1. Adénosine ........................................................................................ 387
9.8.2. Calamus ........................................................................................... 388
9.8.3. Calcium dobésilate .......................................................................... 388
9.8.4. Cinchocaïne ou dibucaïne ............................................................... 388
9.8.5. Coumarine ....................................................................................... 388
9.8.6. Désonide ......................................................................................... 388
9.8.7. Diosmine 389
9.8.8. Esculoside 389XXIIITable des matières
9.8.9. Flavonoïdes ..................................................................................... 389
9.8.10. Fragon ........................................................................................... 389
9.8.11. Heptaminol .................................................................................... 389
9.8.12. Héparine ........................................................................................ 389
9.8.13. Hespéridine ................................................................................... 389
9.8.14. Lauromacrogol ............................................................................... 390
9.8.15. Leucocianidol ................................................................................. 390
9.8.16. Mélilot ............................................................................................ 390
9.8.17. Pentosane polysulfate .................................................................... 390
9.8.18. Ruscogénines ................................................................................. 390
9.8.19. Rutoside ......................................................................................... 390
9.8.20. Sodium tétradécyl sulfate .............................................................. 390
9.8.21. Trimébutine 391
9.8.22. Troxérutine .................................................................................... 391
9.8.23. Ruscosides ..................................................................................... 391
9.8.24. Titane dioxyde............................................................................... 391
9.8.25. Zinc oxyde 391
■ 9.9. Vasodilatateurs périphériques : dérivés de l’ergot de seigle
et apparentés 391
9.9.1. Dihydroergotoxine ........................................................................... 392
9.9.2. Ifenprodil ......................................................................................... 392
9.9.3. Moxisylyte ....................................................................................... 393
9.9.4. Naftidrofuryl .................................................................................... 393
9.9.5. Nicergoline ...................................................................................... 393
9.9.6. Pentoxifylline ................................................................................... 394
9.9.7. Raubasine ........................................................................................ 394
9.9.8. Vincamine ........................................................................................ 394
9.9.9. Vinburnine ....................................................................................... 394
Chapitre 10 Médicaments du système respiratoire ............................. 395
■ 10.1. Antihistaminiques à usage systémique .......................................... 395
10.1.1. Alimémazine .................................................................................. 396
10.1.2. Bilastine ......................................................................................... 397
10.1.3. Bromphéniramine .......................................................................... 397
10.1.4. Cétirizine 397
10.1.5. Cyproheptadine ............................................................................. 397
10.1.6. Desloratadine ................................................................................. 398
10.1.7. Dexchlorphéniramine .................................................................... 398
10.1.8. Diphénhydramine 398
10.1.9. Doxylamine ................................................................................... 398
10.1.10. Ébastine ....................................................................................... 400
10.1.11. Fexofénadine ............................................................................... 400
10.1.12. Isothipendyl 400
10.1.13. Kétotifène .................................................................................... 400
10.1.14. Lévocétirizine 400
10.1.15. Loratadine 400
10.1.16. Méquitazine.................................................................................. 401
10.1.17. Mizolastine 401
10.1.18. Oxomémazine .............................................................................. 401XXIV Table des matières
10.1.19. Piméthixène ................................................................................. 401
10.1.20. Prométhazine ............................................................................... 401
10.1.21. Rupatadine ................................................................................... 402
10.1.22. Tritoqualine .................................................................................. 402
■ 10.2. Préparations pour le nez ............................................................... 402
10.2.1. Substances à effet alphamimétique prédominant .......................... 402
10.2.2. Autres préparations pour le nez ................................................... 404
10.2.2.1. Acide cromoglicique .............................................................. 404
10.2.2.2. Acide ténoïque ...................................................................... 404
10.2.2.3. 404
10.2.2.4. Béclométasone ....................................................................... 404
10.2.2.5. Benzalkonium ........................................................................ 404
10.2.2.6. Benzododécinium .................................................................. 404
10.2.2.7. Budésonide ............................................................................ 404
10.2.2.8. Camphre ................................................................................ 404
10.2.2.9. Céthexonium ......................................................................... 404
10.2.2.10. Chlorobutanol ...................................................................... 405
10.2.2.11. Eucalyptus............................................................................ 405
10.2.2.12. Flunisolide ........................................................................... 405
10.2.2.13. Fluticasone 405
10.2.2.14. Goménol .............................................................................. 405
10.2.2.15. Hexamidine.......................................................................... 405
10.2.2.16. Ibuprofène 405
10.2.2.17. Ipratropium .......................................................................... 406
10.2.2.18. Mométasone ......................................................................... 406
10.2.2.19. Mupirocine 406
10.2.2.20. Ritiométan ............................................................................ 406
10.2.2.21. Saccharomyces cereviside .................................................... 406
10.2.2.22. Tixocortol 406
10.2.2.23. Triamcinolone ...................................................................... 406
10.2.2.24. Triprolidine 406
■ 10.3. Préparations pour la gorge ............................................................ 407
10.3.1. Acide ténoïque .............................................................................. 407
10.3.2. Alcool benzylique .......................................................................... 407
10.3.3. Alcool dichlorobenzylique ............................................................. 407
10.3.4. Biclotymol...................................................................................... 407
10.3.5. Bismuth ......................................................................................... 407
10.3.6. Chlorhexidine ................................................................................ 407
10.3.7. Érysimum ....................................................................................... 407
10.3.8. Flurbiprofène ................................................................................. 407
10.3.9. Hexamidine ................................................................................... 407
10.3.10. Hexétidine 408
10.3.11. Lévomenthol 408
10.3.12. Lysozyme chlorhydrate, pyridoxine chlorhydrate ........................ 408
10.3.13. Réglisse ........................................................................................ 408
10.3.14. Tixocortol..................................................................................... 408
■ 10.4. Médicaments pour les syndromes obstructifs
des voies aériennes ........................................................................ 408
10.4.1. Bêta- 2- mimétiques ......................................................................... 408XXVTable des matières
10.4.2. Théophylline et dérivés ................................................................. 409
10.4.3. Béclométasone ............................................................................... 412
10.4.4. Budésonide .................................................................................... 412
10.4.5. Diprophylline ................................................................................. 412
10.4.6. Fenspiride ...................................................................................... 412
10.4.7. Fluticasone ..................................................................................... 412
10.4.8. Ipratropium 412
10.4.9. Montélukast ................................................................................... 412
10.4.10. Omalizumab 413
10.4.11. Roflumilast 413
10.4.12. Tiotropium 413
■ 10.5. Médicaments du rhume et de la toux ........................................... 413
10.5.1. Acétylcystéine ................................................................................ 413
10.5.2. Chlorphénamine ............................................................................ 414
10.5.3. Acide ténoïque .............................................................................. 414
10.5.4. Ambroxol ....................................................................................... 414
10.5.5. Amyléine ........................................................................................ 414
10.5.6. Baume du Pérou ........................................................................... 414
10.5.7. Benjoin teinture ............................................................................. 415
10.5.8. Biclotymol...................................................................................... 415
10.5.9. Bromhexine ................................................................................... 415
10.5.10. Camphre ...................................................................................... 415
10.5.11. Carbocistéine ..................................................................................... 415
10.5.12. Cinéole ......................................................................................... 415
10.5.13. Citral ............................................................................................ 415
10.5.14. Codéine ....................................................................................... 415
10.5.15. Dacistéine .................................................................................... 415
10.5.16. Dextrométhorphane ..................................................................... 416
10.5.17. Dornase alfa ................................................................................ 416
10.5.18. Droséra ........................................................................................ 416
10.5.19. Éprazinone ................................................................................... 416
10.5.20. Erdostéine 417
10.5.21. Érysimum ..................................................................................... 417
10.5.22. Éthylmorphine ............................................................................. 418
10.5.23. Eucalyptus .................................................................................... 418
10.5.24. Gaïacol ......................................................................................... 418
10.5.25. Gelsémium 418
10.5.26. Grindélia ...................................................................................... 418
10.5.27. Guaïfénésine ................................................................................ 418
10.5.28. L- cystine ....................................................................................... 418
10.5.29. Lierre ............................................................................................ 418
10.5.30. Méglumine ................................................................................... 419
10.5.31. Niaouli ......................................................................................... 419
10.5.32. Noscapine .................................................................................... 419
10.5.33. Oxéladine 419
10.5.34. Pentoxyvérine .................................................................................... 419
10.5.35. Phéniramine ................................................................................. 419
10.5.36. Pholcodine 419
10.5.37. Pin essence .................................................................................. 420XXVI Table des matières
10.5.38. Saccharomyces cereviside............................................................. 420
10.5.39. Sodium benzoate ......................................................................... 420
■ 10.6. Autres médicaments de l’appareil respiratoire .............................. 420
10.6.1. Acide palmitique ........................................................................... 420
10.6.2. Almitrine ........................................................................................ 420
10.6.3. Doxapram ...................................................................................... 420
10.6.4. Nicéthamide ................................................................................... 420
10.6.5. Monoxyde d’azote 421
10.6.6. Poumon de porc : fraction phospholipidique ............................... 421
Chapitre 11 Médicaments des voies digestives
et du métabolisme ................................................................. 422
■ 11.1. Anabolisants à usage systémique .................................................. 422
11.1.1. L-arginine L-aspartate..................................................................... 422
11.1.2. Noréthandrolone ............................................................................ 422
■ 11.2. Antidiarrhéiques, anti-inflammatoires et anti-infectieux
intestinaux ....................................................................................... 423
11.2.1. Acide benzoïque, anis essence, camphre, opium poudre ............ 423
11.2.2. Acide cromoglicique ...................................................................... 423
11.2.3. Amphotéricine B............................................................................ 423
11.2.4. Attapulgite de Mormoiron activée ................................................. 423
11.2.5. Attapulgite de Mormoiron activée, gel d’aluminium
hydroxyde et de magnésium carbonate codesséchés ................... 423
11.2.6. Bétaméthasone .............................................................................. 423
11.2.7. Bifidobacterium bifidum .................................................................... 423
11.2.8. Budésonide .................................................................................... 424
11.2.9. Cellulose microcristalline, pectine, silice colloïdale hydratée ........ 424
11.2.10. Charbon activé ............................................................................. 424
11.2.11. Colistine ....................................................................................... 424
11.2.12. Diosmectite .................................................................................. 424
11.2.13. Hydrocortisone acétate ................................................................ 424
11.2.14. Kaolin .......................................................................................... 424
11.2.15. Lactobacillus ................................................................................ 425
11.2.16. Lopéramide 425
11.2.17. Mésalazine ................................................................................... 425
11.2.18. Nifuroxazide................................................................................. 426
11.2.19. Nystatine ...................................................................................... 426
11.2.20. Olsalazine .................................................................................... 426
11.2.21. Povidone 426
11.2.22. Racécadotril.................................................................................. 426
11.2.23. Saccharomyces boulardii ............................................................. 426
11.2.24. Sulfasalazine 427
■ 11.3. Antiémétiques et antinauséeux ...................................................... 427
11.3.1. Antagonistes de la sérotonine (5HT3) ........................................... 427
11.3.1.1. Granisétron ............................................................................ 427
11.3.1.2. Ondansétron .......................................................................... 427
11.3.1.3. Tropisétron 428
11.3.2. Aprépitant ...................................................................................... 428XXVIITable des matières
11.3.3. Métopimazine ................................................................................ 428
11.3.4. Scopolamine .................................................................................. 428
■ 11.4. Laxatifs ............................................................................................ 429
11.4.1. Acide ascorbique, macrogol 3350, potassium chlorure,
sodium ascorbate, sodium chlorure, sodium sulfate anhydre ......... 429
11.4.2. Acide citrique anhydre, oxyde de magnésium léger,
sodium picosulfate ........................................................................ 430
11.4.3. Aloès .............................................................................................. 430
11.4.4. Anis vert fruit poudre, boldo feuille poudre, cascara
écorce extrait sec, séné feuille extrait sec .................................... 430
11.4.5. Bicarbonate de sodium, macrogol ................................................. 430
11.4.6. Bicarbonate de sodium, potassium tartrate acide ......................... 431
11.4.7. Bisacodyl ....................................................................................... 431
11.4.8. Boldine, romarin, séné .................................................................. 431
11.4.9. Boldo, cascara, séné ...................................................................... 431
11.4.10. Bourdaine, cascara, fucus ............................................................ 431
11.4.11. Docusate sodique ........................................................................ 432
11.4.12. Glycérol 432
11.4.13. Guimauve feuille infusé, sorbitol................................................. 433
11.4.14. Kaolin lourd, magnésium sulfate, oxyde de magnésium
léger, sterculia gomme ................................................................ 433
11.4.15. Lactitol ......................................................................................... 433
11.4.16. Lactulose ...................................................................................... 433
11.4.17. Macrogol 433
11.4.18. Méthylnaltrexone ......................................................................... 433
11.4.19. Paraffine liquide........................................................................... 434
11.4.20. Pentaérythritol .............................................................................. 434
11.4.21. Phosphate disodique et monosodique ........................................ 434
11.4.22. Polysacharrides ............................................................................ 434
11.4.23. Ricin ............................................................................................. 434
11.4.24. Séné 435
11.4.25. Sodium citrate, sodium laurylsulfoacétate, sorbitol...................... 435
11.4.26. Sodium picosulfate ...................................................................... 435
11.4.27. Sorbitol ........................................................................................ 435
■ 11.5. Médicaments de la digestion, enzymes incluses ........................... 436
11.5.1. Amylase ......................................................................................... 436
11.5.2. Aspergillus ........................................................................................... 436
11.5.3. Cellulase fongique ......................................................................... 436
11.5.4. Pancréatine .................................................................................... 436
■ 11.6. Médicaments du diabète ................................................................ 436
11.6.1. Exénatide ....................................................................................... 436
11.6.2. Fexofénadine ................................................................................. 436
11.6.3. Inhibiteurs de l’alphaglucosidase ................................................... 437
11.6.4. Insuline .......................................................................................... 437
11.6.5. Liraglutide ...................................................................................... 438
11.6.6. Metformine 438
11.6.7. Répaglinide 439
11.6.8. Saxagliptine ................................................................................... 439XXVIII Table des matières
11.6.9. Sitagliptine ..................................................................................... 439
11.6.10. Sulfamides hypoglycémiants ........................................................ 439
11.6.10.1. Glibenclamide ...................................................................... 441
11.6.10.2. Gliclazide ............................................................................. 441
11.6.10.3. Glimépiride .......................................................................... 441
11.6.10.4. Glipizide .............................................................................. 441
11.6.11. Vildagliptine ................................................................................. 441
■ 11.7. Médicaments pour les désordres fonctionnels
gastro-intestinaux ............................................................................ 442
11.7.1. Alizapride ...................................................................................... 442
11.7.2. Alvérine ......................................................................................... 442
11.7.3. Atropine 442
11.7.4. Clidinium ....................................................................................... 442
11.7.5. Dihexyvérine 442
11.7.6. Diméticone .................................................................................... 442
11.7.7. Dompéridone ................................................................................. 443
11.7.8. Mébévérine 443
11.7.9. Métoclopramide ............................................................................. 443
11.7.10. Papavérine ................................................................................... 443
11.7.11. Phloroglucinol .............................................................................. 444
11.7.12. Pinavérium 444
11.7.13. Scopolamine ................................................................................ 444
11.7.14. Siméticone 444
11.7.15. Tiémonium ................................................................................... 444
11.7.16. Trimébutine.................................................................................. 445
■ 11.8. Médicaments pour les troubles de l’acidité .................................. 445
11.8.1. Acide alginique, silice ................................................................... 445
11.8.2. Aluminium ± magnésium .............................................................. 445
11.8.3. Bicarbonate de sodium, sodium alginate ± calcium carbonate .... 445
11.8.4. Cimétidine ..................................................................................... 445
11.8.5. Famotidine 446
11.8.6. Hydrotalcite ................................................................................... 446
11.8.7. Inhibiteurs de la pompe à protons ............................................... 446
11.8.7.1. Ésoméprazole ........................................................................ 446
11.8.7.2. Oméprazole ........................................................................... 446
11.8.7.3. Rabéprazole 447
11.8.8. Magaldrate 447
11.8.9. Misoprostol .................................................................................... 447
11.8.10. Montmorillonite beidellitique ....................................................... 448
11.8.11. Nizatidine ..................................................................................... 448
11.8.12. Ranitidine 448
11.8.13. Sucralfate 448
■ 11.9. Préparations contre l’obésité, produits de régime exclus ............ 449
11.9.1. Orlistat .................................................................................................. 449
■ 11.10. Préparations stomatologiques ...................................................... 449
11.10.1. Acide ascorbique, chlorhexidine gluconate,
tétracaïne chlorhydrate ........................................................... 449
11.10.2. Acide salicylique, lévomenthol, résorcine, vératrol ..................... 449XXIXTable des matières
11.10.3. Acide salicylique, rhubarbe racine extrait sec
hydroalcoolique sodé et purifié .................................................. 449
11.10.4. Amyléine ...................................................................................... 450
11.10.5. Bêta-aescine ................................................................................. 450
11.10.6. Cétalkonium chlorure .................................................................. 450
11.10.7. Cétylpyridinium chlorure ............................................................. 450
11.10.8. Chlorhexidine .............................................................................. 450
11.10.9. Domiphène bromure, fluorure de sodium,
sodium chlorure, sodium phosphate ........................................... 451
11.10.10. Énoxolone .................................................................................. 451
11.10.11. Éthacridine 451
11.10.12. Eugénol, lidocaïne ..................................................................... 451
11.10.13. Fluorure de calcium ................................................................... 451
11.10.14. Hexétidine 452
11.10.15. Hydrogène peroxyde solution ................................................... 452
11.10.16. Lidocaïne chlorhydrate, zinc sulfate .......................................... 452
11.10.17. Maïs fraction insaponifiable extrait titré..................................... 452
11.10.18. Métronidazole ............................................................................ 452
11.10.19. Miconazole ................................................................................. 452
11.10.20. Minocycline ................................................................................ 452
11.10.21. Povidone iodée .......................................................................... 453
11.10.22. Ricinoléate .................................................................................. 453
11.10.23. Sodium chlorure ........................................................................ 453
■ 11.11. Suppléments minéraux ................................................................. 453
11.11.1. Ammonium, phosphate monopotassique..................................... 453
11.11.2. Argent .......................................................................................... 453
11.11.3. Bismuth ........................................................................................ 453
11.11.4. Calcium ........................................................................................ 453
11.11.5. Cobalt 453
11.11.6. Complexe osséine-hydroxyapatite ............................................... 453
11.11.7. Cuivre 454
11.11.8. Fluorure de sodium ..................................................................... 454
11.11.9. Lithium ......................................................................................... 454
11.11.10. Magnésium ................................................................................. 454
11.11.11. Manganèse 454
11.11.12. Or .............................................................................................. 455
11.11.13. Phosphate disodique dodécahydrate ......................................... 455
11.11.14. Phosphate tricalcique ................................................................. 455
11.11.15. Potassium ................................................................................... 455
11.11.16. Sélénium .................................................................................... 455
11.11.17. Silice........................................................................................... 455
11.11.18. Sodium ....................................................................................... 455
11.11.19. Zinc ............................................................................................ 455
■ 11.12. Thérapeutique hépatique et biliaire ............................................ 455
11.12.1. Acides ursodésoxycholique et chénodésoxycholique .................. 455
11.12.2. Arginine 456
11.12.3. Bétaïne ......................................................................................... 456
11.12.4. Boldine ........................................................................................ 456
11.12.5. Chardon Marie fruit extrait .......................................................... 456XXX Table des matières
11.12.6. Choline ........................................................................................ 456
11.12.7. Hymécromone ............................................................................. 456
11.12.8. L-arginine ..................................................................................... 456
11.12.9. Tidiacic arginine .......................................................................... 456
■ 11.13. Toniques ........................................................................................ 457
11.13.1. Ache racine poudre, buchu feuille poudre, gingembre
rhizome poudre, magnésium glycérophosphate,
prêle partie aérienne stérile poudre ............................................ 457
11.13.2. Acide ascorbique, acide aspartique sel de K, adénosine
phosphate, nicotinamide, pyridoxine chlorhydrate...................... 457
11.13.3. Acide ascorbique, acide aspartique sel de Mg, leucine,
lysine chlorhydrate, phénylalanine, valine .................................. 457
11.13.4. Acide ascorbique, arginine aspartate ........................................... 457
11.13.5. Acide ascorbique, caféine, glucuronamide 457
11.13.6. Acide ascorbique, inositocalcium, thiamine chlorhydrate ............ 458
11.13.7. Acide aspartique sel de Mg dihydrate, L-leucine, L-lysine
monochlorhydrate, L-phénylalanine, L-valine,
sodium ascorbate ......................................................................... 458
11.13.8. Acide phosphorique concentré, kola teinture, manganèse
glycérophosphate 458
11.13.9. Arginine ....................................................................................... 458
11.13.10. Citrulline .................................................................................... 458
11.13.11. Déanol pidolate solution hydroalcoolique, magnésium
p-aminobenzoate, sodium ascorbate .......................................... 458
11.13.12. Ginseng ...................................................................................... 458
11.13.13. L-arginine L-glutamate ................................................................ 459
11.13.14. L-lysine dihydrogénophosphate, L-lysine L-aspartate,
L-lysine L-glutamate, L-lysine succinate, phosphate
monopotassique, pyridoxine chlorhydrate ................................. 459
■ 11.14. Vitamines ....................................................................................... 459
11.14.1. Acide ascorbique ......................................................................... 459
11.14.2. Alpha-tocophérol 459
11.14.3. Biotine ......................................................................................... 459
11.14.4. Dexpanthénol .............................................................................. 459
11.14.5. Dl-alpha-tocophérol acétate ......................................................... 460
11.14.6. Nicotinamide ................................................................................ 460
11.14.7. Polyvitamines ............................................................................... 460
11.14.8. Pyridoxine ou acide folique ........................................................ 460
11.14.9. Rétinol 460
11.14.10. Riboflavine ....................................................................................... 461
11.14.11. Sulbutiamine 461
11.14.12. Thiamine .................................................................................... 461
11.14.13. Tocofersolan .............................................................................. 461
11.14.14. Vitamine D et dérivés ................................................................ 461
■ 11.15. Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme ... 462
11.15.1. Acide carglumique ....................................................................... 462
11.15.2. Agalsidase alfa ............................................................................. 463
11.15.3. Agalsidase bêta ............................................................................ 463
11.15.4. Alglucosidase alfa ........................................................................ 463XXXITable des matières
11.15.5. Anétholtrithione ........................................................................... 463
11.15.6. Bétaïne ......................................................................................... 463
11.15.7. Galsulfase..................................................................................... 463
11.15.8. Idursulfase ................................................................................... 464
11.15.9. Imiglucérase ................................................................................. 464
11.15.10. Laronidase .................................................................................. 464
11.15.11. Lévocarnitine .............................................................................. 465
11.15.12. Mercaptamine ............................................................................. 465
11.15.13. Miglustat ..................................................................................... 465
11.15.14. Nitisinone 465
11.15.15. Saproptérine ............................................................................... 466
11.15.16. Sodium phénylbutyrate .............................................................. 466
11.15.17. Taliglucérase alfa ....................................................................... 467
11.15.18. Vélaglucérase alfa ...................................................................... 467
Chapitre 12 Médicaments des muscles et du squelette ..................... 468
■ 12.1. Antigoutteux .................................................................................... 468
12.1.1. Allopurinol ..................................................................................... 468
12.1.2. Colchicine ...................................................................................... 468
12.1.3. Fébuxostat 471
12.1.4. Probénécide ................................................................................... 471
■ 12.2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens .............................................. 471
12.2.1. Acéclofénac 472
12.2.2. Acide méfénamique ....................................................................... 472
12.2.3. Acide niflumique ........................................................................... 472
12.2.4. Acide tiaprofénique 472
12.2.5. Alminoprofène ............................................................................... 473
12.2.6. Célécoxib ....................................................................................... 473
12.2.7. Dexkétoprofène trométamol .......................................................... 473
12.2.8. Diacéréine...................................................................................... 473
12.2.9. Diclofénac 473
12.2.10. Énoxolone .......................................................................................... 473
12.2.11. Étodolac 474
12.2.12. Étoricoxib ..................................................................................... 474
12.2.13. Fénoprofène ................................................................................. 474
12.2.14. Flurbiprofène ............................................................................... 474
12.2.15. Glucosamine ................................................................................ 474
12.2.16. Ibuprofène ................................................................................... 474
12.2.17. Indométacine 475
12.2.18. Kétoprofène ................................................................................. 475
12.2.19. Méloxicam.................................................................................... 475
12.2.20. Nabumétone 476
12.2.21. Naproxène 476
12.2.22. Nimésulide 476
12.2.23. Parécoxib ..................................................................................... 476
12.2.24. Piroxicam 476
12.2.25. Sodium chondroïtine sulfate ........................................................ 477
12.2.26. Sulindac ....................................................................................... 477XXXII Table des matières
■ 12.3. Médicaments des désordres osseux ............................................... 477
12.3.1. Bisphosphonates ............................................................................ 477
12.3.1.1. Acide alendronique ............................................................... 477
12.3.1.2. Acide clodronique ................................................................. 477
12.3.1.3. Acide ibandronique 478
12.3.1.4. Acide pamidronique .............................................................. 478
12.3.1.5. Acide tiludronique 478
12.3.1.6. Acide zolédronique 478
12.3.1.7. Étidronate disodique .............................................................. 478
12.3.1.8. Risédronate sodique 478
12.3.2. Autres médicaments des désordres osseux ................................... 478
12.3.2.1. Dénosumab ........................................................................... 478
12.3.2.2. Dibotermine 479
12.3.2.3. Eptotermine 479
12.3.3.4. Strontium ranélate ................................................................. 479
■ 12.4. Myorelaxants ................................................................................... 479
12.4.1. Atracurium ..................................................................................... 479
12.4.2. Baclofène ....................................................................................... 479
12.4.3. Cisatracurium ................................................................................. 480
12.4.4. Dantrolène 481
12.4.5. Méphénésine.................................................................................. 481
12.4.6. Méthocarbamol .............................................................................. 481
12.4.7. Mivacurium .................................................................................... 482
12.4.8. Rocuronium 482
12.4.9. Suxaméthonium ............................................................................. 482
12.4.10. Thiocolchicoside .......................................................................... 483
12.4.11. Vécuronium 483
■ 12.5. Topiques pour douleurs articulaires et musculaires ..................... 483
12.5.1. Acétazolamide ................................................................................ 483
12.5.2. Acide niflumique ........................................................................... 483
12.5.3. Acide salicylique ............................................................................ 484
12.5.4. Arnica ................................................................................................... 484
12.5.5. Camphre ........................................................................................ 484
12.5.6. Dexaméthasone ............................................................................. 484
12.5.7. Diclofénac ...................................................................................... 484
12.5.8. Énoxolone ..................................................................................... 484
12.5.9. Ibuprofène 484
12.5.10. Idrocilamide ................................................................................. 484
12.5.11. Kétoprofène 484
12.5.12. Lidocaïne 485
12.5.13. Méphénésine ................................................................................ 485
12.5.14. Piroxicam 485
12.5.15. Prednisolone 485
12.5.16. Résorcine 485
12.5.17. Salicylates ..................................................................................... 485
■ 12.6. Autres médicaments des désordres musculosquelettiques ........... 485
12.6.1. Aurothiopropanolsulfonate de sodium .......................................... 485
12.6.2. Hyaluronate de sodium ................................................................. 486
12.6.3. Pénicillamine ................................................................................. 486
12.6.4. Tiopronine ..................................................................................... 486XXXIIITable des matières
Chapitre 13 Médicaments du sang et des organes
hématopoïétiques .................................................................. 487
■ 13.1. Antihémorragiques .......................................................................... 487
13.1.1. Acide tranexamique ....................................................................... 487
13.1.2. Alpha-1-antitrypsine 487
13.1.3. Aprotinine ...................................................................................... 487
13.1.4. Calcium chlorure ........................................................................... 487
13.1.5. Concentré de complexe prothrombinique
avec quatre facteurs activés .......................................................... 488
13.1.6. Eltrombopag .................................................................................. 488
13.1.7. Eptacog .......................................................................................... 489
13.1.8. Étamsylate 489
13.1.9. Facteur II, facteur IX, facteur VII, facteur X ................................. 489
13.1.10. Facteur VIII 489
13.1.11. Facteur IX .................................................................................... 489
13.1.12. Facteur XIII 490
13.1.13. Facteur von Willebrand ............................................................... 490
13.1.14. Fibrinogène 490
13.1.15. Moroctocog alfa ........................................................................... 490
13.1.16. Nonacog alfa ............................................................................... 490
13.1.17. Octocog alfa ................................................................................ 490
13.1.18. Phytoménadione .......................................................................... 490
13.1.19. Protéines humaines ...................................................................... 490
13.1.20. Romiplostim ................................................................................. 491
■ 13.2. Antithrombotiques 491
13.2.1. Abciximab ...................................................................................... 491
13.2.2. Anticoagulants directs oraux ......................................................... 491
13.2.2.1. Apixaban ............................................................................... 494
13.2.2.2. Fondaparinux......................................................................... 494
13.2.3. Antithrombine humaine ................................................................. 494
13.2.4. Antivitamines K ............................................................................. 494
13.2.5. Argatroban ..................................................................................... 496
13.2.6. Clopidogrel .................................................................................... 496
13.2.7. Dérivés de l’hirudine (voie injectable) .......................................... 496
13.2.8. Dipyridamole ................................................................................. 497
13.2.9. Eptifibatide..................................................................................... 497
13.2.10. Héparines et héparinoïde ............................................................ 497
13.2.10.1. Danaparoïde ........................................................................ 498
13.2.10.2. Énoxaparine ......................................................................... 498
13.2.11. Prasugrel ...................................................................................... 499
13.2.12. Prostacyclines et analogues ......................................................... 499
13.2.13. Protéine C humaine ..................................................................... 500
13.2.14. Salicylates 500
13.2.15. Thrombolytiques .......................................................................... 500
13.2.16. Ticagrélor ..................................................................................... 501
13.2.17. Ticlopidine ................................................................................... 501
13.2.18. Tirofiban 501
■ 13.3. Préparations antianémiques ........................................................... 502
13.3.1. Acide ascorbique ........................................................................... 502XXXIV Table des matières
13.3.2. Acide folique ................................................................................. 502
13.3.3. Cuivre gluconate, gluconate ferreux, manganèse gluconate ......... 502
13.3.4. Cyanocobalamine........................................................................... 502
13.3.5. Érythropoïétine .............................................................................. 502
13.3.6. Fer ................................................................................................. 502
13.3.7. Hydroxocobalamine ....................................................................... 503
■ 13.4. Substituts du sang et solutions de perfusion ............................... 503
13.4.1. Acides aminés ................................................................................ 503
13.4.2. Électrolytes .................................................................................... 504
13.4.2.1. Magnésium ............................................................................ 504
13.4.2.2. Potassium chlorure ................................................................ 504
13.4.2.3. Sodium chlorure .................................................................... 505
13.4.3. Hydrates de carbone ..................................................................... 505
13.4.4. Lipides ........................................................................................... 505
13.4.5. Osmotiques .................................................................................... 505
13.4.6. Sang et dérivés .............................................................................. 505
13.4.6.1. Albumine humaine 505
13.4.6.2. Gélatines ................................................................................ 506
13.4.6.3. Hydroxyéthylamidon ............................................................. 506
13.4.7. Solutions pour (hémo)dialyse et hémofiltration ............................ 506
13.4.8. Vitamines ....................................................................................... 506
■ 13.5. Autres médicaments utilisés en hématologie ................................ 506
13.5.1. Conestat alfa .................................................................................. 506
13.5.2. Icatibant ......................................................................................... 506
13.5.3. Inhibiteur de la c1 estérase d’origine humaine ............................. 506
Chapitre 14 Anti-infectieux généraux à usage systémique .............. 507
■ 14.1. Antibactériens à usage systémique ................................................ 507
14.1.1. Sulfamides ..................................................................................... 507
14.1.1.1. Sulfadiazine ........................................................................... 508
14.1.1.2. Sulfaméthoxazole, triméthoprime .......................................... 508
14.1.2. Pénicillines et carbapénèmes ......................................................... 509
14.1.2.1. Acide clavulanique, amoxicilline .......................................... 510
14.1.2.2. Ampicilline, sulbactam ........................................................... 510
14.1.2.3. Cilastatine, imipénem ............................................................ 510
14.1.2.4. Doripénem............................................................................. 510
14.1.2.5. Ertapénem ............................................................................. 511
14.1.2.6. Pipéracilline, tazobactam ....................................................... 511
14.1.3. Céphalosporines ............................................................................ 511
14.1.4. Cyclines ......................................................................................... 512
14.1.4.1. Lymécycline ........................................................................... 512
14.1.4.2. Tigécycline 513
14.1.5. Aminosides .................................................................................... 513
14.1.5.1. Amikacine .............................................................................. 514
14.1.5.2. Streptomycine ........................................................................ 514
14.1.6. Macrolides ..................................................................................... 515
14.1.7. Quinolones 516
14.1.7.1. Loméfloxacine........................................................................ 518
14.1.7.2. Moxifloxacine 518XXXVTable des matières
14.1.8. Lincosamides ................................................................................. 518
14.1.9. Synergistines .................................................................................. 518
14.1.10. Glycopeptides .............................................................................. 518
14.1.11. Autres antibiotiques ..................................................................... 519
14.1.11.1. Acide fusidique .................................................................... 519
14.1.11.2. Colistiméthate (polymyxine) ................................................ 519
14.1.11.3. Daptomycine ........................................................................ 519
14.1.11.4. Fosfomycine ......................................................................... 520
14.1.11.5. Linézolide ............................................................................ 520
14.1.11.6. Métronidazole ...................................................................... 520
14.1.11.7. Nitrofurantoïne 521
14.1.11.8. Ornidazole ........................................................................... 521
14.1.11.9. Thiamphénicol ..................................................................... 521
14.1.11.10. Tinidazole .......................................................................... 522
■ 14.2. Antimycobactériens ......................................................................... 522
14.2.1. Acide para-aminosalicylique .......................................................... 522
14.2.2. Clofazimine .................................................................................... 522
14.2.3. Dapsone, fer oxalate 522
14.2.4. Éthambutol 523
14.2.5. Isoniazide ...................................................................................... 524
14.2.6. Pyrazinamide ................................................................................. 525
14.2.7. Rifabutine 525
14.2.8. Rifampicine 526
■ 14.3. Antimycosiques à usage systémique.............................................. 526
14.3.1. Amphotéricine B............................................................................ 526
14.3.2. Anidulafungine .............................................................................. 528
14.3.3. Caspofungine ....................................................................................... 528
14.3.4. Fluconazole ................................................................................... 528
14.3.5. Flucytosine ..................................................................................... 529
14.3.6. Itraconazole 529
14.3.7. Micafungine 529
14.3.8. Posaconazole ................................................................................. 529
14.3.9. Voriconazole .................................................................................. 530
■ 14.4. Antiviraux à usage systémique ...................................................... 530
14.4.1. Inhibiteurs de la transcriptase inverse ........................................... 530
14.4.1.1. Abacavir ................................................................................. 530
14.4.1.2. Darunavir ............................................................................... 530
14.4.1.3. Didanosine ............................................................................ 531
14.4.1.4. Éfavirenz ................................................................................ 531
14.4.1.5. Emtricitabine .......................................................................... 531
14.4.1.6. Étravirine 531
14.4.1.7. Lamivudine 531
14.4.1.8. Névirapine ............................................................................. 532
14.4.1.9. Raltégravir .............................................................................. 532
14.4.1.10. Rilpivirine............................................................................. 532
14.4.1.11. Ritonavir 532
14.4.1.12. Saquinavir ............................................................................ 532
14.4.1.13. Stavudine 533
14.4.1.14. Telbivudine .......................................................................... 533XXXVI Table des matières
14.4.1.15. Ténofovir disoproxil ............................................................ 533
14.4.1.16. Zidovudine........................................................................... 533
14.4.2. Inhibiteurs de protéases ................................................................ 533
14.4.2.1. Aciclovir ................................................................................. 533
14.4.2.2. Atazanavir .............................................................................. 534
14.4.2.3. Bocéprévir ............................................................................. 534
14.4.2.4. Enfuvirtide 535
14.4.2.5. Fosamprénavir ....................................................................... 535
14.4.2.6. Indinavir ................................................................................ 535
14.4.2.7. Lopinavir, ritonavir ................................................................ 535
14.4.2.8. Nelfinavir ............................................................................... 535
14.4.2.9. Tipranavir 536
14.4.2.10. Télaprévir ............................................................................. 536
14.4.3. Autres antiviraux............................................................................ 536
14.4.3.1. Adéfovir ................................................................................. 536
14.4.3.2. Cidofovir ................................................................................ 536
14.4.3.3. Entécavir 536
14.4.3.4. Famciclovir ............................................................................ 537
14.4.3.5. Foscarnet 537
14.4.3.6. Ganciclovir 537
14.4.3.7. Inosine ................................................................................... 538
14.4.3.8. Maraviroc ............................................................................... 538
14.4.3.9. Oséltamivir 538
14.4.3.10. Ribavirine ............................................................................. 538
14.4.3.11. Valaciclovir .......................................................................... 539
14.4.3.12. Valganciclovir ...................................................................... 539
14.4.3.13. Zanamivir 539
■ 14.5. Immunsérums et immunoglobulines ............................................. 539
14.5.1. Palivizumab ................................................................................... 540
■ 14.6. Vaccins ............................................................................................ 540
Chapitre 15 Antiparasitaires ....................................................................... 542
■ 15.1. Antihelminthiques ........................................................................... 542
15.1.1. Albendazole 542
15.1.2. Diéthylcarbamazine........................................................................ 542
15.1.3. Flubendazole ................................................................................. 542
15.1.4. Ivermectine .................................................................................... 542
15.1.5. Niclosamide ................................................................................... 542
15.1.6. Pipérazine ...................................................................................... 543
15.1.7. Praziquantel 543
15.1.8. Pyrantel .......................................................................................... 543
15.1.9. Pyrvinium 543
15.1.10. Triclabendazole ............................................................................ 543
■ 15.2. Antiparasitaires externes ................................................................ 543
15.2.1. Benzoate de benzyle, sulfiram ...................................................... 543
15.2.2. Dépalléthrine, pipéronyl butoxyde ................................................ 544
15.2.3. Malathion ....................................................................................... 544
15.2.4. Perméthrine ................................................................................... 545
15.2.5. Phénothrine et phénothrine forme D ............................................ 545XXXVIITable des matières
■ 15.3. Antiprotozoaires .............................................................................. 545
15.3.1. Artéméther, luméfantrine ............................................................... 545
15.3.2. Arténimol, pipéraquine .................................................................. 545
15.3.3. Atovaquone ................................................................................... 546
15.3.4. Chloroquine et hydroxychloroquine .............................................. 546
15.3.5. Cinchonidine, cinchonine .............................................................. 549
15.3.6. Fumagilline .................................................................................... 549
15.3.7. Halofantrine 550
15.3.8. Méfloquine chlorhydrate ................................................................ 550
15.3.9. Méglumine ..................................................................................... 550
15.3.10. Pentamidine ................................................................................. 550
15.3.11. Proguanil...................................................................................... 551
15.3.12. Pyriméthamine ............................................................................. 551
15.3.13. Quinine ........................................................................................ 551
15.3.14. Secnidazole .................................................................................. 553
15.3.15. Sulfadoxine 553
15.3.16. Ténonitrozole ............................................................................... 553
15.3.17. Tilbroquinol, tiliquinol ................................................................. 553
Chapitre 16 Antinéoplasiques et immunomodulateurs ..................... 554
■ 16.1. Antinéoplasiques ............................................................................. 556
16.1.1. Acide 5-aminolévulinique .............................................................. 556
16.1.2. Altrétamine .................................................................................... 557
16.1.3. Alitrétinoïne ................................................................................... 557
16.1.4. Amsacrine ...................................................................................... 557
16.1.5. Anagrélide ..................................................................................... 558
16.1.6. Anthracyclines ................................................................................ 558
16.1.6.1. Doxorubicine ......................................................................... 558
16.1.6.2. Épirubicine ............................................................................ 559
16.1.6.3. Idarubicine............................................................................. 559
16.1.7. Arsenic trioxyde 559
16.1.8. Asparaginase .................................................................................. 559
16.1.9. Axitinib .......................................................................................... 559
16.1.10. Azacitidine ................................................................................... 559
16.1.11. Bendamustine .............................................................................. 560
16.1.12. Bévacizumab ................................................................................ 560
16.1.13. Bexarotène 560
16.1.14. Bléomycine .................................................................................. 560
16.1.15. Bortézomib 560
16.1.16. Bosutinib ...................................................................................... 561
16.1.17. Brentuximab védotine.................................................................. 561
16.1.18. Cabazitaxel 561
16.1.19. Capécitabine 561
16.1.20. Carmustine (BCNU) ..................................................................... 561
16.1.21. Catumaxomab .............................................................................. 562
16.1.22. Cétuximab .................................................................................... 562
16.1.23. Cladribine 562
16.1.24. Clofarabine ................................................................................... 562
16.1.25. Crizotinib ..................................................................................... 563XXXVIII Table des matières
16.1.26. Cytarabine .................................................................................... 563
16.1.27. Dacarbazine ................................................................................. 563
16.1.28. Dasatinib ...................................................................................... 563
16.1.29. Décitabine 563
16.1.30. Dérivés du platine ....................................................................... 564
16.1.30.1. Carboplatine......................................................................... 564
16.1.30.2. Cisplatine ............................................................................. 564
16.1.30.3. Oxaliplatine ......................................................................... 564
16.1.31. Docétaxel ..................................................................................... 564
16.1.32. Éribuline ...................................................................................... 565
16.1.33. Erlotinib ....................................................................................... 565
16.1.34. Estramustine ................................................................................. 565
16.1.35. Étoposide 565
16.1.36. Fludarabine .................................................................................. 565
16.1.37. Fluoro-uracile ............................................................................... 566
16.1.38. Fotémustine 566
16.1.39. Géfitinib 566
16.1.40. Gemcitabine 566
16.1.41. Hydroxycarbamide ....................................................................... 567
16.1.42. Imatinib ........................................................................................ 567
16.1.43. Ipilimumab ................................................................................... 567
16.1.44. Irinotécan ..................................................................................... 567
16.1.45. Lapatinib ...................................................................................... 567
16.1.46. Lomustine (CCNU) 568
16.1.47. Mercaptopurine ............................................................................ 568
16.1.48. Méthotrexate ................................................................................ 568
16.1.49. Méthyle aminolévulinate .............................................................. 570
16.1.50. Miltéfosine ................................................................................... 570
16.1.51. Mitomycine .................................................................................. 570
16.1.52. Mitotane (Op’DDD) ..................................................................... 570
16.1.53. Mitoxantrone 571
16.1.54. Moutardes azotées ....................................................................... 571
16.1.54.1. Busulfan ............................................................................... 571
16.1.54.2. Chlorambucil ........................................................................ 572
16.1.54.3. Cyclophosphamide............................................................... 572
16.1.54.4. Ifosfamide ............................................................................ 572
16.1.54.5. Melphalan 572
16.1.55. Nélarabine .................................................................................... 572
16.1.56. Nilotinib ....................................................................................... 573
16.1.57. Ofatumumab ................................................................................ 573
16.1.58. Paclitaxel ...................................................................................... 573
16.1.59. Panitumumab ............................................................................... 573
16.1.60. Pazopanib .................................................................................... 573
16.1.61. Pémétrexed .................................................................................. 573
16.1.62. Pentostatine.................................................................................. 574
16.1.63. Pipobroman ................................................................................. 574
16.1.64. Porfimère ..................................................................................... 574
16.1.65. Procarbazine 574
16.1.66. Raltitrexed 574
16.1.67. Régorafénib 575XXXIXTable des matières
16.1.68. Rituximab ..................................................................................... 575
16.1.69. Ruxolitinib.................................................................................... 575
16.1.70. Sorafénib ...................................................................................... 575
16.1.71. Sunitinib ....................................................................................... 575
16.1.72. Streptozocine ............................................................................... 576
16.1.73. Témozolomide ............................................................................. 576
16.1.74. Temsirolimus ................................................................................ 576
16.1.75. Thiotépa ....................................................................................... 576
16.1.76. Tioguanine ................................................................................... 576
16.1.77. Topotécane .................................................................................. 577
16.1.78. Trabectédine ................................................................................ 577
16.1.79. Trastuzumab 577
16.1.80. Trétinoïne .................................................................................... 577
16.1.81. Vandétanib 577
16.1.82. Vémurafénib 577
16.1.83. Vinblastine ................................................................................... 577
16.1.84. Vincristine 578
16.1.85. Vindésine ..................................................................................... 578
16.1.86. Vinflunine 578
16.1.87. Vinorelbine .................................................................................. 578
■ 16.2. Immunomodulateurs ....................................................................... 578
16.2.1. Aldesleukine 578
16.2.2. Bacilles vivants atténués de la souche de Calmette et Guérin ..... 579
16.2.3. Glatiramère .................................................................................... 579
16.2.4. Interféron alfa-2a ........................................................................... 579
16.2.5. Interféron bêta..................................................................................... 580
16.2.6. Interféron gamma-1b recombinant ................................................ 580
16.2.7. Facteurs de croissance granulocytaire ........................................... 580
16.2.8. Peginterféron alfa-2a ...................................................................... 580
16.2.9. Peginterféron alfa-2b ..................................................................... 581
16.2.10. Plérixafor ..................................................................................... 581
■ 16.3. Immunosuppresseurs ...................................................................... 581
16.3.1. Abatacept ....................................................................................... 581
16.3.2. Adalimumab................................................................................... 581
16.3.3. Anakinra ........................................................................................ 581
16.3.4. Azathioprine .................................................................................. 581
16.3.5. Basiliximab .................................................................................... 582
16.3.6. Bélatacept ...................................................................................... 582
16.3.7. Bélimumab 582
16.3.8. Canakinumab ................................................................................. 582
16.3.9. Certolizumab .................................................................................. 582
16.3.10. Ciclosporine 582
16.3.11. Éculizumab 583
16.3.12. Étanercept .................................................................................... 583
16.3.13. Évérolimus ................................................................................... 583
16.3.14. Fingolimod 584
16.3.15. Golimumab .................................................................................. 584
16.3.16. Immunoglobulines ....................................................................... 584
16.3.17. Infliximab ..................................................................................... 584XL Table des matières
16.3.18. Léflunomide ................................................................................. 584
16.3.19. Lénalidomide ............................................................................... 585
16.3.20. Mycophénolate............................................................................. 585
16.3.21. Natalizumab 585
16.3.22. Pirfénidone .................................................................................. 585
16.3.23. Sirolimus ...................................................................................... 585
16.3.24. Tacrolimus ................................................................................... 586
16.3.25. Thalidomide 586
16.3.26. Tocilizumab 586
16.3.27. Ustékinumab ................................................................................ 586
■ 16.4. Thérapeutique endocrine ............................................................... 587
16.4.1. Abiratérone .................................................................................... 587
16.4.2. Anastrozole 587
16.4.3. Bicalutamide .................................................................................. 587
16.4.4. Buséréline ...................................................................................... 587
16.4.5. Dégarélix ....................................................................................... 587
16.4.6. Exémestane 587
16.4.7. Flutamide 587
16.4.8. Fulvestrant ..................................................................................... 588
16.4.9. Goséréline 588
16.4.10. Histréline...................................................................................... 588
16.4.11. Létrozole ...................................................................................... 588
16.4.12. Leuproréline ................................................................................. 588
16.4.13. Médroxyprogestérone .................................................................. 588
16.4.14. Mégestrol 588
16.4.15. Nilutamide ................................................................................... 588
16.4.16. Tamoxifène .................................................................................. 589
16.4.17. Torémifène ................................................................................... 589
16.4.18. Triptoréline 589
Chapitre 17 Médicaments du système génito-urinaire
et hormones sexuelles ........................................................... 590
■ 17.1. Anti-infectieux et antiseptiques à usage gynécologique ............... 590
17.1.1. Chlorquinaldol ............................................................................... 590
17.1.2. Clotrimazole ................................................................................... 590
17.1.3. Éconazole ...................................................................................... 590
17.1.4. Fenticonazole ................................................................................. 591
17.1.5. Isoconazole .................................................................................... 591
17.1.6. Métronidazole ................................................................................ 591
17.1.7. Miconazole 591
17.1.8. Nystatine ........................................................................................ 592
17.1.9. Povidone iodée ............................................................................. 592
17.1.10. Tioconazole ................................................................................. 592
■ 17.2. Autres médicaments gynécologiques ............................................. 592
17.2.1. Antiprolactiniques .......................................................................... 592
17.2.1.1. Bromocriptine ........................................................................ 592
17.2.1.2. Cabergoline ........................................................................... 592
17.2.1.3. Lisuride .................................................................................. 592
17.2.1.4. Quinagolide 593XLITable des matières
17.2.2. Atosiban ......................................................................................... 593
17.2.3. Benzydamine ................................................................................. 593
17.2.4. Dérivés de la prostaglandine E2 ................................................... 593
17.2.5. Géméprost ..................................................................................... 594
17.2.6. Méthylergométrine ......................................................................... 594
17.2.7. Misoprostol .................................................................................... 594
■ 17.3. Hormones sexuelles ....................................................................... 595
17.3.1. Androgènes .................................................................................... 595
17.3.1.1. Androstanolone ..................................................................... 595
17.3.1.2. Testostérone .......................................................................... 595
17.3.2. Danazol ......................................................................................... 595
17.3.3. Gonadotrophines et autres stimulants de l’ovulation .................... 596
17.3.3.1. Clomifène .............................................................................. 596
17.3.3.2. Stimulants ovariens administrés par voie parentérale ........... 596
17.3.4. Mifépristone ................................................................................... 596
17.3.5. Œstrogènes .................................................................................... 597
17.3.5.1. Diéthylstilbestrol .................................................................... 597
17.3.5.2. Tibolone ................................................................................ 597
17.3.6. Œstroprogestatifs ........................................................................... 598
17.3.7. Progestatifs..................................................................................... 598
17.3.7.1. Cyprotérone 598
17.3.7.2. Dydrogestérone ..................................................................... 599
17.3.8. Raloxifène ...................................................................................... 599
17.3.9. Ulipristal ........................................................................................ 599
■ 17.4. Médicaments urologiques ............................................................... 599
17.4.1. Alphabloquants .............................................................................. 599
17.4.2. Alprostadil ..................................................................................... 600
17.4.3. Citrates ........................................................................................... 600
17.4.4. Dapoxétine .................................................................................... 600
17.4.5. Dutastéride 600
17.4.6. Fésotérodine .................................................................................. 600
17.4.7. Finastéride 601
17.4.8. Flavoxate ....................................................................................... 601
17.4.9. Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 .......................................... 601
17.4.9.1. Tadalafil ................................................................................. 602
17.4.9.2. Vardénafil .............................................................................. 602
17.4.10. Oxybutynine ................................................................................ 602
17.4.11. Prunier d’Afrique ......................................................................... 602
17.4.12. Serenoa repens ............................................................................ 603
17.4.13. Solifénacine .................................................................................. 603
17.4.14. Succinimide 603
17.4.15. Toltérodine 603
17.4.16. Trospium...................................................................................... 603
17.4.17. Yohimbine ................................................................................... 603
Chapitre 18 Hormones 605
■ 18.1. Corticoïdes ...................................................................................... 605
18.1.1. Propriétés communes aux corticoïdes ........................................... 605
18.1.2. Dermocorticoïdes (voir aussi chapitre 19) .................................... 605XLII Table des matières
■ 18.2. Hormones hypophysaires, hypothalamiques et analogues........... 606
18.2.1. Carbétocine .................................................................................... 606
18.2.2. Cétrorélix ....................................................................................... 607
18.2.3. Desmopressine .............................................................................. 607
18.2.4. Ganirélix ........................................................................................ 607
18.2.5. Gonadoréline ................................................................................. 607
18.2.6. Lanréotide ...................................................................................... 608
18.2.7. Mécasermine .................................................................................. 608
18.2.8. Nafaréline 608
18.2.9. Octréotide 609
18.2.10. Oxytocine .................................................................................... 609
18.2.11. Pasiréotide ................................................................................... 610
18.2.12. Pegvisomant 610
18.2.13. Somatostatine ............................................................................... 610
18.2.14. Somatropine ................................................................................. 611
18.2.15. Terlipressine ................................................................................. 611
18.2.16. Tétracosactide .............................................................................. 611
■ 18.3. Hormones pancréatiques ................................................................ 611
18.3.1. Glucagon ....................................................................................... 611
■ 18.4. Hormones thyroïdiennes 612
18.4.1. Benzylthio-uracile .......................................................................... 613
18.4.2. Carbimazole ................................................................................... 613
18.4.3. Lévothyroxine ................................................................................ 614
18.4.4. Liothyronine ................................................................................... 614
18.4.5. Propylthio-uracile ........................................................................... 614
18.4.6. Thiamazole .................................................................................... 614
18.4.7. Tiratricol ........................................................................................ 614
■ 18.5. Médicaments de l’équilibre calcique ............................................. 615
18.5.1. Calcitonine ..................................................................................... 615
18.5.2. Cinacalcet ...................................................................................... 615
18.5.3. Tériparatide.................................................................................... 615
■ 18.6. Stéroïdes anabolisants androgéniques ........................................... 616
Chapitre 19 Médicaments dermatologiques ......................................... 617
■ 19.1. Antifongiques à usage dermatologique 617
19.1.1. Acide undécylénique ..................................................................... 617
19.1.2. Amorolfine ..................................................................................... 617
19.1.3. Bifonazole ...................................................................................... 617
19.1.4. Ciclopirox ...................................................................................... 617
19.1.5. Ciclopirox olamine ........................................................................ 618
19.1.6. Clotrimazole ................................................................................... 618
19.1.7. Éconazole ............................................................................................. 618
19.1.8. Fenticonazole ................................................................................. 618
19.1.9. Griséofulvine ................................................................................. 618
19.1.10. Isoconazole .................................................................................. 618
19.1.11. Kétoconazole ............................................................................... 619
19.1.12. Miconazole 619
19.1.13. Omoconazole 619XLIIITable des matières
19.1.14. Oxiconazole ................................................................................. 619
19.1.15. Sélénium sulfure .......................................................................... 619
19.1.16. Sertaconazole ............................................................................... 620
19.1.17. Terbinafine ................................................................................... 620
19.1.18. Tioconazole 620
19.1.19. Tolnaftate ..................................................................................... 620
■ 19.2. Émollients et protecteurs ............................................................... 620
19.2.1. Allantoïne ...................................................................................... 620
19.2.2. Baume du Pérou ........................................................................... 621
19.2.3. Benjoin .......................................................................................... 621
19.2.4. Camphre ........................................................................................ 621
19.2.5. Cuivre sulfate ................................................................................. 621
19.2.6. Foie de poisson huile ................................................................... 621
19.2.7. Glycérol ......................................................................................... 621
19.2.8. Hydrocotyle ................................................................................... 621
19.2.9. Ichthyolammonium ........................................................................ 621
19.2.10. Laxatifs lubrifiants 621
19.2.11. Rétinol 622
19.2.12. Titane ........................................................................................... 622
19.2.13. Trolamine ..................................................................................... 622
19.2.14. Zinc oxyde .................................................................................. 622
■ 19.3. Préparations pour le traitement des plaies et ulcères .................. 622
19.3.1. Dexpanthénol ................................................................................ 622
19.3.2. Rétinol 622
■ 19.4. Antiprurigineux ............................................................................... 622
19.4.1. Benzocaïne .................................................................................... 622
19.4.2. Crotamiton ..................................................................................... 623
19.4.3. Diphénhydramine .......................................................................... 623
19.4.4. Énoxolone 623
19.4.5. Isothipendyl ................................................................................... 623
19.4.6. Lidocaïne ....................................................................................... 623
19.4.7. Méfénidramium .............................................................................. 623
19.4.8. Pramocaïne .................................................................................... 623
19.4.9. Prométhazine ................................................................................. 623
19.4.10. Quinisocaïne ................................................................................ 623
■ 19.5. Médicaments contre le psoriasis .................................................... 624
19.5.1. Acitrétine 624
19.5.2. Calcipotriol 624
19.5.3. Calcitriol ........................................................................................ 624
19.5.4. Huile de cade 624
19.5.5. Méthoxsalène 624
19.5.6. Tacalcitol ....................................................................................... 625
19.5.7. Tazarotène ..................................................................................... 625
■ 19.6. Antibiotiques et chimiothérapie à usage dermatologique ............ 625
19.6.1. Aciclovir ......................................................................................... 625
19.6.2. Acide fusidique .............................................................................. 625
19.6.3. Cérium nitrate hexahydrate ........................................................... 625
19.6.4. Chlortétracycline ............................................................................ 625
19.6.5. Docosanol ...................................................................................... 625XLIV Table des matières
19.6.6. Ibacitabine ..................................................................................... 626
19.6.7. Imiquimod 626
19.6.8. Métronidazole ................................................................................ 626
19.6.9. Mupirocine..................................................................................... 626
19.6.10. Podophyllotoxine ......................................................................... 626
19.6.11. Sulfadiazine .................................................................................. 627
■ 19.7. Corticoïdes, préparations dermatologiques ................................... 627
■ 19.8. Antiseptiques et désinfectants ........................................................ 627
19.8.1. Acriflavine ...................................................................................... 627
19.8.2. Alcool à usage médical ................................................................. 627
19.8.3. Benzalkonium ................................................................................ 628
19.8.4. Cétrimide ....................................................................................... 628
19.8.5. Chlorhexidine 629
19.8.6. Chlorocrésol ................................................................................... 629
19.8.7. Chlorquinaldol ............................................................................... 629
19.8.8. Dérivés anioniques ........................................................................ 629
19.8.9. Dodéclonium ................................................................................. 629
19.8.10. Éosine .......................................................................................... 629
19.8.11. Hexamidine .................................................................................. 629
19.8.12. Hydrogène peroxyde ................................................................... 629
19.8.13. Merbromine 630
19.8.14. Oxyquinol .................................................................................... 630
19.8.15. Povidone iodée ............................................................................ 630
19.8.16. Sodium hypochlorite .................................................................... 630
■ 19.9. Pansements médicamenteux .......................................................... 630
19.9.1. Povidone iodée ............................................................................. 630
■ 19.10. Préparations antiacnéiques ........................................................... 631
19.10.1. Acide azélaïque ........................................................................... 631
19.10.2. Adapalène 631
19.10.3. Clindamycine ............................................................................... 631
19.10.4. Érythromycine .............................................................................. 631
19.10.5. Isotrétinoïne ................................................................................. 631
19.10.6. Peroxyde de benzoyle ................................................................. 631
19.10.7. Soufre .......................................................................................... 632
19.10.8. Trétinoïne .................................................................................... 632
■ 19.11. Autres préparations dermatologiques .......................................... 632
19.11.1. Diclofénac 632
19.11.2. Éflornithine .................................................................................. 632
19.11.3. Finastéride.................................................................................... 632
19.11.4. Méquinol ...................................................................................... 633
19.11.5. Minoxidil 633
19.11.6. Tacrolimus ................................................................................... 633
19.11.7. Verrucides et coricides ................................................................ 633
Chapitre 20 Médicaments des organes sensoriels ............................... 634
■ 20.1. Médicaments ophtalmologiques ..................................................... 634
20.1.1. Acétazolamide ................................................................................ 634
20.1.2. Acétylcholine ................................................................................. 634
20.1.3. Acétylcystéine ................................................................................ 634XLVTable des matières
20.1.4. Aciclovir ......................................................................................... 634
20.1.5. Acide borique ................................................................................ 634
20.1.6. Acide cromoglicique ...................................................................... 635
20.1.7. Acide fusidique .............................................................................. 635
20.1.8. Acide salicylique ............................................................................ 635
20.1.9. Acide spaglumique ........................................................................ 635
20.1.10. Aflibercept ................................................................................... 635
20.1.11. Alcool polyvinylique .................................................................... 635
20.1.12. Apraclonidine ............................................................................... 635
20.1.13. Atropine ....................................................................................... 636
20.1.14. Azélastine ..................................................................................... 636
20.1.15. Azithromycine .............................................................................. 636
20.1.16. Bacitracine 636
20.1.17. Bétaxolol ...................................................................................... 636
20.1.18. Bimatoprost .................................................................................. 637
20.1.19. Brimonidine ................................................................................. 637
20.1.20. Brinzolamide ................................................................................ 637
20.1.21. Bromfénac.................................................................................... 638
20.1.22. Carbachol 638
20.1.23. Carbomère ................................................................................... 638
20.1.24. Carmellose sodique ..................................................................... 639
20.1.25. Cartéolol ...................................................................................... 639
20.1.26. Céfuroxime .................................................................................. 639
20.1.27. Céthexonium ................................................................................ 639
20.1.28. Chlorhexidine .............................................................................. 639
20.1.29. Chlortétracycline .......................................................................... 639
20.1.30. Ciprofloxacine 639
20.1.31. Cyanocobalamine ......................................................................... 639
20.1.32. Cyclopentolate ............................................................................. 640
20.1.33. Dexaméthasone ........................................................................... 640
20.1.34. Diclofénac .................................................................................... 640
20.1.35. Dorzolamide ................................................................................ 640
20.1.36. Épinastine 640
20.1.37. Euphrasia officinalis ..................................................................... 640
20.1.38. Fluorescéine ................................................................................. 641
20.1.39. Fluorométholone .......................................................................... 641
20.1.40. Flurbiprofène ............................................................................... 641
20.1.41. Ganciclovir ................................................................................... 641
20.1.42. Gentamicine 642
20.1.43. Hexamidine .................................................................................. 642
20.1.44. Homatropine ................................................................................ 642
20.1.45. Hyprolose .................................................................................... 642
20.1.46. Hypromellose ............................................................................... 642
20.1.47. Indométacine 642
20.1.48. Inosine ......................................................................................... 642
20.1.49. Kétorolac...................................................................................... 642
20.1.50. Kétotifène 643
20.1.51. Latanoprost .................................................................................. 643
20.1.52. Lévobunolol ................................................................................. 643
20.1.53. Lévocabastine 643
20.1.54. Lodoxamide 643XLVI Table des matières
20.1.55. Méthylthioninium ......................................................................... 644
20.1.56. Oxytétracycline ............................................................................ 644
20.1.57. Naphazoline ................................................................................. 644
20.1.58. Nédocromil .................................................................................. 644
20.1.59. Néomycine ................................................................................... 644
20.1.60. Népafénac .................................................................................... 644
20.1.61. Nicotinamide ................................................................................ 644
20.1.62. Norfloxacine................................................................................. 644
20.1.63. Ofloxacine 645
20.1.64. Olopatadine ................................................................................. 645
20.1.65. Oxybuprocaïne ............................................................................ 645
20.1.66. Pégaptanib 645
20.1.67. Phényléphrine .............................................................................. 645
20.1.68. Picloxydine .................................................................................. 645
20.1.69. Pilocarpine ................................................................................... 645
20.1.70. Plantain ........................................................................................ 646
20.1.71. Polymyxine 646
20.1.72. Povidone ...................................................................................... 646
20.1.73. Ranibizumab ................................................................................ 646
20.1.74. Rétinol ......................................................................................... 646
20.1.75. Rifamycine ................................................................................... 647
20.1.76. Rimexolone .................................................................................. 647
20.1.77. Sodium chlorure .......................................................................... 647
20.1.78. Tafluprost ..................................................................................... 647
20.1.79. Tétracaïne .................................................................................... 647
20.1.80. Timolol ........................................................................................ 647
20.1.81. Tobramycine ................................................................................ 647
20.1.82. Travoprost 648
20.1.83. Trifluridine ................................................................................... 648
20.1.84. Tropicamide ................................................................................. 648
20.1.85. Vertéporfine 648
■ 20.2. Médicaments otologiques ............................................................... 648
20.2.1. Dexaméthasone ............................................................................. 648
20.2.2. Fluocinolone .................................................................................. 648
20.2.3. Hexamidine 649
20.2.4. Lidocaïne ....................................................................................... 649
20.2.5. Néomycine ..................................................................................... 649
20.2.6. Nystatine ........................................................................................ 649
20.2.7. Ofloxacine ..................................................................................... 649
20.2.8. Oxytétracycline .............................................................................. 649
20.2.9. Phénazone 649
20.2.10. Polymyxine 649
20.2.11. Rifamycine ................................................................................... 649
20.2.12. Xylène .......................................................................................... 650
Chapitre 21 Divers .......................................................................................... 651
■ 21.1. Allergènes........................................................................................ 651
21.1.1. Venins ............................................................................................ 652
21.1.2. Histamine ....................................................................................... 652XLVIITable des matières
■ 21.2. Antidotes ......................................................................................... 652
■ 21.3. Chélateurs du fer ............................................................................ 652
21.3.1. Déférasirox .................................................................................... 652
21.3.2. Défériprone ................................................................................... 653
21.3.3. Déféroxamine ................................................................................ 653
■ 21.4. Chimioprotecteurs ........................................................................... 653
21.4.1. Amifostine ...................................................................................... 653
21.4.2. Dexrazoxane .................................................................................. 654
21.4.3. Mesna ............................................................................................ 654
21.4.4. Palifermine ..................................................................................... 655
21.4.5. Rasburicase .................................................................................... 656
21.4.6. Folinates ........................................................................................ 656
■ 21.5. Hyperglycémiant ............................................................................. 656
21.5.1. Diazoxide ...................................................................................... 656
■ 21.6. Médicaments de l’hyperkaliémie
et de l’hyperphosphatémie............................................................. 657
21.6.1. Lanthane 657
21.6.2. Polystyrène sulfonate de calcium .................................................. 657
21.6.3. Polystyrène sulfonate de sodium 657
21.6.4. Sévélamer ...................................................................................... 657
■ 21.7. Nutriments ....................................................................................... 658
21.7.1. Ornithine ....................................................................................... 658
■ 21.8. Produits radiopharmaceutiques à usage diag nostique ................. 658
21.8.1. Acide dimercaptosuccinique .......................................................... 658
21.8.2. Acide 3,3-diphosphono-1,2-propanedicarboxylique
sel tétrasodique ............................................................................. 658
21.8.3. Acide oxidronique ......................................................................... 658
21.8.4. Albumine 658
21.8.5. Alumine acide, sodium molybdate ................................................ 659
21.8.6. Bicisate .......................................................................................... 659
21.8.7. Bésilésomab ................................................................................... 659
21.8.8. Chlorure stanneux 659
21.8.9. Colorants ....................................................................................... 659
21.8.10. Corticoréline................................................................................. 659
21.8.11. Examétazime ................................................................................ 659
1821.8.12. Fludésoxyglucose F ................................................................... 660
1821.8.13. Fluorocholine F ......................................................................... 660
1821.8.14. Fluorodopa F ................................................................................... 660
21.8.15. Fluorure de sodium, fluorure stanneux ....................................... 660
21.8.16. Gallium 67 citrate ........................................................................ 660
21.8.17. Graphite 660
21.8.18. Gonadoréline ............................................................................... 660
21.8.19. Hexyl aminolévulinate ................................................................. 661
21.8.20. Indium 111 oxinate ..................................................................... 661
21.8.21. Indium 111 pentétate................................................................... 661
21.8.22. Indium 111 pentétréotide ............................................................ 661
12321.8.23. Iobenguane I sulfate................................................................. 661XLVIII Table des matières
13121.8.24. 6-iodométhylnorcholestérol I .................................................... 662
12321.8.25. Ioflupane ( I) ............................................................................. 662
21.8.26. Mannitol ....................................................................................... 662
21.8.27. Médronate de sodium .................................................................. 663
21.8.28. Mertiatide ..................................................................................... 663
21.8.29. Métapyrone .................................................................................. 663
21.8.30. N,N’-éthylène-(L,L)-dicystéine....................................................... 663
21.8.31. Pentétate de calcium trisodique .................................................. 663
99m21.8.32. Pertechnétate Tc de sodium .................................................... 663
21.8.33. Potassium iodure ......................................................................... 664
21.8.34. Produits de contraste ................................................................... 664
21.8.34.1. Acide gadobénique .............................................................. 664
21.8.34.2. Acide gadopentétique .......................................................... 664
21.8.34.3. Acide gadotérique ................................................................ 664
21.8.34.4. Acide ioxaglique .................................................................. 664
21.8.34.5. Acide ioxitalamique ............................................................. 664
21.8.34.6. Baryum sulfate ..................................................................... 664
21.8.34.7. Fer oxyde nanoparticules superparamagnétiques ................ 665
21.8.34.8. Gadobutrol ........................................................................... 665
21.8.34.9. Gadodiamide ....................................................................... 665
21.8.34.10. Gadotéridol ........................................................................ 665
21.8.34.11. Hexafluorure de soufre ...................................................... 665
21.8.34.12. Magnétite ........................................................................... 665
21.8.34.13. Méglumine amidotrizoate, sodium amidotrizoate .............. 665
21.8.34.14. Produits de contraste iodés non ioniques ......................... 666
21.8.34.15. Œillette huile : esters éthyliques des acides
gras iodés .......................................................................... 666
21.8.35. Rubidium ..................................................................................... 666
5121.8.36. Sodium chromate Cr .................................................................. 666
1821.8.37. Sodium fluorure F ..................................................................... 667
12321.8.38. Sodium iodure I ....................................................................... 667
21.8.39. Sodium phytate ............................................................................ 667
21.8.40. Sodium pyrophosphate ................................................................ 667
21.8.41. Somatoréline ................................................................................ 667
21.8.42. Technétium .................................................................................. 667
21.8.43. Technétium sestamibi .................................................................. 667
21.8.44. Tétrafluoroborate ......................................................................... 668
21.8.45. Tétrofosmine 668
21.8.46. Thyrotropine 668
21.8.47. Tuberculine ................................................................................. 668
1321.8.48. Urée marquée C ....................................................................... 668
■ 21.9. Produits radiopharmaceutiques à usage thérapeutique ............... 669
21.9.1. Ibritumomab tiuxétan couplé à un radio-isotope ......................... 669
21.9.2. Iobenguane ................................................................................... 669
21.9.3. Radium-223 669
15321.9.4. Samarium Sm lexidronam .......................................................... 669
21.9.5. Strontium-89.................................................................................. 669
13121.9.6. Sodium iodure I ........................................................................ 670
21.9.7. Traitement de fond des rhumatismes inflammatoires :
radiothérapie synoviale .................................................................. 670XLIXTable des matières
Chapitre 22 Excipients à effet notoire .................................................... 671
■ 22.1 Acide benzoïque et benzoates ....................................................... 671
■ 22.2 Acide sorbique et sels .................................................................... 671
■ 22.3 Alcool benzylique ........................................................................... 672
■ 22.4 Alcool cétostéarylique y compris alcool cétylique ........................ 672
■ 22.5 Alcool stéarylique 672
■ 22.6 Amidon de blé ................................................................................ 672
■ 22.7 Aprotinine ....................................................................................... 672
■ 22.8 Aspartam (E951) ............................................................................. 672
■ 22.9 Baume du Pérou ............................................................................. 672
■ 22.10 Bronopol 673
■ 22.11 Chlorocrésol .................................................................................. 673
■ 22.12 Chlorure de benzalkonium ........................................................... 673
■ 22.13 Colorants azoïques ........................................................................ 673
■ 22.14 Composés organomercuriels......................................................... 673
■ 22.15 Dérivés terpéniques ...................................................................... 673
■ 22.16 Diméthyl sulfoxyde ....................................................................... 676
■ 22.17 Éthanol .......................................................................................... 676
■ 22.18 Formaldéhyde................................................................................ 676
■ 22.19 Fructose ......................................................................................... 676
■ 22.20 Galactose ....................................................................................... 676
■ 22.21 Glucose .......................................................................................... 676
■ 22.22 Glycérol 677
■ 22.23 Graisse de laine ............................................................................ 677
■ 22.24 Héparine (excipient) ..................................................................... 677
■ 22.25 Huile d’arachide 677
■ 22.26 Huile de bergamote avec bergaptène .......................................... 677
■ 22.27 Huile de ricin polyoxyl
et huile de ricin polyoxyl hydrogénée ........................................ 677
■ 22.28 Huile de sésame ............................................................................ 677
■ 22.29 Huile de soja (et huile de soja hydrogénée) ............................... 678
■ 22.30 Hydroxyanisole butyle (E320) ....................................................... 678
■ 22.31 Hydroxytoluène butyle (E321) ...................................................... 678
■ 22.32 Lactitol (E966) ................................................................................ 678
■ 22.33 Lactose ............................................................................................ 678
■ 22.34 Lanoline .......................................................................................... 678
■ 22.35 Latex caoutchouc naturel .............................................................. 678
■ 22.36 Maltitol (E965) et isomaltitol (E953) ........................................ 678L Table des matières
■ 22.37 Mannitol (E421) ............................................................................. 679
■ 22.38 Parahydroxybenzoates et leurs esters ........................................... 679
■ 22.39 Phénylalanine ................................................................................. 679
■ 22.40 Potassium ....................................................................................... 679
■ 22.41 Propylène glycol et esters ............................................................. 679
■ 22.42 Sirop de glucose hydrogéné (ou maltitol liquide)....................... 680
■ 22.43 Sodium ........................................................................................... 680
■ 22.44 Sucre inverti ................................................................................... 680
■ 22.45 Saccharose ...................................................................................... 680
■ 22.46 Sulfites, y compris métabisulfites ................................................. 680
■ 22.47 Xylitol ............................................................................................. 681
■ Annexe – Paramètres pharmacocinétiques pertinents
sur le plan clinique .................................................................................. 682
Partie 3
Intoxications par substances addictives et récréatives
Chapitre 23 Substances psychoactives à visée addictive
et récréative, produits de coupe et modes
de consommation ................................................................... 767
■ 23.1. Dispositif national d’addictovigilance ............................................ 767
■ 23.2. Substances addictives et récréatives .............................................. 769
23.2.1. Cocaïne et dérivés synthétiques .................................................... 772
23.2.1.1. Synthacaïne ou nouvelle cocaïne .......................................... 776
23.2.1.2. Diméthocaïne (DMC) ............................................................. 776
23.2.2. Dérivés de la phénéthylamine ou phényléthylamine .................... 777
23.2.2.1. Amphétamine, méthamphétamine ......................................... 779
23.2.2.2. Méthylène- dioxymétamphétamine ou MDMA ou ecstasy ...... 780
23.2.2.3. Divers autres amphétaminiques ............................................ 781
23.2.2.4. Dérivés des cathinones ......................................................... 782
23.2.2.5. Dérivés « 2C » et « NBOMe » ................................................. 785
23.2.2.6. Phénidates ............................................................................. 786
23.2.2.7. Sibutramine ............................................................................ 788
23.2.3. Dérivés de la tryptamine ............................................................... 789
23.2.3.1. Diéthylamide de l’acide lysergique ou LSD .......................... 791
23.2.3.2. N,N- diméthyltryptamine ou DMT .......................................... 792
23.2.4. Dérivés de la pipérazine 793
23.2.4.1. Métachlorophénylpipérazine
ou (1- [3-chlorophényl]pipérazine) ou m- CPP ................ 793
23.2.4.2. 1- (3- trifluorométhylphényl)pipérazine ou TFMPP .................. 794
23.2.5. Caféine et boissons énergisantes ................................................... 795
23.2.5.1. Caféine .................................................................................. 795
23.2.5.2. Boissons énergisantes ............................................................ 796LITable des matières
23.2.6. Opiacés et opioïdes....................................................................... 797
23.2.6.1. Héroïne .................................................................................. 798
23.2.6.2. Codéine ................................................................................. 799
23.2.6.3. Morphine et morphiniques .................................................... 799
23.2.6.4. Méthadone et buprénorphine ................................................ 801
23.2.6.5. Meptazinol ............................................................................. 802
23.2.6.6. Purple Drank (codéine + prométhazine) .............................. 802
23.2.6.7. Cas particulier du dextrométhorphane .................................. 803
23.2.6.8. Complications des opiacés et prise en charge ...................... 803
23.2.7. Benzodiazépines et apparentés ..................................................... 806
23.2.8. Méphénésine.................................................................................. 809
23.2.9. Poppers ......................................................................................... 810
23.2.10. Cannabinoïdes 813
23.2.10.1. Cannabinoïdes naturels ........................................................ 813
23.2.10.2. Cannabinoïdes thérapeutiques ............................................. 817
23.2.10.3. Cannabinoïdes de synthèse non médicamenteux................ 817
23.2.11. Arylcyclohexylamines ................................................................... 819
23.2.11.1. Kétamine .............................................................................. 819
23.2.11.2. Méthoxétamine .................................................................... 821
23.2.11.3. Phencyclidine (PCP) ............................................................ 822
23.2.11.4. Tilétamine ............................................................................ 823
23.2.12. Gamma- hydroxybutyrate (GHB/GBL/butanediol) ........................ 824
23.2.13. Protoxyde d’azote (NO ).............................................................. 826
2
23.2.14. Substances volatiles ..................................................................... 828
23.2.15. Plantes ......................................................................................... 830
23.2.15.1. Salvia divinorum ................................................................. 830
23.2.15.2. Datura .................................................................................. 831
23.2.15.3. Plantes à motif tryptamine .................................................. 832
23.2.15.4. Plantes à motif phénéthylamine .......................................... 837
23.2.16. Produits de coupe ....................................................................... 838
23.2.16.1. Adultérants ........................................................................... 839
■ 23.3. Conclusion ...................................................................................... 843
Chapitre 24 Soumission chimique ............................................................. 844
■ 24.1. Généralités et définitions ............................................................... 844
■ 24.2. Symptomatologie ............................................................................ 845
■ 24.3. Données épidémiologiques en France :
résultats d’enquêtes nationales ...................................................... 846
■ 24.4. Prise en charge des victimes ......................................................... 849
■ 24.5. Aspects analytiques ........................................................................ 851
24.5.1. Principales molécules à rechercher ............................................... 851
24.5.2. Techniques analytiques à mettre en œuvre .................................. 851
24.5.2.1. Dans le sang et l’urine .......................................................... 852
24.5.2.2. Dans les cheveux .................................................................. 852
24.5.3. Études contrôlées sur volontaires sains ......................................... 853
24.5.3.1. Fenêtres de détection dans l’urine
selon la technique utilisée .................................................... 853
24.5.3.2. Concentrations dans les cheveux .......................................... 854LII Table des matières
24.5.4. Relation dose- concentration dans les cheveux .............................. 855
24.5.5. Le GHB, « drogue du viol » .......................................................... 855
■ 24.6. Aspects médico- légaux ................................................................... 856
24.6.1. Soumissions chimiques en série et récidive .................................. 856
24.6.2. Principales molécules en cause ..................................................... 857
24.6.2.1. Données du Laboratoire TOXLAB, région parisienne,
2004-2009 .............................................................................. 857
24.6.2.2. Étude nationale en France, 2003-2011 .................................. 857
Partie 4
Intoxications par produits domestiques
Chapitre 25 Produits de lavage .................................................................. 867
■ 25.1. Produits pour la lessive ................................................................. 867
25.1.1. Produits pour la lessive à la main ................................................ 867
25.1.2. Produits pour la lessive en machine ............................................. 868
25.1.3. Assouplissants textiles.................................................................... 868
■ 25.2. Produits pour la vaisselle ............................................................... 869
25.2.1. Produits pour le lavage à la main 869
25.2.2. Produits pour le lavage en machine 869
25.2.3. Produits pour le rinçage en machine ............................................ 870
25.2.4. Sel régénérant pour lave- vaisselle ................................................. 870
■ 25.3. Nettoyants pour surfaces émaillées ............................................... 870
■ 25.4. Nettoyants pour sols ...................................................................... 871
■ 25.5. Eau de Javel .................................................................................... 871
■ 25.6. Nettoyants pour vitres .................................................................... 871
■ 25.7. Nettoyants pour fours ou vitres d’inserts de cheminée ............... 871
■ 25.8. Nettoyants pour WC ....................................................................... 872
25.8.1. Blocs et pâtes pour cuvette ou chasse d’eau ............................... 872
25.8.2. Détartrants pour WC ..................................................................... 872
■ 25.9. Shampooings pour moquettes ....................................................... 872
Chapitre 26 Cosmétiques ............................................................................. 874
■ 26.1. Parfumerie alcoolique ..................................................................... 874
26.1.1. Parfums – Extraits de parfums – Eaux de toilette – Eaux
de Cologne ................................................................................. 874
26.1.2. Lotions après rasage ...................................................................... 874
26.1.3. Lotions capillaires – Toniques capillaires ...................................... 874
26.1.4. Déodorants – Antitranspirants ....................................................... 875
■ 26.2. Produits moussants ......................................................................... 875
26.2.1. Shampooings 875
26.2.2. Bains moussants ............................................................................ 876
26.2.3. Savons ........................................................................................... 876
26.2.4. Mousses, gels et savons à raser .................................................... 876LIIITable des matières
■ 26.3. Produits pour les soins et le maquillage des ongles .................. 877
26.3.1. Vernis à ongles.............................................................................. 877
26.3.2. Bases de vernis ............................................................................. 877
26.3.3. Fixateurs de vernis ........................................................................ 877
26.3.4. Dissolvants ..................................................................................... 878
26.3.5. Émollients pour cuticules .............................................................. 878
26.3.6. Durcisseurs pour ongles ................................................................ 878
26.3.7. Ongles artificiels ............................................................................ 878
■ 26.4. Produits de soin, de maquillage et de démaquillage ................... 879
26.4.1. Crèmes protectrices ou traitantes .................................................. 879
26.4.2. Laits démaquillants 880
26.4.3. Produits solaires 880
26.4.4. Lotions ........................................................................................... 880
26.4.5. Fonds de teint – Fards à joues ..................................................... 881
26.4.6. Rouges à lèvres – Protecteurs des lèvres ...................................... 881
26.4.7. Ombres à paupières ...................................................................... 881
26.4.8. Produits de maquillage pour les cils (mascaras) ........................... 882
26.4.9. Crayons à sourcils ......................................................................... 882
26.4.10. Démaquillants pour les yeux....................................................... 882
26.4.11. Masques ....................................................................................... 883
26.4.12. Huiles de bain ............................................................................. 883
■ 26.5. Décolorants capillaires ................................................................... 884
■ 26.6. Colorations capillaires .................................................................... 885
■ 26.7. Produits pour l’ondulation et le défrisage des cheveux .............. 885
■ 26.8. Produits de mise en plis ................................................................ 886
■ 26.9. Produits de lissage capillaire ......................................................... 886
■ 26.10. Laques capillaires .......................................................................... 887
■ 26.11. Dépilatoires ................................................................................... 887
26.11.1. Dépilatoires chimiques 887
26.11.2. Cires ............................................................................................. 888
■ 26.12. Produits de soins pour bébés ...................................................... 888
26.12.1. Laits de toilette ............................................................................ 888
26.12.2. Crèmes ......................................................................................... 888
26.12.3. Shampooings ............................................................................... 889
26.12.4. Eaux de toilette ........................................................................... 889
26.12.5. Talcs ............................................................................................ 889
■ 26.13. Sels de bains ................................................................................. 890
Chapitre 27 Autres produits domestiques .............................................. 891
■ 27.1. Allumettes ....................................................................................... 891
■ 27.2. Antialgues........................................................................................ 891
■ 27.3. Antifourmis ..................................................................................... 891
■ 27.4. Antigels ........................................................................................... 892
■ 27.5. Antimites ......................................................................................... 892
■ 27.6. Antirouilles pour le linge ............................................................... 892LIV Table des matières
■ 27.7. Bijoux/objets luminescents ............................................................. 893
■ 27.8. Boissons énergisantes ..................................................................... 893
■ 27.9. Cirages ............................................................................................. 894
■ 27.10. Colles ............................................................................................. 894
■ 27.11. Combustibles ménagers ................................................................ 895
■ 27.12. Déboucheurs de canalisation ....................................................... 895
■ 27.13. Décapants pour peintures ............................................................ 895
■ 27.14. Désodorisants ................................................................................ 896
27.14.1. Désodorisants liquides en aérosols ............................................. 896
27.14.2. Huiles essentielles ........................................................................ 896
27.14.3. Désodorisants solides .................................................................. 897
■ 27.15. Détachants (sauf antirouilles) ...................................................... 897
■ 27.16. Détartrants pour cafetières et fers à repasser ............................. 897
■ 27.17. Eau de Javel .................................................................................. 897
■ 27.18. Encaustiques.................................................................................. 898
■ 27.19. Encres ............................................................................................ 899
■ 27.20. Encrivores ...................................................................................... 899
■ 27.21. Engrais pour plantes d’appartement ............................................ 899
■ 27.22. Herbicides ménagers .................................................................... 900
■ 27.23. Imperméabilisants pour le cuir et les textiles ............................ 900
■ 27.24. Insecticides ménagers ................................................................... 900
■ 27.25. Peintures ....................................................................................... 900
■ 27.26. Pièces de monnaie ....................................................................... 901
■ 27.27. Pignons de pin ............................................................................. 902
■ 27.28. Piles ............................................................................................... 902
■ 27.29. Polychloro- isocyanurates .............................................................. 903
■ 27.30. Raticides domestiques .................................................................. 903
■ 27.31. Sauces soja .................................................................................... 903
■ 27.32. Thermomètres ............................................................................... 904
■ 27.33. Vernis ............................................................................................ 905
■ 27.34. Xyloprotecteurs ............................................................................. 905
Partie 5
Intoxications par animaux, plantes, champignons
Chapitre 28 Animaux ..................................................................................... 909
■ 28.1. Vertébrés terrestres venimeux ....................................................... 909
28.1.1. Vipères européennes ..................................................................... 909LVTable des matières
28.1.2. Serpents exotiques ......................................................................... 910
28.1.3. Autres vertébrés terrestres ............................................................. 911
■ 28.2. Vertébrés aquatiques : poissons venimeux ................................... 912
28.2.1. Trachinidés .................................................................................... 912
28.2.2. Scorpénidés ................................................................................... 912
28.2.3. Poissons- pierres ............................................................................. 913
28.2.4. Raies armées .................................................................................. 913
■ 28.3. Vertébrés aquatiques : poissons vénéneux ................................... 914
28.3.1. Ciguatera ........................................................................................ 914
28.3.2. Intoxication par scombridés .......................................................... 914
28.3.3. Intoxication par poissons hallucinogènes ...................................... 915
28.3.4. Intoxication par tétraodons ........................................................... 915
■ 28.4. Invertébrés terrestres venimeux ..................................................... 916
28.4.1. Arachnidés ..................................................................................... 916
28.4.1.1. Scorpions ............................................................................... 916
28.4.1.2. Araignées 917
28.4.1.3. Tiques .................................................................................... 920
28.4.2. Insectes .......................................................................................... 921
28.4.2.1. Hyménoptères ....................................................................... 921
28.4.2.2. Lépidoptères .......................................................................... 922
28.4.2.3. Autres insectes ....................................................................... 922
28.4.3. Myriapodes 922
■ 28.5. Invertébrés marins venimeux ......................................................... 923
28.5.1. Cnidaires ........................................................................................ 923
28.5.2. Mollusques ..................................................................................... 923
28.5.3. Autres invertébrés marins venimeux ............................................. 924
■ 28.6. Invertébrés marins vénéneux ......................................................... 924
28.6.1. Mytilisme ....................................................................................... 924
28.6.2. Intoxications par les crustacés....................................................... 925
28.6.3. Autres intoxications par invertébrés marins .................................. 926
Chapitre 29 Plantes 927
■ 29.1. Toxicité systémique aiguë .............................................................. 927
29.1.1. Fruits ou baies ............................................................................... 927
29.1.1.1. Baies non toxiques (liste non exhaustive) ............................ 927
29.1.1.2. Baies faiblement toxiques (liste non exhaustive) ................ 928
29.1.1.3. Baies à toxicité locale digestive ou cutanée intense
(liste non exhaustive)  .......................................................... 929
29.1.1.4. Baies à toxicité extradigestive modérée
(liste non exhaustive) ............................................................ 930
29.1.1.5. Baies à forte toxicité extradigestive
(liste non exhaustive) 932
29.1.2. Bulbes et rhizome ......................................................................... 933
29.1.3. Plantes ornementales (sauf baies et bulbes) ............................... 934LVI Table des matières
29.1.4. Plantes sauvages européennes (sauf baies) ................................. 937
29.1.5. Plantes exotiques ........................................................................... 939
■ 29.2. Toxicité systémique chronique ...................................................... 940
29.2.1. Hépatotoxicité ................................................................................ 940
29.2.2. Néphrotoxicité ............................................................................... 941
■ 29.3. Toxicité cutanée .............................................................................. 942
29.3.1. Dermites d’irritation ....................................................................... 942
29.3.1.1. Dermites de nature mécanique ............................................. 942
29.3.1.2. Dermites de nature chimique ................................................ 942
29.3.1.3. Photophytodermatose de mécanisme phototoxique .............. 943
29.3.2. Dermites allergiques ...................................................................... 943
29.3.2.1. Urticaires de contact .............................................................. 943
29.3.2.2. Eczéma de contact ................................................................ 944
29.3.2.3. Dermites aéroportées............................................................. 945
29.3.2.4. Dermites photoallergiques ..................................................... 945
Chapitre 30 Champignons ........................................................................... 946
■ 30.1. Syndromes à durée d’incubation courte (< 6 heures).................. 947
30.1.1. Syndrome digestif (gastro- intestinal, « résinoïdien ») ..................... 947
30.1.2. Syndrome muscarinique (sudorien, cholinergique) ....................... 949
30.1.3. Syndrome panthérinien (myco-atropinien, anticholinergique) ....... 951
30.1.4. Syndrome psilocybien (narcotinien, hallucinogène) ...................... 952
30.1.5. Syndrome coprinien (antabuse) .................................................... 953
30.1.6. Syndrome paxillien (hémolytique) ................................................ 954
■ 30.2. Syndromes à durée d’incubation longue (> 6 heures) ................. 955
30.2.1. Syndrome phalloïdien .................................................................... 955
30.2.2. Syndrome orellanien ...................................................................... 958
30.2.3. Syndrome gyromitrien ................................................................... 959
■ 30.3. Nouveaux syndromes ..................................................................... 961
30.3.1. Syndrome proximien 961
30.3.2. Syndrome acromélalgien ............................................................... 962
30.3.3. Rhabdomyolyse ............................................................................. 963
30.3.4. Encéphalopathie et Hapalopilus rutilans ...................................... 963
30.3.5. Encéphalopathie convulsivante et Pleurocybella porrigens ........... 964
30.3.6. Syndrome cérébelleux ................................................................... 965
30.3.7. Dermatite et Shiitake ..................................................................... 966
30.3.8. Mort subite et Trogia venenata ..................................................... 966
Chapitre 31 Autres toxines naturelles 968
■ 31.1. Cyanobactéries ................................................................................ 968
■ 31.2. Inhalation d’embruns lors d’efflorescence de dinoflagellés ......... 969
■ 31.3. Toxines bactériennes
Généralités ...................................................................................... 970
■ 31.4. Botulisme ........................................................................................ 970
■ 31.5. Mycotoxines .................................................................................... 971LVIITable des matières
Partie 6
Intoxications par produits phytosanitaires
Chapitre 32 Insecticides ................................................................................ 979
■ 32.1. Organochlorés ................................................................................. 979
■ 32.2. Organophosphorés ......................................................................... 980
■ 32.3. Carbamates anticholinestérasiques ................................................. 987
■ 32.4. Pyréthrinoïdes de synthèse ............................................................ 990
■ 32.5. Néonicotinoïdes .............................................................................. 993
■ 32.6. Avermectines ................................................................................... 995
■ 32.7. Fipronil ............................................................................................ 996
■ 32.8. Roténone ......................................................................................... 997
■ 32.9. Amitraze .......................................................................................... 998
■ 32.10. Indoxacarbe .................................................................................. 999
Chapitre 33 Fongicides 1000
■ 33.1. Soufre ..............................................................................................1000
■ 33.2. Sulfate de cuivre .............................................................................1000
■ 33.3. Arsénite de sodium ........................................................................1001
■ 33.4. Carbamates ......................................................................................1001
■ 33.5. Dithiocarbamates ............................................................................1002
■ 33.6. Dicarboximides ...............................................................................1004
■ 33.7. Chlorothalonil .................................................................................1006
Chapitre 34 Herbicides ................................................................................ 1008
■ 34.1. Aminophosphonates .......................................................................1008
34.1.1. Glyphosate .....................................................................................1008
34.1.2. Glufosinate ....................................................................................1010
■ 34.2. Phythormones de synthèse ............................................................1011
■ 34.3. Bipyridiles .......................................................................................1014
34.3.1. Paraquat .........................................................................................1014
34.3.2. Diquat ............................................................................................1018
■ 34.4. Phénylurées .....................................................................................1019
■ 34.5. Benzonitriles ...................................................................................1020
■ 34.6. Bentazone1021
■ 34.7. Aminotriazole ..................................................................................1022
■ 34.8. Chloracétanilides .............................................................................1023
■ 34.9. Chlorate de sodium ........................................................................1024 LVIII Table des matières
Chapitre 35 Rodenticides ........................................................................... 1027
■ 35.1. Antivitamines K ..............................................................................1027
■ 35.2. Alphachloralose1030
■ 35.3. Strychnine .......................................................................................1030
■ 35.4. Crimidine .........................................................................................1031
■ 35.5. Scilliroside1031
■ 35.6. Cholécalciférol ................................................................................1032
■ 35.7. Monofluoroacétate de sodium........................................................1032
Chapitre 36 Fumigants ................................................................................. 1033
■ 36.1. Bromure de méthyle ......................................................................1033
■ 36.2. Dichloropropène .............................................................................1036
■ 36.3. Phosphures d’aluminium et de magnésium ..................................1036
■ 36.4. Dazomet ..........................................................................................1037
■ 36.5. Métam- sodium1037
■ 36.6. Chloropicrine ..................................................................................1038
Chapitre 37 Produits divers ........................................................................ 1039
■ 37.1. Engrais NPK ....................................................................................1039
■ 37.2. Cyanamide calcique1040
■ 37.3. Métaldéhyde1040
Partie 7
Intoxications par produits industriels
Chapitre 38 Éléments.................................................................................... 1045
■ 38.1. Aluminium .......................................................................................1045
■ 38.2. Antimoine ........................................................................................1050
38.2.1. Hydrogène antimonié ....................................................................1052
■ 38.3. Argent ..............................................................................................1052
■ 38.4. Argon...............................................................................................1054
■ 38.5. Arsenic ............................................................................................1054
38.5.1. Hydrogène arsénié ........................................................................1060
38.5.2. Dérivés organiques de l’arsenic ....................................................1061
■ 38.6. Azote ...............................................................................................1061
■ 38.7. Baryum1061
■ 38.8. Béryllium (glucinium) .....................................................................1063
■ 38.9. Bismuth ...........................................................................................1068 LIXTable des matières
■ 38.10. Bore ...............................................................................................1069
38.10.1. Acide borique et borates minéraux .............................................1070
38.10.2. Boranes, halogénures de bore.....................................................1072
■ 38.11. Brome ............................................................................................1073
■ 38.12. Cadmium .......................................................................................1073
■ 38.13. Calcium..........................................................................................1078
■ 38.14. Cérium ...........................................................................................1079
■ 38.15. Césium1080
■ 38.16. Chlore1081
■ 38.17. Chrome ..........................................................................................1081
■ 38.18. Cobalt1085
■ 38.19. Cuivre ............................................................................................1089
■ 38.20. Étain ..............................................................................................1092
38.20.1. Métal et dérivés inorganiques......................................................1092
38.20.2. Dérivés organiques ......................................................................1093
■ 38.21. Fer .................................................................................................1096
■ 38.22. Fluor1099
■ 38.23. Gallium ..........................................................................................1099
■ 38.24. Germanium ...................................................................................1100
■ 38.25. Hélium ...........................................................................................1101
■ 38.26. Hydrogène .....................................................................................1101
■ 38.27. Indium1102
■ 38.28. Iode ...............................................................................................1103
■ 38.29. Iridium ...........................................................................................1105
■ 38.30. Krypton .........................................................................................1105
■ 38.31. Lithium ..........................................................................................1105
■ 38.32. Magnésium ....................................................................................1106
■ 38.33. Manganèse.....................................................................................1107
38.33.1. Dérivés inorganiques du manganèse ...........................................1108
38.33.2. Méthylcyclopentadiényle manganèse tricarbonyle (MCMT) ......... 1111
38.33.3. Manèbe et mancozèbe .................................................................1111
■ 38.34. Mercure .........................................................................................1111
38.34.1. Mercure métallique et dérivés inorganiques ................................1113
38.34.1.1. Amalgames dentaires ...........................................................1119
38.34.2. Dérivés organiques ......................................................................1120
38.34.2.1. Diméthylmercure .................................................................1120
38.34.2.2. Autres dérivés alkylés ..........................................................1121
38.34.2.3. Dérivés alcoxyalkylés et arylés ............................................1121
■ 38.35. Molybdène .....................................................................................1122
■ 38.36. Néon ..............................................................................................1124 LX Table des matières
■ 38.37. Nickel ............................................................................................1124
38.37.1. Dérivés inorganiques du nickel ...................................................1124
38.37.2. Nickel carbonyle ..........................................................................1127
■ 38.38. Or ..................................................................................................1128
■ 38.39. Osmium .........................................................................................1129
■ 38.40. Oxygène ........................................................................................1130
■ 38.41. Palladium ......................................................................................1130
■ 38.42. Phosphore .....................................................................................1131
38.42.1. Phosphore élémentaire ................................................................1131
38.42.2. Sesquisulfure de phosphore ........................................................1133
38.42.3. Phosphine ....................................................................................1133
38.42.4. Phosphures d’aluminium et de zinc ............................................1135
38.42.5. Autres dérivés inorganiques du phosphore .................................1135
■ 38.43. Platine ...........................................................................................1136
■ 38.44. Plomb ............................................................................................1138
38.44.1. Métal et dérivés minéraux ...........................................................1140
38.44.2. Dérivés organiques du plomb .....................................................1160
■ 38.45. Plutonium ......................................................................................1161
■ 38.46. Polonium .......................................................................................1162
■ 38.47. Potassium1163
■ 38.48. Rubidium1165
■ 38.49. Sélénium ........................................................................................1165
■ 38.50. Silicium et dérivés ........................................................................1168
38.50.1. Silicium1168
38.50.2. Silice (dioxyde de silicium) .........................................................1169
38.50.3. Amiante ........................................................................................1171
38.50.4. Mica .............................................................................................1174
38.50.5. Ciments1174
38.50.6. Perlite ...........................................................................................1175
38.50.7. Talc ..............................................................................................1175
38.50.8. Kaolin ..........................................................................................1177
38.50.9. Fibres minérales artificielles .........................................................1177
38.50.10. Silicates solubles ........................................................................1179
38.50.11. Érionite.......................................................................................1179
38.50.12. Wollastonite ...............................................................................1180
38.50.13. Silicones .....................................................................................1180
38.50.14. Cyclosiloxanes ............................................................................1181
38.50.14.1. Octaméthylcyclotétrasiloxane (D4) .....................................1181
38.50.14.2. Décaméthylcyclopentasiloxane (D5) ..................................1182
38.50.15. Silanes ........................................................................................1182
38.50.16. Carbure de silicium (carborundum) ...........................................1183
■ 38.51. Sodium ..........................................................................................1183
■ 38.52. Soufre ............................................................................................1185
38.52.1. Soufre élémentaire .......................................................................1185
38.52.2. Dioxyde de soufre (anhydride sulfureux) ...................................1186 LXITable des matières
38.52.3. Trioxyde de soufre (anhydride sulfurique) .................................1187
38.52.4. Acide sulfurique et sulfates .........................................................1187
38.52.5. Sulfites .........................................................................................1187
38.52.6. Persulfates alcalins .......................................................................1188
38.52.7. Hydrogène sulfuré1189
38.52.8. Disulfure de carbone ...................................................................1190
38.52.9. Diméthylsulfoxyde1191
38.52.10. Mercaptans .................................................................................1193
38.52.11. Autres dérivés du soufre............................................................1193
38.52.11.1. Sulfates de dialkyle ............................................................1193
38.52.11.2. Thioglycolates et thiolactates .............................................1193
38.52.11.3. Hexafluorure de soufre ......................................................1194
38.52.11.4. Chlorure de soufre et chlorure de thionyle ......................1194
■ 38.53. Strontium .......................................................................................1194
■ 38.54. Tellure ...........................................................................................1195
■ 38.55. Thallium ........................................................................................1197
■ 38.56. Thorium .........................................................................................1200
■ 38.57. Titane ............................................................................................1202
■ 38.58. Tungstène ......................................................................................1203
■ 38.59. Uranium1205
■ 38.60. Vanadium1207
■ 38.61. Xénon1210
■ 38.62. Zinc ...............................................................................................1210
■ 38.63. Zirconium ......................................................................................1212
Chapitre 39 Substances corrosives............................................................ 1214
■ 39.1. Acide fluorhydrique, fluorures et fluorosilicates...........................1219
39.1.1. Acide fluorhydrique .......................................................................1219
39.1.2. Fluorures et fluorosilicates.............................................................1222
■ 39.2. Acide oxalique ................................................................................1224
■ 39.3. Anhydrides1224
■ 39.4. Acides monobromoacétique, monochloroacétique,
monofluoroacétique et mono-iodoacétique .................................. 1225
Chapitre 40 Gaz .............................................................................................. 1226
■ 40.1. Gaz asphyxiants ..............................................................................1226
40.1.1. Circonstances d’accident les plus fréquentes ................................1226
40.1.2. Toxicité ..........................................................................................1226
40.1.3. Traitement......................................................................................1227
40.1.4. Principaux gaz asphyxiants ...........................................................1227
40.1.4.1. Azote .....................................................................................1227
40.1.4.2. Hydrogène .............................................................................1228
40.1.4.3. Argon, krypton, xénon ..........................................................1228
40.1.4.4. Hélium ...................................................................................1229
40.1.4.5. Néon ......................................................................................1229 LXII Table des matières
■ 40.2. Gaz irritants respiratoires ...............................................................1230
40.2.1. Ozone ............................................................................................1234
40.2.2. Brome1236
40.2.3. Chlore1237
40.2.4. Phosgène .......................................................................................1238
40.2.5. Dioxyde d’azote ............................................................................1239
40.2.6. Dioxyde de soufre .........................................................................1240
■ 40.3. Monoxyde de carbone ....................................................................1240
■ 40.4. Dioxyde de carbone ou gaz carbonique .......................................1249
■ 40.5. Inhalation de fumées......................................................................1251
■ 40.6. Fumées de soudage ........................................................................1261
■ 40.7. Oxygène ..........................................................................................1265
Chapitre 41 Hydrocarbures non substitués ........................................... 1268
■ 41.1. Alcanes ............................................................................................1268
41.1.1. Méthane .........................................................................................1268
41.1.2. Éthane............................................................................................1269
41.1.3. Propane1270
41.1.4. Butanes1271
41.1.5. Néopentane ...................................................................................1272
41.1.6. n- Pentane, isopentane ...................................................................1272
41.1.7. n- Hexane .......................................................................................1273
41.1.8. Autres isomères de l’hexane .........................................................1275
41.1.9. Heptanes et homologues supérieurs .............................................1276
■ 41.2. Cyclanes ..........................................................................................1276
41.2.1. Cyclopropane et cyclobutane ........................................................1276
41.2.2. Cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane et dérivés substitués ...... 1277
41.2.3. Décaline .........................................................................................1278
Chapitre 42 Alcènes et alcynes .................................................................. 1279
■ 42.1. Alcènes ............................................................................................1279
42.1.1. Éthylène .........................................................................................1279
42.1.2. Propylène ......................................................................................1280
42.1.3. Butènes ..........................................................................................1281
42.1.4. Diènes aliphatiques .......................................................................1281
42.1.4.1. 1,3- Butadiène .........................................................................1281
42.1.4.2. Isoprène ................................................................................1283
■ 42.2. Alcynes ............................................................................................1284
42.2.1. Acétylène (éthyne) ........................................................................1284
42.2.2. Propyne (méthylacétylène) ............................................................1285
42.2.3. Butynes et homologues supérieurs ...............................................1285
Chapitre 43 Hydrocarbures monocycliques insaturés
et polycycliques (autres que les aromatiques) ............. 1286
■ 43.1. Oléfines monocycliques .................................................................1286
43.1.1. Oléfines monocycliques non substituées.......................................1286
43.1.1.1. Cyclopentène, cyclohexène, cycloheptène, cyclo- octène ......1286 LXIIITable des matières
43.1.2. Oléfines monocycliques substituées ..............................................1286
43.1.2.1. 4- Vinylcyclohexène 1 ............................................................1287
■ 43.2. Terpènes ..........................................................................................1287
43.2.1. Terpènes monocycliques ...............................................................1287
43.2.2. Terpènes bicycliques .....................................................................1288
43.2.3. Essence de térébenthine ................................................................1289
Chapitre 44 Hydrocarbures aromatiques ............................................... 1291
■ 44.1. Hydrocarbures aromatiques monocycliques ..................................1291
44.1.1. Benzène .........................................................................................1291
44.1.2. Homologues supérieurs du benzène .............................................1295
44.1.2.1. Toluène .................................................................................1295
44.1.2.2. Xylènes ..................................................................................1299
44.1.2.3. Hémimellitine, mésitylène, pseudocumène,
éthylbenzène, diéthylbenzène, propylbenzène,
cumène, cymène ................................................................... 1301
44.1.2.4. Styrène ...................................................................................1302
■ 44.2. Hydrocarbures aromatiques bicycliques ........................................1306
44.2.1. Naphtalène ....................................................................................1306
44.2.2. Tétraline (tétrahydronaphtalène) ...................................................1308
44.2.3. Diphényle (biphényle)...................................................................1309
■ 44.3. Hydrocarbures aromatiques tri- et polycycliques ........................1310
Chapitre 45 Mélanges d’hydrocarbures ................................................. 1317
■ 45.1. Hydrocarbures distillant au-dessous de 300 °C ............................1318
■ 45.2. Huiles minérales .............................................................................1326
Chapitre 46 Dérivés halogénés des hydrocarbures ............................ 1331
■ 46.1. Dérivés halogénés des hydrocarbures aliphatiques ......................1331
46.1.1. Dérivés chlorés, bromés ou iodés du méthane1332
46.1.1.1. Dérivés monohalogénés du méthane ....................................1332
46.1.1.2. Dérivés dihalogénés du méthane ..........................................1337
46.1.1.3. Dérivés trihalogénés du méthane1341
46.1.1.4. Dérivés tétrahalogénés du méthane ......................................1346
46.1.2. Dérivés halogénés de l’éthane ......................................................1348
46.1.2.1. Dérivés monohalogénés de l’éthane .....................................1348
46.1.2.2. Dérivés dihalogénés de l’éthane ...........................................1350
46.1.2.3. Dérivés tri- et tétrahalogénés de l’éthane .............................1356
46.1.3. Dérivés halogénés du propane .....................................................1361
46.1.3.1. 1-Bromopropane ....................................................................1361
46.1.3.2. 2-Bromopropane 1362
46.1.3.3. 1,2-Dichloropropane ..............................................................1362
46.1.4. Hydrocarbures chlorés aliphatiques insaturés ...............................1365
46.1.4.1. 1,2-Dichloroéthylène1365
46.1.4.2. Trichloroéthylène ...................................................................1366
46.1.4.3. Tétrachloroéthylène (perchloroéthylène)1371
46.1.5. Fluoroalcanes .................................................................................1375 LXIV Table des matières
■ 46.2. Dérivés halogénés des hydrocarbures aromatiques ......................1389
46.2.1. Monochlorobenzène .................................................................1390
46.2.2. Dichlorobenzènes .....................................................................1390
46.2.3. Hexachlorobenzène ..................................................................1391
46.2.4. Chloronaphtalènes ....................................................................1391
46.2.5. Polychlorobiphényles ...............................................................1392
46.2.6. Polychlorodibenzodioxines (PCDD)
et polychlorodibenzofuranes (PCDF) ....................................... 1393
46.2.7 Polybromodiphényles ................................................................1396
Chapitre 47 Phénols ...................................................................................... 1398
■ 47.1. Phénol .............................................................................................1398
■ 47.2. Diphénols : hydroquinone, pyrocatéchol et résorcinol ................1401
■ 47.3. Triphénols : pyrogallol et phloroglucinol .....................................1403
■ 47.4. Crésols1403
■ 47.5. Phénols divers ................................................................................1405
47.5.1. Gaïacol ..........................................................................................1405
47.5.2. Eugénol .........................................................................................1405
47.5.3. Dinitrophénol1405
47.5.4. Trinitrophénol1407
■ 47.6. Chlorophénols .................................................................................1407
47.6.1. Monochlorophénol ........................................................................1407
47.6.2. Dichlorophénols ............................................................................1407
47.6.3. Trichlorophénols1408
47.6.4. Pentachlorophénol .........................................................................1408
Chapitre 48 Alcools et glycols .................................................................... 1411
■ 48.1. Alcools .............................................................................................1411
48.1.1. Alcool éthylique (éthanol) .............................................................1411
48.1.2. Alcool méthylique (méthanol) .......................................................1413
48.1.3. Alcool n-propylique (1-propanol) et alcool isopropylique
(isopropanol ou 2-propanol) .........................................................1416
48.1.3.1. 1-Propanol .............................................................................1417
48.1.3.2. Isopropanol ...........................................................................1417
48.1.4. Alcool benzylique ..........................................................................1418
48.1.5. Alcool butylique (n-butanol)1418
48.1.6. Alcool hexylique (2-éthylhexanol).................................................1419
48.1.7. Alcool furfurylique .........................................................................1420
■ 48.2. Glycols.............................................................................................1421
48.2.1. Éthylène glycol ..............................................................................1421
48.2.2. Autres glycols ................................................................................1426
48.2.2.1. Diéthylène glycol...................................................................1426
48.2.2.2. Polyéthylène glycols ..............................................................1428
48.2.2.3. Propylène glycol ....................................................................1429
48.2.2.4. 1,4-Butanediol ........................................................................1431
48.2.2.5. Hexylène glycol .....................................................................1432 LXVTable des matières
■ 48.3. Éthers de glycol et leurs acétates ..................................................1433
48.3.1. Éthers de l’éthylène glycol ............................................................1433
48.3.1.1. Éthers monométhylique et monoéthylique
et leurs acétates (EGME, EGEE, EGMEA, EGEEA) ................ 1433
48.3.1.2. Éther monobutylique de l’éthylène glycol ............................1437
48.3.1.3. Autres éthers de l’éthylène glycol .........................................1439
48.3.2. Éthers du diéthylène glycol et du triéthylène glycol .................... 1440
48.3.3. Éthers du propylène glycol ...........................................................1440
48.3.3.1. Éthers monométhyliques du propylène glycol ......................1440
48.3.3.2. Autres éthers du propylène glycol, du dipropylène
glycol et du tripropylène glycol ............................................ 1442
Chapitre 49 Éthers ......................................................................................... 1444
■ 49.1. Éthers aliphatiques saturés.............................................................1444
■ 49.2. Éthers aliphatiques insaturés .........................................................1449
■ 49.3. Éthers aliphatiques halogénés........................................................1449
49.3.1. Dérivés chlorés ..............................................................................1449
49.3.2. Dérivés fluorés1451
■ 49.4. Éthers cycliques1451
49.4.1. Tétrahydrofurane ...........................................................................1451
49.4.2. Dioxane .........................................................................................1454
49.4.3. Dioxolane ......................................................................................1455
49.4.4. Éthers couronne ou polyéthers cycliques .....................................1456
■ 49.5. Éthers aromatiques ........................................................................1457
■ 49.6. Éthers de glycol ..............................................................................1459
Chapitre 50 Cétones ...................................................................................... 1460
Chapitre 51 Amides ....................................................................................... 1466
■ 51.1. Acrylamide ......................................................................................1466
■ 51.2. Formamide1468
■ 51.3. Diméthylformamide ........................................................................1469
■ 51.4. Diméthylacétamide .........................................................................1472
■ 51.5. Diéthyltoluamide .............................................................................1473
■ 51.6. Résines polyamides1475
Chapitre 52 Esters .......................................................................................... 1476
■ 52.1. Esters d’acides organiques .............................................................1477
52.1.1. Esters d’acides monocarboxyliques aliphatiques ...........................1477
52.1.2. Chloroformiates .............................................................................1479
52.1.3. Acétates halogénés ........................................................................1479
52.1.4. Esters d’acides di et tricarboxyliques saturés aliphatiques ............1479
52.1.5. Esters d’acides dicarboxyliques aliphatiques insaturés ..................1479
52.1.5.1. Fumarate de diméthyle ..........................................................1479
52.1.6. Esters d’acides aromatiques monocarboxylés ................................1480 LXVI Table des matières
52.1.7. Esters d’acides aromatiques dicarboxylés (phtalates) ....................1481
52.1.7.1. Phtalates de bas poids moléculaire .......................................1481
52.1.7.2. Phtalates de poids moléculaire intermédiaire ........................1481
52.1.7.3. Phtalates de haut poids moléculaire .....................................1481
■ 52.2. Esters phosphoriques et phosphites ..............................................1482
52.2.1. Insecticides organophosphorés ......................................................1482
52.2.2. Triorthocrésylphosphate.................................................................1482
52.2.3. Autres esters phosphoriques et phosphites ...................................1482
■ 52.3. Esters sulfuriques et sulfoniques, silicates ....................................1483
52.3.1. Diméthylsulfate (sulfate de diméthyle) ..........................................1483
52.3.2. Autres esters sulfuriques, sulfoniques et silicates ..........................1483
Chapitre 53 Aldéhydes et acétals ............................................................. 1484
■ 53.1. Aldéhydes aliphatiques ...................................................................1484
53.1.1. Formaldéhyde, acétaldéhyde et leurs polymères ..........................1484
53.1.1.1. Formaldéhyde ........................................................................1484
53.1.1.2. Paraformaldéhyde, trioxyméthylène.......................................1489
53.1.1.3. Acétaldéhyde .........................................................................1489
53.1.1.4. Métaldéhyde, paraldéhyde .....................................................1491
53.1.2. Autres aldéhydes aliphatiques saturés ...........................................1492
53.1.2.1. Propionaldéhyde ....................................................................1492
53.1.2.2. Butyraldéhydes ......................................................................1492
53.1.2.3. Valéraldéhydes1493
53.1.3. Dérivés halogénés des aldéhydes aliphatiques saturés .................1493
53.1.4. Aldéhydes aliphatiques insaturés ...................................................1494
53.1.4.1. Acroléine ...............................................................................1494
53.1.4.2. Crotonaldéhyde .....................................................................1496
53.1.4.3. Citral ......................................................................................1496
53.1.4.4. Citronnellal ............................................................................1497
■ 53.2. Dialdéhydes aliphatiques ...............................................................1497
53.2.1. Glyoxal ..........................................................................................1497
53.2.2. Glutaraldéhyde ..............................................................................1499
■ 53.3. Acétals .............................................................................................1500
■ 53.4. Aldéhydes aromatiques et hétérocycliques ...................................1501
53.4.1. Benzaldéhyde ................................................................................1501
53.4.2. Salicylaldéhyde1501
53.4.3. Anisaldéhyde .................................................................................1502
53.4.4. Vanilline ........................................................................................1502
53.4.5. Aldéhyde cinnamique ....................................................................1502
53.4.6. Furfural ..........................................................................................1502
Chapitre 54 Cyanures et nitriles ................................................................ 1504
■ 54.1. Groupe I .........................................................................................1504
54.1.1. Acide cyanhydrique, cyanure d’hydrogène ...................................1504
54.1.2. Cyanogène .....................................................................................1517
54.1.3. Cyanure de sodium, de potassium, de calcium et d’ammonium ..... 1517
54.1.4. Sels peu dissociables de l’acide cyanhydrique ..............................1517 LXVIITable des matières
■ 54.2. Groupe II : chlorure et bromure de cyanogène ...........................1518
■ 54.3. Groupe III : nitriles ........................................................................1518
54.3.1. Acrylonitrile ...................................................................................1518
54.3.2. Méthylacrylonitrile .........................................................................1519
54.3.3. Acétonitrile ....................................................................................1519
54.3.4. Propionitrile – n-butyronitrile – Isobutyronitrile – 
Cyanohydrine de glycol (3-hydroxypropionitrile) – Lactonitrile – 
Acétone-cyanhydrine (hydroxy-isobutyronitrile) – Glycolonitrile –
Succinonitrile – Adiponitrile – Malononitrile ........................................ 1519
54.3.5. Bêta-aminopropionitrile Aminoacétonitrile –
Méthylène-aminoacétonitrile ..........................................................1520
54.3.6. Bêta, bêta’-iminodipropionitrile .....................................................1520
54.3.7. Diméthylaminopropionitrile (DMAPN) ...........................................1521
54.3.8. Ortho-chlorobenzylidènemalononitrile (CS) ...................................1521
■ 54.4. Groupe IV .......................................................................................1521
54.4.1. Isocyanates ....................................................................................1521
54.4.2. Cyanamide calcique .......................................................................1522
54.4.3. Cyanates de sodium et de potassium ...........................................1522
54.4.4. Ferrocyanures – Ferricyanures .......................................................1522
54.4.5. Nitroprussiate de sodium ..............................................................1523
54.4.6. Cyanoacrylates ...............................................................................1523
54.4.7. Chloro-isocyanurates ......................................................................1523
Partie 8
Intoxications par armes chimiques et biologiques
Chapitre 55 Armes chimiques et biologiques ....................................... 1527
■ 55.1. Agents létaux ..................................................................................1528
55.1.1. Neurotoxiques (tabun, sarin, soman, VX) .....................................1528
55.1.1.1. Prévention .............................................................................1529
55.1.1.2. Prise en charge .....................................................................1529
55.1.2. Agents vésicants ............................................................................1530
55.1.3. Gaz suffocants ...............................................................................1530
55.1.4. Poisons mitochondriaux ou toxiques respiratoires cellulaires .......1531
■ 55.2. Agents incapacitants et de lutte antiémeute .................................1531
55.2.1. Incapacitants psychiques ...............................................................1531
55.2.1.1. LSD ........................................................................................1531
55.2.1.2. Agent BZ : benzylate de quinuclidinyle ...............................1531
55.2.2. Incapacitants physiques vomitifs ...................................................1532
55.2.3. Agents de lutte antiémeute ...........................................................1532
55.2.3.1. Lacrymogènes « classiques » ..................................................1532
55.2.3.2. Sprays au piment ..................................................................1532
■ 55.3. Toxines ............................................................................................1533
55.3.1. Toxines létales ...............................................................................1533
55.3.1.1. Toxine botulique ...................................................................1533 LXVIII Table des matières
55.3.1.2. Ricine .....................................................................................1534
55.3.1.3. Saxitoxine ..............................................................................1534
55.3.1.4. Ciguatoxine et tétrodotoxine .................................................1535
55.3.2. Toxines incapacitantes ...................................................................1536
55.3.2.1. Entérotoxine staphylococcique B (ESB) ................................1536
55.3.2.2. Trichotécènes .........................................................................1536
Ouvrages de référence ............................................................................... 1537
Liste des abréviations ................................................................................. 1539
Index ................................................................................................................. 1549Préfaces
a parution de cette nouvelle édition est bien plus qu’une nouvelle version de L l’ouvrage Toxicologie clinique qui a contribué à la formation de tant de
professionnels impliqués à différents titres dans cette discipline. Ce livre est en effet, au
sens propre d’abord, l’héritage d’un enseignement combiné à une expérience clinique
exceptionnelle, celle du Professeur Chantal Bismuth qui dès 1971 souhaitait mettre à
la disposition de ses collègues un recueil exhaustif des connaissances d’une discipline
qui était à la croisée des chemins et cherchait son identité. Héritage, car
malheureusement, à quelques mois près, le Professeur Chantal Bismuth, qui nous a quittés
en 2015, ne verra pas que son travail de pionnière a débouché, grâce à l’école de
toxicologie clinique mondialement reconnue qu’elle a fondée, sur un traité qui respecte
parfaitement l’esprit des premières éditions, tout en ouvrant de nouvelles perspectives.
En l’espace des 16 ans qui nous séparent de la précédente version, il est évident que
l’éventail des substances potentiellement toxiques s’est profondément élargi et modifié,
avec l’apparition de nouvelles classes pharmacologiques qui répondent à des critères
d’efficacité plus grande, mais aussi de sécurité lors d’expositions accidentelles ou de
surdosages volontaires. Les notions de toxicovigilance et de pharmacovigilance font
désormais partie de notre quotidien et elles supposent une démarche scientifique
qui impose aux praticiens de s’ouvrir aux connaissances dérivées de l’épidémiologie,
de la physiologie, de la pharmacologie, et de bien d’autres domaines qui font la
richesse de la toxicologie clinique. Les comportements addictifs et leur traitement ont
également profondément évolué, avec le développement d’une mondialisation de la
diffusion de produits de synthèse qui posent de nouveaux défis en termes
d’identification des substances chimiques et de reconnaissance de nouveaux syndromes
cliniques. Enfin, une place importante de l’ouvrage est réservée aux agents présents
dans notre environnement : agents naturels, produits domestiques ou industriels, etc.
La volonté de ce livre est manifestement de recentrer également la toxicologie sur
ses bases fondamentales. La compréhension des mécanismes de toxicité est essentielle
à la description des effets, mais aussi à l’application des thérapeutiques d’urgence
ou au développement de traitements spécifiques. L’identification de toxidromes a
considérablement enrichi la démarche clinique diagnostique. Les toxicologues ont
également bien perçu l’importance de la toxicocinétique pour l’estimation de la durée
des intoxications ou pour l’évaluation de l’efficacité de certaines thérapeutiques.
L’intégration des données issues des symptômes cliniques et des données analytiques
ouvre encore de nouvelles perspectives, débouchant sur de nouveaux concepts tels
que la toxicodynétique.
Fidèle à la première version, l’ouvrage aborde un très grand nombre de substances
dont la présentation s’organise maintenant selon une classification
anatomique-thérapeutique-chimique, classification appelée « ATC », qui offre l’avantage de couvrir de
façon exhaustive et actualisée les médicaments sur le marché. Cette classification a
été légèrement adaptée afin de tenir compte de l’importance épidémiologique de
certaines classes pharmacologiques qui solliciteront plus souvent les cliniciens, tout
en accédant aisément, grâce à l’index en fin d’ouvrage, à des substances très spéci-LXX Préfaces
fiques ou moins communes. Pour chaque substance, le lecteur retrouvera les signes
cliniques en cas d’exposition aiguë ou chronique, les facteurs de pronostic quand
ils sont connus, et les propositions thérapeutiques.
Nul doute que cet ouvrage rencontrera un accueil enthousiaste de la part des
nombreux professionnels qui se reconnaissent dans la toxicologie clinique.
Professeur Philippe Hantson
Professeur ordinaire, Université catholique de Louvain,
Cliniques Saint-Luc, BruxellesLXXIPréfaces
a toxicologie clinique illustre de manière remarquable les notions de transversalité
eLet d’interdisciplinarité qui caractérisent, en ce début du XXI  siècle, l’évolution des
sciences et celle, en particulier, des disciplines hospitalo-universitaires.
La nouvelle édition de l’ouvrage de référence Toxicologie clinique traduit au mieux
le dynamisme de la toxicologie clinique parfaitement adapté à cette évolution.
De l’exposition à des substances toxiques aux propriétés biologiques et cliniques
de l’intoxication, la toxicologie clinique est aujourd’hui en position d’en décrire toutes
les étapes et les mécanismes d’action les plus complexes.
Tout en rassemblant de manière exhaustive, comme dans les précédentes éditions,
la description des substances toxiques, leurs effets et les traitements antidotiques,
les divers chapitres de l’ouvrage contiennent de nombreuses informations sur les
propriétés toxicocinétiques des substances d’origine médicamenteuse pour certaines,
mais encore pour tous les autres types de xénobiotiques impliqués dans les
intoxications. Les remarquables progrès de la toxicologie analytique ont permis de repousser
les limites de détection à la quantification de traces de toxiques dans des tissus
biologiques très diversifiés et d’élargir les frontières à la caractérisation moléculaire
de tout type de toxique et de leurs métabolites actifs. Ces progrès analytiques sont
aussi associés à ceux décrivant les principales cibles moléculaires qui gouvernent
la cinétique d’un toxique comme les enzymes du métabolisme et les protéines du
transport membranaire. Ces récentes découvertes offrent au clinicien l’accès à de
précieuses informations comme l’anticipation des risques de saturation des voies
d’élimination mais aussi le potentiel de développer de nouvelles stratégies
thérapeutiques par la modulation de l’activité de ces cibles à l’aide d’antidotes spécifiques.
L’expertise multidisciplinaire du toxicologue clinicien ne se circonscrit pas qu’à
la toxicocinétique, mais le conduit aussi à décrire la cinétique des marqueurs
biologiques et cliniques de l’intoxication. Profitant de la transposition des grandes
avancées de la pharmacologie clinique, la toxicologie clinique utilise désormais
des marqueurs aussi sophistiqués que ceux issus de la biologie moléculaire et de
la génétique.
Ainsi, la vulnérabilité d’un patient à l’exposition d’un ou d’une association de
substances toxiques pourra être mieux individualisée afin d’anticiper le pronostic
et les choix thérapeutiques du clinicien. L’utilisation des biomarqueurs
clinicobiologiques ouvre aussi la possibilité de suivre leur cinétique d’évolution tout au
long de l’intoxication et de guider la clinicien dans le suivi toxicodynamique de
son patient.
L’heure est venue pour le toxicologue clinicien d’intégrer l’ensemble des
informations disponibles pour modéliser l’intoxication car, au contraire de la pharmacologie
clinique, la diversité des substances souvent d’origine non médicamenteuse, de la
dose ingérée, des délais entre l’exposition et l’hospitalisation, des modes
d’administration et de la prise conjointe de plusieurs substances complexifient la maîtrise de
la prise en charge du patient intoxiqué.LXXII Préfaces
Cette nouvelle édition prépare remarquablement le lecteur à cette nouvelle vision
intégrative de l’intoxication et au développement de la modélisation de
l’intoxication qui permettra au clinicien d’anticiper le pronostic et l’efficacité de ses choix
interventionnels.
À l’image de la vision intégrative de la biologie et de la pharmacologie avec le
développement des concepts de pharmacologie quantitative, la toxicologie clinique
est elle aussi à l’heure de développer son propre socle d’une approche scientifique
rationnelle de « toxicologie clinique quantitative » qui est remarquablement soutenue
par l’exhaustivité des connaissances rassemblées dans l’ensemble des chapitres de
cette nouvelle édition de Toxicologie clinique.
Professeur Jean-Michel Scherrmann
Professeur de pharmacocinétique, Université Paris-Descartes
Doyen de la faculté de Pharmacie de ParisLXXIIIPréfaces
n 1971, la première édition du livre Toxicologie clinique a vu le jour grâce aux Eefforts collectifs de J.-P. Fréjaville, B. Christoforov, C. Bismuth, F. Pebay-Peyroula,
R. Bourdon, A.-M. Nicaise et J. Pollet. Cet ouvrage de 850 pages a été le début d’une
série de manuels très pertinents, cliniquement utiles, et faisant autorité en toxicologie
pour le clinicien. Ce livre allait apporter une reconnaissance internationale à l’équipe
de toxicologie de l’hôpital Fernand-Widal.
La préface de la première édition a été écrite par le très estimé Professeur Michel
Gaultier dont j’espère suivre la voie en tant qu’auteur de la préface de la nouvelle
édition. Le Professeur Gaultier avait précisé dès le début que ce livre n’était pas
conçu pour être uniquement un exercice académique, mais plutôt un exposé des
notions pratiques pour lesquelles tous ceux qui ont été confrontés à des problèmes
quotidiens de toxicologie, qu’ils soient médecins, urgentistes, réanimateurs ou
biologistes, pourraient trouver les réponses qu’ils attendent. À une époque où le concept
de « service d’aide médical urgente » naissait en France, le Professeur Gaultier avait
souligné que ce livre était écrit pour les médecins généralistes et les pharmaciens qui
seraient les premiers à voir des patients présentant une intoxication aiguë dont l’issue
pourrait dépendre des décisions thérapeutiques initiales effectuées avant d’adresser
le patient empoisonné à un centre de soins intensifs.
Le Professeur Gaultier avait pris grand soin de remercier ses collègues et les élèves
de son école à l’hôpital Fernand-Widal pour leur codification minutieuse des critères
d’étiologie et de diagnostic. Parmi eux, des spécialistes hautement respectés que j’ai
appris à connaître au cours de mon propre séjour prolongé à Fernand-Widal de
1994 à 2005, le Professeur Chantal Bismuth, alors chef de dervice du département
d’Urgences et de l’unité de Soins intensifs ; le Professeur Marie-Louise Efthymiou,
chef de service du Centre antipoison de Paris et responsable de la bibliothèque
nationale de toxicologie ASITEST ; ainsi que le Docteur Françoise Mellerio, grande
spécialiste de l’électro-encéphalographie des patients empoisonnés.
Au moment de mon arrivée à Fernand-Widal, une foule d’autres cliniciens et de
scientifiques internationalement reconnus étaient déjà présents : le Dr Robert Garnier,
les Pr Jean-Michel Scherrmann, Sylvain Dally et Frédéric Baud qui, avec le
professeur Bismuth, allait en devenir des mentors et des amis. Avec le décès de Chantal
Bismuth, éditeur principal de la précédente édition, la responsabilité de perpétuer
la tradition est retombée sur les épaules du Professeur Frédéric Baud et du Docteur
eRobert Garnier, qui avaient rejoint la liste des auteurs dans la 4  édition.
eLe Professeur Baud et le Docteur Garnier, dans cette 6  édition, ont mis la barre très
haut. Les « Bases fondamentales de la toxicologie clinique » ainsi que sa déclinaison en
termes de substances ou d’éléments sont composées de quelques 55 chapitres, dont
près de 1 600 pages dans lesquelles ils mettent à jour avec l’aide de leurs co-auteurs,
non seulement ce qui a été appris au sujet d’un grand nombre de substances toxiques
classiques (digitaliques, bêtabloquants, inhibiteurs des canaux calciques, cyanure,
alcools toxiques), mais ils ont aussi introduit des dizaines de molécules non traitées
dans les éditions précédentes. En outre, ils explorent des mécanismes importants de LXXIV Préfaces
toxicité et jettent un regard nouveau sur la relation temporelle entre toxicocinétique
et toxicodynamique en développant un nouveau concept nommé « toxicodynétique »
ou simplement « dynétique. » Cette construction deviendra sans aucun doute un
domaine de recherche ciblé à la fois en pharmacologie et en toxicologie clinique.
Revenons à la préface originale du Professeur Gaultier : « Ici le but est
essentiellement pratique, de mettre à la disposition du praticien une information rapide qui lui
permette d’établir son traitement de la manière la plus efficace ». Le Professeur Baud
et le Docteur Garnier sont restés fidèles à cet objectif ambitieux, tout en présentant
de nouveaux concepts et des informations qui seront utiles non seulement pour le
généraliste et le médecin du travail, mais aussi pour les toxicologues, les médecins
urgentistes qu’ils exercent dans les urgences ou les SAMU, les réanimateurs, les
pharmaciens, les ingénieurs responsables de la sécurité et tous ceux qui sont chargés
des soins d’un patient empoisonné ou de sa prévention.
Enfin, je tiens à offrir mes éternels remerciements aux Professeurs Baud et Bismuth
pour le partage de leurs connaissances en toxicologie, leur enthousiasme pour
l’enseignement, et leur préoccupation pour l’humanité avec moi et tant d’autres visiteurs
fortunés de l’hôpital Fernand-Widal.
Stephen W. Borron
Professeur de toxicologie médicale et de la médecine d’urgence,
École de médecine Paul L. Foster,
Texas Tech University Health Sciences Center – El Paso ;
Directeur médical, Centre antipoison régional de l’Ouest
de l’État du Texas, El Paso, États-UnisChez le même éditeur
Traité de médecine, par P. Godeau, S. Herson, J.-C. Piette
Harrison – Principes de médecine interne, par A.S. Fauci, D.L. Kasper, S.L. Hauser,
J.L. Jameson, J. Loscalzo et D.L. Longo
Traité des maladies et syndromes systémiques, par L. Guillevin, O. Meyer, É. Hachulla
et J. Sibilia
Traité d’anesthésie et de réanimation, par O. Fourcade, T. Geeraerts, V. Minville
et K. Samii
Petite encyclopédie médicale Hamburger, par M. Leporrier
Atlas de poche de pharmacologie, par H. Lullmann, K. Mohr et L. Hein
Atlas de poche de biochimie humaine, par J. Koolman, K.H. Röhm
Médicaments et iatrogenèse, par P. Barriot
Pharmacologie des cancers, par J. Robert
Les antipsychotiques – Les médicaments psychotropes, par P. Thomas
Les antidépresseurs – Les médicaments psychotropes, par E. Corruble
Pharmacologie et thérapeutique en anesthésie, par H. Thiel et N. Roewer
Pour plus d’informations sur nos publications
newsletters.lavoisier.frLXXVPréfaces
réfacer un ouvrage classique de la toxicologie médicale française, c’est d’abord Pse souvenir des objectifs des rédacteurs initiaux et leur rendre hommage pour
avoir su si bien les atteindre.
Ils ont parfaitement réussi à associer qualité de l’information et réponse rapide
et adaptée aux questions diagnostiques et thérapeutiques posées par des médecins
confrontés à des situations aussi diverses que celles des ingestions massives de
médicaments, de méprise chez un cueilleur de champignon, d’inhalation accidentelle d’un
produit industriel volatil ou d’intoxication chronique par un polluant environnemental.
Ce qui paraissait un véritable défi face à la multitude des produits pouvant être
responsables d’intoxications a pu être réalisé grâce à la collaboration d’auteurs issus
des services de soins aux intoxiqués et de ceux œuvrant dans les centres antipoison
ou dans les centres de pathologie professionnelle et environnementale.
L’équipe rédactionnelle, initialement issue de la clinique toxicologique de l’hôpital
Fernand-Widal à Paris, s’est ensuite élargie à des toxicologues cliniciens d’autres
régions et, pour cette édition, elle inclut des auteurs étrangers francophones.
Les éditions successives ont gardé l’économie générale du début ; les rédacteurs
se sont succédé, plus de deux générations de médecins toxicologues y apportant
leur contribution.
L’approche par grandes catégories d’utilisation de produits ou par grandes classes
chimiques de substances pour les produits industriels se veut avant tout pragmatique.
Écartant la mention de références bibliographiques toujours insuffisantes et
rapidement obsolètes l’ouvrage n’a aucune prétention à être un traité exhaustif de toxicologie,
il donne cependant au lecteur les informations de toxicologie générale nécessaires
à sa compréhension des mécanismes physiopathologiques, à l’interprétation des
résultats des analyses toxicologiques et aux bases des propositions thérapeutiques.
Du fait de l’ancrage hospitalier de nombreux auteurs et de leur expérience en
réanimation toxicologique, les situations d’urgence correspondant à des intoxications
aiguës sont privilégiées.
Dans le champ aussi vaste que celui des substances non médicamenteuses entrant
dans les produits domestiques, phytosanitaires et industriels, l’information donnée vient
en complément du décryptage d’une composition de produit commercial trouvée sur
l’étiquetage ou sur une fiche de données de sécurité : elle est conçue pour pouvoir
très vite évaluer un degré d’urgence et préconiser une attitude thérapeutique.
Au-delà, les chapitres traitant des intoxications par produits industriels et par
pesticides, confiés à des auteurs spécialisés dans le vaste domaine de la toxicologie
industrielle en santé au travail, abordent également les aspects de toxicité chronique
ainsi que les effets reproductifs. Les effets délétères de l’amiante et des autres fibres
minérales, bien que liés à l’effet « fibre » plus qu’à la constitution chimique des
particules sont aussi évoqués.
Pour les médecins du travail, la toxicologie industrielle est un des thèmes les plus
complexes de leur formation et de leur exercice, tant les situations sont variées et
les niveaux de prévention inégaux suivant la taille des entreprises, et parfois selon LXXVI Préfaces
le secteur d’activité. Au-delà des foisonnantes informations issues des nombreuses
bases de données, une mise en perspective par grande famille de produits leur est
nécessaire : c’est ce qu’offre cet ouvrage dont les synthèses rendent la discipline
plus accessible.
Sans se substituer aux traités classiques de toxicologie industrielle, de pathologie
pulmonaire professionnelle et de cancérologie professionnelle et environnementale,
ce livre mérite de figurer dans tous les services de santé au travail ; il permet en
effet de répondre rapidement, au-delà des aspects de toxicité aigüe immédiate, aux
questions les plus fréquentes posées par les travailleurs des milieux agricole ou
industriel : quel risque pour une grossesse débutante d’une exposition
professionnelle à un métal, à un solvant, ou à un pesticide ? Quelle signification d’un résultat
biométrologique pratiqué pour le suivi des personnels exposés ?
Aussi utile aux médecins qu’aux autres personnels de ces services – infirmiers du
travail, hygiénistes industriels et intervenants en prévention des risques
professionnels – il permet, entre autres, d’élaborer des protocoles d’urgence pour les
entreprises, complétant ainsi l’information donnée par les fiches de données de sécurité,
de préparer une intervention en Comité d’hygiène, de sécurité et des conditions de
travail, d’aider à la formation des sauveteurs secouristes du travail, etc. Les
professionnels y trouveront aussi les informations nécessaires au traitement des questions
souvent complexes posées par les addictions en milieu de travail.
Pour les aspects médico-légaux concernant les maladies professionnelles
indemnisables, le renvoi par un lecteur de code QR vers les tableaux de maladies
professionnelles des régimes de protection sociale tenus à jour dans la base de données
de l’Institut national de recherche et de sécurité contourne, sur ce sujet très évolutif,
l’écueil du caractère figé de l’information donnée dans un ouvrage.
Le spectre très étendu des sujets traités permet également de proposer aux
médecins généralistes, aux spécialistes d’organe et aux urgentistes l’essentiel des
connaissances sur les toxiques industriels et sur les pesticides, facilitant ainsi le dialogue
entre spécialistes de santé au travail et médecins praticiens de ville ou hospitaliers
lors de survenue d’accidents aigus ou d’affections chroniques liés aux substances
manipulées en milieu de travail.
Professeur Françoise Conso
Professeur honoraire de l’Université René-Descartes, ParisPARTIE 1
Bases fondamentales
en toxicologie cliniqueb
b
Chapitre 1
Approche épistémologique
de la toxicologie
F. BAUD
Qu’il s’agisse de toxicologie ou d’intoxication, la définition de ces termes fait
apparaître le concept de « substance toxique ». Mais sans la présence d’un être
vivant, aucun atome, aucune molécule n’est toxique. La toxicologie n’existe que
parce que la vie existe. La toxicologie n’est donc qu’un mode de relation avec un
être vivant de molécules de faible poids moléculaire comme les médicaments ou de
haut poids moléculaire comme les toxines. De cette interrelation découle un effet.
C’est de l’analyse puis de l’interprétation d’un effet biologique d’une substance que
se pose la question d’une toxicité. La découverte par Flemming de la pénicilline
précédée par celle des sulfamides est et reste un exemple de ces ambivalences :
ces antibiotiques sont des toxiques pour les bactéries mais des médicaments dans
de nombreuses espèces animales.
Nul besoin de discours quand la mort fait suite à l’ingestion d’une dose importante
d’une substance « toxique ». Mais la découverte récente de l’arsenic minéral comme
atome substitut du soufre pour une bactérie et de son efficacité dans certaines
leucémies montre que la frontière peut être ténue entre effet bénéfique et effet
toxique. À faible dose, le concept d’hormèse renforce cette possible ambiguïté. De
cette ambiguïté naît la question : comment se fait la différence entre effet néfaste,
toxique, et effet bénéfique, médicament, aliment ?
Il serait vain de chercher le nom du découvreur de la toxicologie car la naissance
apparente de la pharmacotoxicologie est parallèle à celle de l’écriture. Le diplôme
de pharmacotoxicologue pourrait être décerné à de nombreux philosophes grecs
suggérant une conscience très ancienne du problème. La première réponse
scientifiquement construite vient probablement à l’époque de la Renaissance pour ce qui
nous a été rapporté grâce à Paracelse (1493-1541) dont la doctrine fait intervenir un
monde extérieur (macrocosme) correspondant avec les différentes parties d’un monde
intérieur (microcosme). Souvent ramené à un seul concept : rien n’est poison, tout est
poison, l’important est la dose, la réflexion de Paracelse contient les germes des trois
piliers de la toxicologie : la substance, la dose et l’organe atteint. La dose avancée
e eau XVI  siècle est toujours en vigueur au XXI  siècle. Mais la doctrine de Paracelse
fait aussi apparaître ce qui est dans l’individu et ce qui est hors de lui. En d’autres
termes, pour ce dernier, ce que certains appellent les xénobiotiques. Les
xénobiotiques existent- ils ? L’édition 2011 du petit Larousse, proposant 150 000 définitions,
ignore ce terme, indiquant par cela les doutes qui existent encore à cette époque en
eFrance au XXI  siècle sur la définition de ce mot. La littérature anglo- saxonne quant
à elle accepte ce terme dont elle donne une définition : les xénobiotiques sont des
substances chimiques trouvées dans un organisme mais qui ne sont pas normalement
produites par lui. Sont comprises les substances qui sont présentes dans l’organisme
à des concentrations plus élevées que les concentrations usuelles. Le troisième pilier
est suggéré par la doctrine de Paracelse dans son concept de « parties du monde
intérieur » que nous traduirions en termes modernes par le concept d’organe.
Chapitre 14 Bases fondamentales en toxicologie clinique
Orfila (1787-1853), médecin et chimiste, illustre l’interrelation qui existe entre
les deux disciplines ; par son Traité des poisons (1813-1815), il sera l’un des
fondateurs de la toxicologie moderne. Ses travaux amènent dans le langage médical les
concepts de chimie médicale, de médecine légale, d’analyse toxicologique et
de contrepoison. Dans la limite des connaissances que nous avons sur les travaux
d’Orfila, on ne peut considérer qu’il a apporté une contribution majeure dans l’étude
des mécanismes de toxicité. Mais l’ampleur de son apport à la toxicologie clinique
ne saurait être ignorée par la voie scientifique qu’il ouvre en inaugurant l’aide
diagnostique indispensable de l’analyse toxicologique et sur le concept thérapeutique de
contrepoisons, sortant enfin les antidotes de l’alambic des alchimistes, des
préparations des rebouteux et des potions de sorcières.
Claude Bernard (1813-1878) démontrera les fonctions physiologiques de
certains organes et tissus ; ses travaux font date dans l’histoire toxicologique du
monoxyde de carbone. Claude Bernard sera d’ailleurs un grand promoteur de
l’utilisation expérimentale des substances toxiques qu’il exprimera dans son aphorisme :
« le poison est le scalpel du physiologiste ». Il est très probablement celui qui a créé,
en plus de sa méthode, par ses travaux expérimentaux, les concepts de toxicité
d’organe et de mécanisme de toxicité cellulaire.
eEn cette fin du XIX  siècle, force est de considérer que tous les concepts et leurs
prémices énoncés par Paracelse ont été vérifiés et ont pris corps, donnant naissance
à une science, la toxicologie. Il serait naïf de croire que durant cette période de
seulement trois siècles, les assassins, meurtriers et tyrans aient attendu Paracelse, Orfila
et Claude Bernard pour manier les poisons. D’aussi loin que l’humanité remonte
jusqu’aux temps futurs, nos ascendants comme nos descendants, tantôt connaisseurs
de l’usage comme la Brinvilliers ou méconnaissant leur usage comme Mr Jourdain
ignorait sa prose, ont provoqué, ou ont été victimes d’intoxications. « Le mal des
ardents » dû à la consommation d’aliments contaminés par l’alcaloïde de l’ergot
de seigle a eu des allures épidémiques. Ceci montre aussi que des phénomènes
toxiques existent de tout temps même actuellement mais dont nous n’avons pas
connaissance ou conscience. Vis- à- vis de la santé, aussi bien les nanomatériaux que
les quantités fantastiques de métaux et métalloïdes quotidiennement extraits de la
croûte terrestre sont un challenge pour la santé dont l’issue est inconnue. Le
raisonnement scientifique moderne n’acceptera cependant un toxique, molécule unique ou
mélange de molécules (« mixtures » des Anglo- Saxons) que lorsqu’une preuve de
causalité, clinique, analytique ou épidémiologique, aura été démontrée et qu’à
cela s’ajoutera la découverte du ou des mécanismes de toxicité.
eAlors que la toxicologie naît scientifiquement et se développe au XIX  siècle, ce
en’est qu’au tout début du XX  siècle que le quatrième pilier de la toxicologie, la durée
d’exposition, sera identifiée. Fritz Haber (1868-1934), prix Nobel de chimie, édicta
la loi qui porte son nom sur la toxicité des gaz : les effets biologiques d’un gaz sont
proportionnels au produit de sa concentration atmosphérique par la durée
d’exposition des individus. La méconnaissance de ce paramètre de durée d’exposition est
encore à l’heure actuelle source d’erreur comme cela est illustré par la controverse
persistante sur les gaz responsables de la toxicité des fumées d’incendie. La durée
d’exposition est un paramètre majeur dans l’évaluation des dangers. Ce concept a
trouvé sa première application pratique en médecine du travail dans les pathologies
professionnelles d’origine toxique, autrefois grande pourvoyeuse de morbimortalité
chez les travailleurs dans les innombrables industries produisant ou utilisant des
produits chimiques. La préservation de la santé des travailleurs a été obtenue grâce
eà la fixation de valeurs limites d’exposition. Au XXI  siècle, la santé des travailleurs b
b
5Approche épistémologique de la toxicologie
est préservée dans les pays développés par des mesures contraignantes. Mais les
dangers ont quitté l’enceinte de l’usine pour venir insidieusement dans les maisons,
les jardins et les villes. La prise de conscience de la notion globale d’environnement
reprend ces problèmes d’exposition professionnelle mais avec plusieurs singularités. Les
populations intéressées ne sont plus limitées aux travailleurs en activité ou retraités.
Elles incluent tous les stades de la vie, de la conception, l’enfance, la période adulte
et les personnes âgées. Elles font une place aux personnes présentant des facteurs
de vulnérabilité. L’exposition n’est plus limitée dans le temps mais se conçoit vie
entière. Enfin cette médecine environnementale a soulevé la question des effets
à faibles doses sur des périodes de temps prolongées, atteignant donc la vie
entière. Peu de réponses actuellement à beaucoup de questions. Cette problématique
réactive le concept d’hormèse, formulé par un pharmacien allemand, Hugo Schultz, et
edéveloppé au XX  siècle par un médecin, Edward Calabrese, qui fit scandale en son
temps, tant ce concept apparaissait peu académique. L’hormèse désigne une réponse
de stimulation des défenses biologiques, généralement favorable, à des expositions à
de faibles doses de substance toxiques ou ionisantes ou d’autres agents générateurs
de stress. En s’appuyant sur ce concept d’hormèse, il est possible de comprendre
qu’un agent polluant ou toxique puisse avoir un effet opposé bénéfique suivant la
dose étudiée. L’exemple des neurotransmetteurs gazeux illustre cette complexité.
Les neurotransmetteurs/neuromodulateurs incluent maintenant les très faibles doses
de différents gaz « toxiques » produites de façon endogène par nos organismes,
incluant le monoxyde de carbone, le monoxyde d’azote et l’hydrogène sulfuré. De
telles données suggèrent la pertinence de ce concept d’hormèse mais l’ampleur de
son application et la diversité de ses mécanismes restent à élucider.
Les progrès de la toxicologie ont eu pour conséquence une amélioration des
hygiènes domestiques, industrielles et phytopharmaceutiques et la naissance
des concepts de pharmacovigilance et de toxicovigilance rendant l’exposition
massive des individus à des toxiques majeurs plus rare dans les pays développés.
Le retrait d’une substance ou d’un médicament jugé trop toxique et son
remplacement éventuel par un autre agent considéré comme moins toxique est la réponse
privilégiée par les autorités de régulation face à un problème toxicologique identifié.
S’il a prouvé son efficacité dans de nombreux cas, il s’est aussi avéré parfois plus
désastreux que le danger qu’il fût censé supprimer. Enfin dans certaines circonstances
de consommation addictives ou récréatives, le remplacement par les consommateurs
est de règle pour répondre à un retrait ou une limitation. Le développement de ces
concepts de danger et de risque conduit à ceux d’évaluation des risques et de
gestion des risques. Si l’évaluation des risques doit rester scientifique et se limiter
à une évaluation la plus pertinente possible, ce qui est loin d’être évident, la gestion
des risques est l’affaire des autorités de régulation et reconnaît des aspects sociétaux
et politiques qui l’éloignent des préoccupations purement scientifiques.
L’usage croissant de produits et matériaux naturels ou de synthèse a fait apparaître
des maladies dont les causes sont multifactorielles et au sein desquelles
le(s) xénobiotique(s) est (sont) maintenant systématiquement recherchés. La
problématique des causes multifactorielles de nombreuses maladies est à l’origine de
l’approche épidémiologique descriptive puis causale des problèmes d’exposition
aux xénobiotiques dont les développements représentent un des plus récents
paradigmes au sein des méthodes d’étude en toxicologie. Toute méthode a ses limites,
l’épidémiologie n’y échappe pas. Si l’épidémiologie est capable de démontrer un
lien plus ou moins fort d’association voire de causalité, elle n’ouvre aucune
perspective par elle- même sur les mécanismes de toxicité. De plus les estimations de
Chapitre 16 Bases fondamentales en toxicologie clinique
risque sur des expositions longues, du type vie entière, échappent à la méthode de
vérification expérimentale développée par Claude Bernard. Il devient impossible ou
pour le moins très difficile de vérifier l’exactitude des estimations avec tout ce que
cela peut représenter, que ce soit en termes de sous- estimation ou de
surestimation du risque. En revanche l’approche épidémiologique est à même d’apporter de
précieuses informations sur des facteurs de vulnérabilité et de variabilité de réponse
de certaines populations, problème majeur de la toxicologie moderne et dont la
déclinaison va permettre de faire progressivement disparaître le terme d’idiosyncrasie
des livres médicaux.
Le développement de la biologie cellulaire, moléculaire et génétique a ouvert
des champs nouveaux d’exploration qui obligeront à revoir de nombreux
mécanismes de toxicité à la lumière de ces concepts modernes que ne manqueront pas
de faire découvrir les quatre « omics » : génomique, protéomique, lipidomique et
métabonomique.
Le progrès nous enseigne la modestie. En effet un mécanisme de toxicité n’a
pas de vérité absolue, il n’est que le fruit et le reflet temporaire de
connaissances acquises au moment de sa formulation.
La révolution informatique a aboli les frontières de l’accès aux connaissances.
Cet accès aux connaissances a longtemps été un facteur limitant le travail tant des
chercheurs que des praticiens. Le revers de la médaille de cette accessibilité est la
profusion de « synthèses » où les erreurs initiales commises involontairement par un
auteur sont répliquées à l’infini. De plus ces méthodes superficielles de recherche
bibliographique aboutissent à attribuer à des « professionnels » de la synthèse, à
l’expérience clinique faible voire nulle, ce qui a été le fruit de la réflexion et
souvent de l’obstination d’un chercheur. La lecture des articles originaux est souvent
impressionnante par la profondeur de vue des auteurs originels. Nous ne pouvons
qu’inviter les plus jeunes à faire ce travail bibliographique en profondeur qui leur
montrera que bien souvent ce qui leur apparaît nouveau dans leur siècle avait déjà
été formulé voire démontré des décennies ou des siècles auparavant.b
b
Chapitre 2
Mécanismes de toxicité
F. BAUD
Un xénobiotique peut exercer des effets toxiques par :
– des propriétés physiques ;
– une réactivité chimique intrinsèque ;
– une interaction avec les systèmes biologiques ;
– l’arrêt brutal de l’exposition avec apparition d’un syndrome de sevrage .
Il faut savoir qu’une maladie chronique peut faire suite à une intoxication aiguë.
Cette problématique amène à ajouter aux mécanismes de toxicité à proprement parler
les différents modes d’exposition aux xénobiotiques qui doivent être explicités car
ils sont à même d’influencer fortement la toxicité des xénobiotiques.
 2.1.     PROPRIÉTÉS PHYSIQUES
Une simple propriété physique peut provoquer un décès. Par exemple, le CO , 2
gaz plus lourd que l’air, s’accumule dans les régions déclives et peut par un effet
de confinement dans une cuve, une grotte, aboutir à une mort brutale d’origine
asphyxique. C’est ainsi que l’on explique les milliers de morts de la catastrophe du
lac Nios, causés par l’éruption du volcan ayant provoqué une rupture d’une poche
de gaz et son écoulement silencieux, inodore mais mortel dans tous les villages qu’il
a traversés. Dans le domaine de la toxicologie des gaz, un paramètre d’importance à
connaître est la densité du gaz par rapport à l’air (Tableau 2- I). Il conditionne la
capacité d’un gaz à induire un effet de confinement en plus de sa toxicité surtout quand
l’exposition a lieu dans un espace clos comme une maison, une cave ou un parking.
Tableau 2- I Densité par rapport à l’air de différents gaz toxiques.
Nature du gaz Formule chimique Densité
Acide cyanhydrique HCN 0,94
Monoxyde de carbone CO 0,968
Dioxyde de carbone (gaz carbonique) CO 1.532
Méthane CH 0,5544
Propane CH - CH - CH 1,563 2 3
Butane CH - CH - CH - CH 2,073 2 2 3
Chlore Cl 2,482
Phosgène COCl 3,42
Arsine AsH 2.73
Phosphine 1,17
Chlorure de cyanogène Cl- CN 1,98
Les propriétés tensioactives des shampoings expliquent le risque asphyxique par
l’envahissement de l’arbre trachéobronchique par des bulles dont la formation sera
Chapitre 2b
8 Bases fondamentales en toxicologie clinique
provoquée par l’induction ou la survenue de vomissements, un lavage gastrique ou
tout produit liquide donné au sujet ayant ingéré le savon.
De nombreux solvants organiques, comme l’essence, peuvent provoquer des brûlures
cutanées par leur simple capacité à solubiliser les composés organiques de la peau.
Dans le mécanisme des brûlures cutanées induites par les corrosifs, il se pose la
question, en plus de l’effet chimique, d’un effet thermique résultant de la dilution
de l’agent et/ou de sa réaction avec les tissus.
 2.2.    RÉACTIVITÉ CHIMIQUE INTRINSÈQUE :
PRODUITS CAUSTIQUES
De nombreux acides, chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, bases, soude
caustique, ammoniac (gazeux), ammoniaque (liquide) et produits oxydants, eau
oxygénée, oxyde d’éthylène, chlore et ses dérivés possèdent une réactivité chimique
intrinsèque élevée. D’une façon schématique, les acides induisent une coagulation
des protéines, les bases une saponification des lipides, les oxydants la formation
d’adduits qui déforment les cibles protéiques altérant leur fonction, le plus souvent,
ou provoquant une réaction immunitaire devant une protéine inconnue. Il en
résulte que dès que ces substances entrent en contact avec un organisme vivant,
le produit se fixe sur les protéines ou les lipides et disparaît en même temps qu’il
crée la lésion. Le mécanisme explique le siège des lésions qui correspondent à la
zone de contact :
– pour les solides et les liquides : peau, œil et tube digestif ;
– pour les gaz : œil, trachée, bronches et alvéoles pulmonaires.
La nature des lésions dépend des propriétés chimiques : nécrose de coagulation
pour les acides, nécrose de saponification pour les bases, nécrose par peroxydation
pour les oxydants. À la lésion chimique peut s’ajouter une lésion thermique lorsque la
réaction de la substance toxique avec la peau ou les muqueuses est exothermique. Le
caractère exothermique de certaines réactions de neutralisation explique la prudence
dans l’utilisation d’agents neutralisants spécifiques. Les possibilités thérapeutiques
sont actuellement limitées, elles reposent avant tout sur une prévention et en cas
d’accident en milieu professionnel elles consistent en une douche avec ou sans lavage
oculaire sur les lieux de l’accident. L’identification initiale par le pH de la substance
est plus importante que la concentration. Mais pour un acide ou une base minérale,
d’un point de vue de leur toxicité, la concentration, surtout si elle est molaire voire
supérieure, est plus déterminante pour la toxicité.
Le métabolisme hépatique peut aboutir à la production locale de structures
radicalaires à forte réactivité chimique. L’exemple le plus classique est celui du tétrachlorure
de carbone dont le métabolisme produit des métabolites réactifs, dont le phosgène,
et également des radicaux trichlorométhyle, peroxytrichlorométhyle et
dichlorocarbène. Le phosgène de formule COCl est une copule de monoxyde de carbone ayant 2
réagi avec du chlore gazeux. Il s’agit d’une substance largement utilisée dans les
synthèses organiques en milieu industriel. Sa toxicité est telle que le phosgène a été
utilisé lors de la Première Guerre mondiale au lieu du chlore car il ne possède pas
son odeur caractéristique alors qu’il en partage la réactivité chimique. Le phosgène
et les autres métabolites réactifs produits dans les hépatocytes par le métabolisme
du tétrachlorure de carbone induisent une nécrose hépatique après épuisement du
système du glutathion.9Mécanismes de toxicité
Un autre exemple de métabolisme aboutissant à des lésions hépatiques est
l’intoxication par le paracétamol avec la production d’une structure radicalaire, la
N- acétylbenzoquinoneimmine (NAPQI). Dans cet exemple aussi, l’épuisement du
système du glutathion par les quantités de NAPQI produites aboutit à la nécrose
hépatique. La formation d’adduit NAPQI- protéines des hépatocytes a pu être démontrée.
Ce type de toxicité par forte réactivité chimique intrinsèque liée à un métabolisme
activateur introduit le mécanisme de toxicité suivant dont ces deux exemples font
partie : l’interaction avec les systèmes biologiques.
 2.3.      INTERACTION AVEC LES SYSTÈMES
BIOLOGIQUES
À la différence des substances corrosives, de nombreux xénobiotiques exercent
leurs effets toxiques à distance du lieu de leur contact avec l’homme, comme c’est
le cas pour le paracétamol et le tétrachlorure de carbone qui sont essentiellement
ingérés mais sans toxicité digestive avec cependant une toxicité hépatique marquée.
De nombreuses substances toxiques ont une absorption cutanée, notamment des
produits phytopharmaceutiques, des pesticides et des produits industriels (p. ex.
insecticides organophosphorés, nitriles). Cette propriété d’absorption cutanée peut
aussi être utilisée à but thérapeutique (nicotine, morphiniques, anesthésiques locaux)
et donner lieu à une intoxication par un médicament. L’absorption peut aussi être
respiratoire pour les gaz, les produits liquides à tension de vapeur élevée (de
nombreux solvants), les composés organiques volatils et les particules fines comme
les nanomatériaux. Mais dans l’immense majorité des cas, le produit est ingéré et
absorbé par le tube digestif alors que l’organe cible du toxique est différent du
lieu d’absorption.
Ces substances vont ensuite être distribuées à partir du compartiment central,
globalement le sang, puis du compartiment extracellulaire vers les compartiments
périphériques intracellulaires (organes) ou intratissulaire (p. ex. os, valves cardiaques)
qui sont soit des zones de stockage, importantes en termes de quantité de substance
emmagasinée mais sans effet, soit des organes cibles où la quantité présente peut être
faible en termes de masse mais importante en termes d’effets. Dans les organes cibles,
les substances toxiques vont interagir avec les composants des cellules qui peuvent
être non seulement des récepteurs, membranaires ou intracellulaires, ionotropiques
ou métabotropiques mais aussi des cibles : peroxydation des membranes, adduits
des protéines qui peuvent perdre leur fonction, alkylation des histones, de l’ADN,
à l’origine de mutagenèse et de cancérogenèse. Ces actions moléculaires permettent
de distinguer deux grandes classes de toxiques :
– les toxiques fonctionnels qui ont pour caractéristiques des modifications cellulaires
réversibles. C’est le domaine privilégié des médicaments qui ont pour l’essentiel des
actions réversibles disparaissant avec l’élimination du médicament. Ceci n’est pas
exact avec les agents anticancéreux, classe de médicaments qui visent à induire une
destruction des tissus cancéreux (cette exception dans une classe de médicaments
permet d’introduire la deuxième classe de toxiques) ;
– les toxiques lésionnels qui induisent des modifications cellulaires irréversibles.
En fait dans ce concept biologique d’irréversibilité, très souvent c’est le dépassement
des systèmes tampons ou de réparation qui aboutit à cette irréversibilité. Les notions
non seulement de dose, mais aussi de mode d’exposition de durée d’exposition
Chapitre 210 Bases fondamentales en toxicologie clinique
apparaissent aussi importantes à considérer que la dose par elle- même. Dans les
systèmes de protection des cellules vis- à- vis des xénobiotiques, il faut citer
notamment le système du glutathion qui vise à neutraliser les agressions radicalaires et les
systèmes de réparation de l’ADN.
Dans l’interaction des xénobiotiques avec les systèmes biologiques, il apparaît
important de préciser plus avant le mécanisme de toxicité. En effet, eu égard à la
dose et à l’exposition des populations, il est possible de distinguer deux mécanismes
fondamentaux de toxicité en raison des implications thérapeutiques immédiates et
des conséquences en termes de prévention :
– toxicité dépendante de la dose ;
– toxicité apparemment indépendante de la dose, autrefois appelée idiosyncrasique,
mais pour laquelle les progrès de la pharmacologie et de la biologie cellulaire et
moléculaire permettent progressivement de dégager des facteurs de variabilité et de
vulnérabilité.
 2.3.1.     Toxicité dose- dépendante
Les principales caractéristiques sont :
– la survenue chez tous les sujets exposés ;
– un délai d’apparition des symptômes du même ordre de grandeur chez toutes
les personnes intoxiquées. De façon générale, plus la dose est importante, plus le
délai d’apparition des symptômes est court ;
– le fait que les sujets exposés à la même dose présentent des symptômes de
gravité similaire en dehors de toute tolérance au cours de laquelle la gravité est
moindre pour une même dose ou une même concentration. Il existe une dose seuil,
correspondant à une concentration plasmatique à laquelle les symptômes apparaissent
et une dose induisant un effet maximal au- delà de laquelle une augmentation de la
dose n’induit plus de majoration de l’effet ;
– la possibilité de reproduire expérimentalement cette toxicité qui peut cependant
ne s’exprimer que dans une espèce animale et pas dans une autre. Au sein d’une
même espèce, la toxicité peut différer de façon importante selon la souche.
Il est important de souligner que ces propriétés liées à une toxicité aiguë
s’observent quelle que soit la nature chimique : molécules de faible poids moléculaire
ou toxines, et quelle que soit l’utilisation : pharmaceutique, domestique, industrielle
ou phytopharmaceutique.
Un groupe particulier de substances toxiques doit être individualisé dans ce
mécanisme de toxicité dépendant de la dose, il s’agit des substances dites sans
seuil d’effet. Pour l’immense majorité des toxiques, il est possible de déterminer
des doses sans effets biologiques ou sans effets cliniques décelables et ces effets
n’apparaissent que lorsqu’un seuil de dose unique ou cumulé est atteint. Les
produits appartenant à la classe dite CMR (cancérigène, mutagène, reprotoxique)
sont à effet sans seuil de dose concernant les effets mutagènes ou cancérigènes
pour la majorité des produits mais il existe des exceptions. De même pour les
effets reprotoxiques qui rassemblent les effets sur la fertilité et sur le
développement, la plupart des produits ont des effets sans seuil de dose mais il existe
des exceptions.b
b
b
11Mécanismes de toxicité
 2.3.2.    Toxicité idiosyncrasique : facteurs
de variabilité, facteurs de vulnérabilité
Ce type de toxicité n’est apparemment pas prévisible. Les principales
caractéristiques de ce mécanisme sont :
– l’absence d’apparition des effets toxiques chez tous les sujets exposés à la même
dose sauf chez quelques- uns d’entre eux ;
– l’absence de relation évidente avec la dose ;
– le délai très variable d’apparition de l’effet immunoallergique ou de certains
effets immunotoxiques ;
– l’absence ou plutôt l’extrême difficulté à trouver un modèle expérimental de
toxicité.
Le type d’accident « idiosyncrasique » est l’allergie médicamenteuse. En fait dans
l’allergie aux xénobiotiques, il existe trois phases dont deux sont en partie ou en
etotalité prévisibles, la 3  phase correspond à un facteur de vulnérabilité par une
1susceptibilité individuelle, l’atopie dans le cas des allergies :
re – la 1 phase fait intervenir un métabolisme activateur du xénobiotique. Un
polymorphisme phénotypique de l’enzyme peut expliquer cette variabilité interindividuelle
de réponse ;
e– la 2  phase concerne la fixation du métabolite réactif sur les groupements
fonctionnels libres des acides aminés. Cette fixation n’est pas aléatoire mais résulte des
propriétés physico- chimiques respectives du métabolite réactif et du groupement
fonctionnel. Ainsi les peroxynitrites se fixent spécifiquement sur le groupement libre des
tyrosines aboutissant à la formation d’adduit de la protéine possédant des tyrosines ;
e– la 3  phase concerne l’exposition de la protéine modifiée à la surface des
membranes qui va provoquer une réaction du système immunitaire ne reconnaissant
plus les cellules porteuses de protéines modifiées.
 2.4.     ARRÊT BRUTAL D’EXPOSITION
AVEC APPARITION D’UN SYNDROME
DE SEVRAGE
Si les syndromes de sevrage dus à la prise chronique d’alcool, de produits opiacés
ou de tabac sont parmi les plus connus, d’autres psychotropes donnent également
des syndromes de sevrage et l’on pourrait dire que toutes les substances agissant sur
le canal chlore peuvent provoquer des syndromes de sevrage. Mais de nombreux
récepteurs trop fortement stimulés lors de prises chroniques peuvent induire un
syndrome de sevrage. Après l’apparition d’une nouvelle molécule à effets
psychotropes ou cardiotropes ou lorsque l’usage en est augmenté, il n’est pas rare de voir
décrire dans un premier temps des phénomènes de tolérance qui nécessitent une
1. L’atopie est un facteur de risque de sensibilisation à des substances macromoléculaires mais
pas à des agents de petit poids moléculaire. Dans le cas des agents macromoléculaires, c’est
un facteur de risque important mais cependant, sa valeur prédictive positive reste généralement
médiocre : par exemple, chez un sujet atopique, la probabilité de développer un asthme à la
farine est franchement augmentée s’il est boulanger mais la majorité des boulangers atopiques
ne développent pas d’asthme à la farine.
Chapitre 2b
12 Bases fondamentales en toxicologie clinique
augmentation des doses pour obtenir l’effet de même intensité ou le même effet. Lors
de l’arrêt sont rapportés des syndromes de sevrage que personne n’avait auparavant
observé. C’est la vigilance et la curiosité médicale qui les mettent en évidence, en
sachant que l’accroissement de la prise de conscience que toute nouvelle molécule
peut induire un sevrage facilite leur découverte. Un syndrome de sevrage peut être
habituellement distingué de la réapparition de la maladie sous- jacente car il possède
souvent une séméiologie différente. Mais dans certains cas, il s’agit d’une exacerbation
d’une maladie sous- jacente (p. ex. infarctus du myocarde lors d’un sevrage brutal
aux dérivés nitrés, aux bêtabloquants).
 2.5.    INTOXICATION AIGUË À L’ORIGINE
D’UNE MALADIE CHRONIQUE
À proprement parler, il ne s’agit pas d’un mécanisme de toxicité mais plutôt
d’une circonstance de survenue : des effets durables ou non. Dans le domaine du
médicament, et pour l’immense majorité d’entre eux, les effets thérapeutiques et
toxiques cessent avec la disparition du toxique. Un petit nombre de médicaments
donne lieu à une accumulation (thésaurismose). Des manifestations chroniques
peuvent alors faire suite à une exposition rarement unique mais plus souvent
durant de nombreux mois voire années : amiodarone et toxicité thyroïdienne
ou pulmonaire, anthracyclines et insuffisance cardiaque, cardiotoxicité cumulative
induite par la chloroquine.
À la différence du médicament, une exposition unique souvent à une forte
concentration d’un produit domestique (CO, fumées d’incendie), industriel (tous les
gaz irritants) ou phytopharmaceutique peut induire une maladie chronique. Tous
les organes peuvent être touchés mais la nature de l’organe atteint dépendant du
toxique en cause. Parmi les maladies chroniques faisant suite à une exposition
aiguë, des exemples connus sont : le syndrome de Brooks après exposition à des
fumées d’incendie et autres gaz fortement irritants, le syndrome post- intervallaire
après intoxication par le monoxyde de carbone, les atteintes neurologiques après
intoxication aiguë par l’arsenic inorganique, l’encéphalopathie myoclonique après
exposition aiguë au bromure de méthyle. Ces maladies chroniques doivent être
distinguées des séquelles non spécifiques d’une intoxication résultant notamment
d’une anoxie, quelle qu’en soit la cause, ou de compressions neuromusculaires
lors de rhabdomyolyses de posture, la cécité est une séquelle de l’intoxication par
le méthanol non traitée en temps utile.
 2.6.     DIFFÉRENTS MODES ET CIRCONSTANCES
D’INTOXICATION
 2.6.1.     Exposition, intoxication, surdose
Cette question renvoie d’abord aux différences qui existent entre les termes
« exposition », « intoxication » et « surdose ».13Mécanismes de toxicité
 2.6.1.1.     Exposition
Ce terme désigne la mise en contact d’un sujet avec une substance, que ce contact
soit ou non à l’origine de symptômes et d’une maladie. Le danger lié à une exposition
est le résultat de la dose d’exposition et de la durée d’exposition.
 2.6.1.2.    Intoxication
Ce terme s’applique à une exposition symptomatique. Une exposition
asymptomatique et qui le reste ne peut ni ne doit pas être qualifiée d’intoxication. Elle
correspond au grade 0 du poisoning severity score. L’ampleur de l’exposition,
même asymptomatique, d’une population peut être un paramètre d’importance
à connaître pour certains produits, indiquant la diffusion de la substance dans
cette population. L’intoxication s’intéresse donc aux symptômes mais pas à leur
mécanisme d’apparition. Ainsi si une intoxication résulte dans l’immense majorité
des cas d’une surdose, elle peut parfois survenir à dose thérapeutique pour les
médicaments. Le seul moyen qui permette de faire la différence entre surdose
et accident à dose usuelle est le dosage toxicologique fait sur un prélèvement
biologique lorsque le patient était symptomatique. Selon le résultat, le dosage
indique si l’intoxication était associée à des concentrations plasmatiques élevées
ou usuelles. L’écart entre concentrations thérapeutiques ou admissibles et
concentrations toxiques (marge de sécurité) dépend de la pente de toxicité qui peut
être déterminée par des études de recherche clinique de relation toxicocinétique-
toxicodynamique. Cet écart entre concentrations thérapeutiques ou admissibles
et concentrations toxiques peut être très faible et une petite augmentation des
concentrations plasmatiques peut être associée à une aggravation brutale et majeure
des symptômes d’intoxication (p. ex. cyanure, digitaliques). Pour d’autres produits,
une augmentation importante des concentrations plasmatiques est requise pour
qu’un effet toxique modéré à sévère apparaisse (p. ex. phénobarbital). Il faut enfin
noter que le terme d’intoxication ne fait aucune hypothèse sur ses circonstances
accidentelles ou volontaires de survenue.
 2.6.1.3.     Surdose ou surdosage
Ce terme indique que le sujet est exposé à une dose trop forte par rapport aux
doses thérapeutiques ou admissibles, cette surdose s’accompagne très souvent, mais
pas toujours, de signes d’intoxication. C’est le principal mécanisme de très nombreuses
intoxications médicamenteuses. Une surdose peut résulter de différents mécanismes
et le contexte de la surdose mérite d’être précisé. Il existe de très nombreuses
classifications des circonstances d’intoxication :
1. intoxication aiguë du sujet non traité (médicaments)/non exposé (substances
non médicamenteuses) ;
2. intoxication aiguë du sujet traité (médicaments)/ exposé (substances non
médicamenteuses). La toxicité peut être très différente de la précédente. Outre l’effet
d’addition de doses, il peut exister de véritables synergies (p. ex. intoxication aiguë
par le lithium chez un sujet traité chroniquement par le lithium, syndrome
sérotoninergique lors de l’augmentation de dose lors d’un traitement par un inhibiteur de
la recapture de la sérotonine) ;
Chapitre 214 Bases fondamentales en toxicologie clinique
3. surdosage par accumulation. L’accumulation d’une trop forte dose en quelques
jours ou semaines dans l’organisme peut résulter :
• d’une erreur de dose pour des médicaments à faible marge de sécurité (p. ex.
colchicine, digoxine),
• de la préexistence ou la survenue d’une insuffisance rénale pour les xénobiotiques
à élimination rénale. Il s’agit d’un accident de plus en plus fréquent en raison du
vieillissement de la population et de la baisse inéluctable de la fonction rénale avec
l’âge et de la fragilité de la fonction rénale avec de nombreuses causes d’insuffisance
rénale aiguë non seulement organique mais aussi fonctionnelle,
• de l’existence d’une maladie hépatique méconnue ou de gravité sous- estimée
avec insuffisance hépatocellulaire. Cette éventualité, possible, est cependant beaucoup
plus rare que l’insuffisance rénale ;
• d’une interaction médicamenteuse ou entre xénobiotiques qui peut se faire
par l’addition :
– d’un traitement ou d’une substance inhibitrice d’enzyme (p. ex. la naringénine
du jus de pamplemousse est un puissant inhibiteur du CYP3A4),
– d’un traitement ou d’une substance, substrats utilisant la même enzyme, selon
les affinités respectives des substances pour l’enzyme ;
– enfin d’une substance inductrice enzymatique : il s’agit alors d’une accumulation
non plus de la molécule mère mais de métabolites toxiques (p. ex. millepertuis
[Hypericum perforatum]).
Dans notre expérience concernant les intoxications aiguës médicamenteuses, si
l’inhibition enzymatique est l’interaction enzymatique la plus redoutée, la plus fréquente
est la compétition de substrat pour une même enzyme, l’induction est aussi rare que
l’inhibition. L’ordre de proportion de ces trois mécanismes est de 1 – 10 – 1 pour
l’inhibition, la compétition de substrat et l’induction respectivement.
Si l’intoxication par surdose est la plus fréquente, le(s) mécanisme(s) de surdoses
doi(ven)t être élucidé(s). De plus la distinction entre intoxication survenant à
concentration thérapeutique ou admissible (origine toxicodynamique) et intoxication par
surdose (origine toxicocinétique et interactions) n’est pas uniquement académique.
Chaque mécanisme débouche sur des approches de prévention et de traitement qui
lui sont propres.
 2.6.2.     Selon la durée de l’exposition
Trois types d’exposition sont étudiés, notamment dans les études précliniques :
– toxicité dose unique ou doses répétées sur une période de temps court ;
– toxicité à court terme avec des durées d’exposition de l’ordre de 14 jours à
3 mois ;
– toxicité à long terme avec une durée d’exposition allant de 6 mois à la vie
entière. Chez les rongeurs, il est considéré qu’une exposition de 2 ans correspond
à une durée d’exposition vie entière chez l’Homme.b
b
b
Chapitre 3
Principes de pharmacotoxicologie
 3.1.    PRINCIPES D’ÉTUDES EN PHARMACOLOGIE
ET EN TOXICOLOGIE
F. BAUD
L’étude de la pharmacologie et de la toxicologie d’une substance connue se fait
par l’application pour chaque substance de la détermination de quatre grands
principes : la toxicodynamie, la toxicocinétique, la toxicodynétique et les corrélations
toxicocinétiques/toxicodynamiques.
Il ne fait pas de doute que la toxicologie est fille de la pharmacologie. À ce titre,
la toxicologie a épousé les trois grands principes et les méthodes utilisés en
pharmacologie, à savoir la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et les corrélations
pharmacocinétiques/pharmacodynamiques. Mais la toxicologie s’individualise de la
pharmacologie par la nécessité de développer un concept supplémentaire : celui de
la toxicodynétique, qui est la description de la cinétique des effets toxiques pour
des raisons qui seront expliquées dans le paragraphe 3.4. qui lui est dédié. Il faut
souligner le fait qu’à la différence de la pharmacologie dont l’objet est limité au
médicament, la toxicologie a des domaines d’intérêt beaucoup plus larges que celui
du seul médicament.
En effet, sur le plan des classes de xénobiotiques, la toxicologie a pour objets :
– les médicaments ;
– les substances addictives et récréatives qui, pour de nombreuses personnes,
sont uniquement des médicaments détournés de leur usage pharmacologique, et
auxquelles il convient d’ajouter un nombre toujours croissant de substances non
médicamenteuses issues des synthèses dans des laboratoires clandestins ;
– les autres substances qui selon la Classification internationale de maladies
regroupent un nombre immense d’atomes et de molécules à usage domestique et
cosmétique, industriel, phytopharmaceutique et biocide, des toxines animales ou
végétales, les substances inorganiques toxiques telles que le plomb, le mercure,
l’antimoine, etc.
Des principes pharmacologiques ont été ainsi dérivés les principes toxicologiques
d’études des xénobiotiques à doses toxiques avec les méthodes suivantes :
– la toxicocinétique qui étudie ce que l’organisme fait sur la substance durant
les périodes d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination. En effet
l’immense majorité des substances toxiques agissent sur des organes autres que le
site d’absorption ;
– la toxicodynamie qui étudie ce que la substance fait sur l’organisme à un
moment donné par rapport l’administration. La traduction clinique de la toxicodynamie
est représentée par les toxidromes : ensembles de signes cliniques et paracliniques
fréquemment observés lors de l’exposition à une classe de xénobiotique ayant souvent
un mécanisme d’action commun ;
Chapitre 3b
b
16 Bases fondamentales en toxicologie clinique
– la toxicodynétique qui étudie les cinétiques d’apparition des effets toxiques
ayant une importance clinique, leur mode de persistance en pic ou en plateau, puis
leur disparition avec la possibilité de rebond de toxicité, de guérison ou de décès
du sujet intoxiqué. La toxicodynétique est donc l’étude de la cinétique des effets
toxicodynamiques. Les prérequis sont très peu nombreux. Une toxicodynétique peut
être déterminée pour toute substance à dose toxique. Elle est dérivée du soin et
ne nécessite aucune analyse toxicologique, elle n’est pas plus invasive que le soin
qu’impose l’effet toxique ;
– les corrélations toxicocinétiques/toxicodynamiques (TK/TD) qui étudient
les relations entre l’intensité d’un effet toxique et la concentration correspondante
mesurée au même moment que l’effet dans des liquides biologiques, le plus commun
étant le sang, mais cela peut aussi être un microdialysat. Il existe des prérequis
stricts empêchant de faire des corrélations TK/TD pour toutes les substances. De
plus, il existe autant de corrélations TK/TD qu’il existe d’effets toxiques
cliniquement pertinents. Les corrélations TK/TD sont relativement invasives dans la mesure
où la description de ces corrélations peut nécessiter de nombreux prélèvements et
dosages biologiques.
 3.2.     TOXICOCINÉTIQUE
F. BAUD ET P. HOUZÉ
En paraphrasant la définition de la pharmacocinétique, l’on pourrait dire que la
toxicocinétique est l’étude de ce que l’organisme fait sur le toxique. Si cette définition
reste vraie, nous verrons que la toxicocinétique possède des caractères propres qui
nécessitent de l’individualiser de la pharmacocinétique.
La question qui vient immédiatement à l’esprit est de connaître l’apport potentiel
de la toxicocinétique dans l’étude des substances toxiques, cet apport avait été
magistralement défini par Albert Jaeger dont nous rapportons les propos : « Quel
peut être l’intérêt de la toxicocinétique en toxicologie clinique ? Plusieurs objectifs
peuvent être fixés :
– déterminer le profil toxicocinétique spontané des toxiques ;
– estimer le rôle respectif des différentes voies d’élimination du toxique :
élimination digestive, rénale, pulmonaire, métabolique et hépatique ;
– déterminer l’efficacité des traitements par antidotes ou chélateurs, et par des
méthodes d’épuration extrarénale. En apprécier le rapport bénéfice/coût et leurs
critères d’indication ;
– participer à la recherche d’éventuelles corrélations entre les paramètres cinétiques
et la symptomatologie ;
– étudier les différents facteurs pouvant modifier la cinétique du toxique : la
quantité absorbée, l’âge, le sexe, les toxiques associés, les symptômes tels qu’une
défaillance circulatoire, une hypoxémie et une insuffisance rénale, les traitements en
particulier ceux qui modifient la métabolisation hépatique ;
– contribuer à l’établissement de critères pronostiques des intoxications ;
– aider à poser l’indication d’un traitement spécifique et en suivre l’efficacité. »
Mais avant d’appliquer les principes de toxicocinétique en pratique courante, il
convient de faire des rappels pharmacocinétiques, mère spirituelle de la
toxicocinétique.b
b
b
b
17Principes de pharmacotoxicologie
Mise en garde
Alors que la précision dans l’usage des termes a longtemps prévalu, force est d’en
constater une dérive progressive qui porte et portera préjudice dans la lecture des
travaux par les générations présentes et futures. Il en est ainsi de la confusion
existant entre les termes de « taux » et de « concentrations » concernant une
mesure sanguine, urinaire ou dans tout autre milieu biologique
Un taux désigne un pourcentage d’absorption, d’élimination, d’activité ou
d’inhibition enzymatique. Il ne peut être utilisé en pharmacocinétique que si l’analyse
se fait sur une activité enzymatique ou après transformation en pourcentage
de données rendues en termes de concentration. Une telle transformation est
acceptable et acceptée car elle permet une harmonisation qui tient compte des
variations plus que des valeurs mesurées. Un taux est utilisé pour comparer
les valeurs respectives de différents organes dans l’absorption, la distribution et
l’élimination d’une substance. Il sert aussi à comparer la répartition entre deux
états, par exemple libre et lié dans le plasma.
Une concentration désigne une quantité de substance mesurée dans un volume
défini de liquide biologique. C’est le terme qui doit être utilisé pour désigner les
résultats des dosages toxicologiques en dehors de ceux concernant les activités
enzymatiques.
L’écriture cursive qui caractérise les temps modernes ne doit pas favoriser l’usage
par les plus anciens et l’enseignement pour les plus jeunes de cette confusion. En
remarquant pour finir que le langage scientifique se caractérise par sa rigueur,
facteur de progrès car évitant les confusions.
 3.2.1.    Pharmacocinétique
La pharmacocinétique repose sur l’application aux médicaments de trois grandes
méthodes et d’un principe.
 3.2.1.1.    Méthodes
• Tant la pharmacocinétique que la toxicocinétique n’aurait jamais été possible
sans le développement de méthodes de toxicologie analytique à la fois
extrêmement sensibles et spécifiques. La toxicologie analytique bénéficie des progrès de la
spectrométrie de masse qui permet sur un seul échantillon biologique de volume
réduit, de l’ordre du millilitre, de balayer le spectre connu de plusieurs dizaines de
molécules. Mais attention, quoi qu’en disent les analystes sur les performances de
leur méthode, les cliniciens doivent savoir que si le spectre de fragmentation n’est
pas présent dans la bibliothèque de leur spectromètre de masse, l’identification est
impossible. Ceci est malheureusement fréquent… ne serait- ce qu’à chaque fois que
sort un nouveau médicament, une nouvelle substance addictive ou qu’est découverte
une nouvelle toxine. C’est dire la nécessité d’une réactualisation régulière des analyses
à faire. L’arrivée de la spectrométrie de masse à haute résolution devrait permettre
de s’affranchir de ces bibliothèques. Encore convient- il de vérifier cette assertion.
Hélas, il y aurait beaucoup à dire sur la communication entre besoins des cliniciens
et pôles d’intérêt des analystes mais qui dépasse le cadre de ce livre.
• Pour procéder aux études pharmacocinétiques, trois milieux peuvent être
utilisés : le sang, le plasma ou le sérum et les urines. Malgré les difficultés liées à
Chapitre 318 Bases fondamentales en toxicologie clinique
l’urgence des intoxications aiguës, il est primordial d’apporter un soin particulier
au recueil des échantillons biologiques en vue de leur analyse. La méthodologie
utilisée varie en fonction du toxique et des traitements spécifiques éventuels. La
fréquence des prélèvements des échantillons sanguins ou urinaires doit être adaptée
en fonction de la demi- vie connue ou présumée du toxique : ainsi, les
prélèvements seront réalisés à des intervalles de temps plus courts pour les toxiques à
demi- vie plasmatique courte que pour les toxiques à demi- vie plasmatique longue.
De même, la durée totale de l’étude varie selon le toxique de plusieurs jours
à plusieurs semaines. En particulier, le recueil des échantillons d’urine doit être
poursuivi au- delà de la phase aiguë de l’intoxication afin de pouvoir déterminer
l’excrétion rénale totale du toxique. Le site des prélèvements sanguins doit, par
ailleurs, être spécifié étant donné l’existence, au cours de certaines intoxications,
de différences de concentration entre les échantillons sanguins artériels et veineux.
L’estimation des différentes voies d’élimination nécessite, selon les cas, l’analyse
du toxique dans des échantillons très variés : urines, sang à l’entrée et à la sortie
d’un circuit d’épuration extrarénale, liquide d’hémodiafiltration, plasma épuré par
plasmaphérèse. C’est l’estimation des différentes voies d’élimination du toxique qui
permettra de juger de l’importance respective de chacune d’elle et de déterminer
les priorités thérapeutiques.
• La pharmacocinétique repose sur des modélisations mathématiques. La puissance
de calcul des ordinateurs modernes a permis de mettre au chevet des patients des
machines permettant ces calculs. Le problème n’est donc plus le calcul itératif. Mais
cette banalisation a des revers sérieux qu’il faut connaître et qui seront explicités
ci- après.
 3.2.1.2.    Principe de base de la pharmacocinétique
La pharmacocinétique est l’étude de ce que l’organisme fait sur la substance toxique
en termes d’absorption (A), de distribution (D), de métabolisme (M) et d’élimination
(E). La pharmacocinétique est souvent résumée par l’acronyme ADME. L’approche
pharmacocinétique reconnaît des aspects qualitatifs et quantitatifs ;
– les aspects qualitatifs incluent les différentes phases de la pharmacocinétique, non
seulement du xénobiotique étudié mais aussi de son/ses métabolite(s) et surtout si
ceux- ci sont actifs. Dans certains cas, le xénobiotique ingéré est dépourvu d’activité
toxique intrinsèque. Ce sont le ou les métabolites qui sont responsables de
l’intoxication, par exemple : paracétamol, méthanol, éthylène glycol ;
– les aspects quantitatifs se rapportent à la modélisation mathématique des
différentes phases. Cette modélisation peut se faire selon deux approches différentes :
la première et la plus ancienne a consisté en une approche compartimentale
qui définit un compartiment central et un ou des compartiments périphériques,
l’élimination se fait à partir du compartiment central. Cette approche
apparemment simple s’est heurtée à la définition pour une même substance du nombre
de compartiments qui varie en fonction de deux paramètres indépendants de
l’organisme et de la substance étudiée, à savoir d’une part le nombre et la
périodicité des mesures des concentrations et d’autre part la sensibilité des méthodes
de mesure en toxicologie analytique qui a été abaissée d’un facteur supérieur à
1 000 en 30 ans. Aussi une nouvelle approche prévaut actuellement qui est une
analyse non compartimentale où les modélisations se font sans essai de définir
des compartiments.b
b
b
19Principes de pharmacotoxicologie
 3.2.1.3.     Les deux ordres de pharmacocinétique
L’étude de l’évolution au cours du temps de la croissance (A), puis de la décroissance
(D + M + E) des concentrations plasmatiques ou urinaires permet de décrire deux ordres
de pharmacocinétique. Les calculs sont faits en régression linéaire toujours de deux façons ;
la première consiste en une relation entre concentration et temps (graphe en
coordonnées normales), la seconde consiste à faire le graphe non plus de la concentration mais
de son logarithme en fonction du temps (graphe en coordonnées semi- logarithmiques).
La description mécanistique de la pharmacocinétique en 4 phases (ADME) ne doit
pas faire oublier qu’en réalité les quatre phases se déroulent en même temps à chaque
moment. Cependant, à la phase précoce les concentrations dans la lumière du tractus
intestinal sont immenses et expliquent que l’absorption prédomine largement. Il faut
souligner l’efficacité remarquable du tube digestif concernant l’absorption de nombreux
médicaments qui est souvent presque complète en 90 minutes. Il faut d’ailleurs constater
que la réflexion pharmaceutique se porte beaucoup plus vers un étalement de cette
absorption par la création de formes à libération prolongée que vers un
accroissement de l’absorption. Il est tout aussi remarquable que lorsque le tube digestif refuse
d’absorber un médicament à travers sa paroi, notamment à cause des pompes d’efflux,
seule l’inhibition de celles- ci permet de lever le verrou intestinal à l’absorption. Il en
est ainsi du vérapamil, inhibiteur des P- glycoprotéines intestinales qui ouvre la barrière
à toutes molécules rejetées par ces pompes d’efflux et explique les surdosages par le
dabigatran. À l’inverse, à la phase tardive, les faibles concentrations dans la lumière
digestive ne sont plus en mesure de concurrencer l’efficacité des enzymes hépatiques
et/ou des systèmes excréteurs rénaux et l’élimination prédomine sur l’absorption et la
distribution. Un mode d’administration permet de court- circuiter l’absorption, il s’agit
de la voie veineuse en bolus.
Cinétiques d’ordre 0
La vitesse de décroissance au cours du temps est constante. Elle s’exprime par
l’équation :
C = - Kt
où K a les dimensions de mg/L/h. L’unité de masse peut être remplacée par des
moles ou une fraction de mole : mmol, μmol ; l’unité de temps peut aussi être plus
grande ou plus petite que les heures.
Le terme t a la dimension du temps écoulé entre l’exposition et la mesure.
En coordonnées normales, l’évolution des concentrations est figurée par une droite
ascendante durant A et décroissante durant DME. En coordonnées semi- logarithmiques,
la courbe présente une forme en dôme, convexe vers le haut.
Il est d’une importance capitale de savoir que, lors d’une cinétique d’ordre 0, la
demi- vie n’a strictement aucun sens.
Ces cinétiques sont encore appelées linéaires, l’exemple type est l’éthanol.
Cinétiques d’ordre 1 (exponentielles)
Dans ces cinétiques d’ordre 1, la concentration du toxique dans le sang ou l’urine
augmente (A) ou diminue (D + M + E) de manière logarithmique en fonction du
Chapitre 320 Bases fondamentales en toxicologie clinique
temps, le taux de l’élimination du toxique est proportionnel à sa concentration. En
revanche, la constante de vitesse d’élimination est indépendante du temps et de la dose.
L’équation de la courbe des concentrations plasmatiques est la suivante :
– K × t
eC = C (e )p p0
où C est la concentration plasmatique (ou sanguine) au temps t, C la concentration p p
0
plasmatique (ou sanguine) au temps = 0 et K la constante de vitesse d’élimination.e
L’expression logarithmique amène à faire le graphe de l’équation suivante :
Log C = Log C – K × tp e
qui est effectivement une droite en coordonnées semi- logarithmiques alors qu’en
coordonnées normales, elle donne une courbe (et non une droite) concave vers le haut.
Dans les cinétiques d’ordre 1, les demi- vies plasmatiques (T ) d’absorption, de 1/2
distribution et d’élimination correspondent au temps nécessaire pour que la
concentration plasmatique du toxique augmente (A) ou diminue (D + M + E) de moitié. Il
s’agit d’un autre mode d’expression de la constante de vitesse d’élimination, qui est
mieux adapté à l’usage clinique.
Log2
T =
1/2 Ke
La valeur de Log 2 est égale à 0,693.
Le concept de demi- vie est intéressant dans la mesure où, quel que soit le toxique,
95 % sont absorbés ou éliminés dans l’espace de temps correspondant à 5 demi- vies
d’absorption ou d’élimination respectivement.
 3.2.1.4.    Absorption
Il existe également des absorptions avec des pharmacocinétiques d’ordre 1 et
d’ordre 0.
Lors de l’absorption orale du toxique avec une pharmacocinétique d’ordre 1, les
concentrations sanguines et urinaires augmentent à la période initiale, puis deviennent
stationnaires avant de décroître. Il est alors possible de calculer une courbe de
cinétique d’absorption digestive du toxique avec la constante de vitesse d’absorption et le
demi- temps ou demi- vie d’absorption, selon les deux équations suivantes :
– K × taC = C (e )A a0
où C est la concentration de la courbe d’absorption au temps t, C la concentration A a0
de la courbe d’absorption au temps = 0 et K la constante de vitesse d’absorption ;a
Log2
Ta =1/2
Ka
où Ta est la demi- vie d’absorption.1/2
La fin de la phase majoritaire d’absorption est annoncée par l’existence d’un pic
de concentration sanguine précédant une décroissance des concentrations. La valeur
maximale mesurée de concentration sanguine est appelée « Concentration:maximale
observée », encore symbolisée par C . Il est essentiel de comprendre que selon la max
fréquence de recueil des échantillons sanguins, la concentration maximale peut être
proche (période très courte entre deux prélèvements) ou très éloignée (période de temps
importante entre deux prélèvements) de la vraie concentration maximale. Ces
incertitudes amènent à parler de concentration maximale observée et non de concentration 21Principes de pharmacotoxicologie
maximale. Outre la valeur de cette concentration maximale observée dans les études
de corrélation concentration- effets toxiques, un des paramètres essentiel est le temps
ou, plus exactement, le délai de survenue de cette concentration maximale observée,
par rapport à l’exposition. Ce temps, qui est en fait un délai, est appelé T du C .max max
Ce T a en pratique une valeur immense dans la gestion d’une intoxication. En max
effet, de la valeur de ce T sera déduite si un risque toxique est à venir : T plus max réel
court que le T ou, si le risque est passé, T très supérieur au T .max réel max
L’absorption des médicaments amène à poser la question du rapport entre la dose
administrée par voie orale et celle qui atteint la circulation sanguine mesurée par
des prélèvements veineux pour dosages. Ce rapport est appelé biodisponibilité d’un
médicament (facteur « F » de biodisponibilité ). Le facteur F est un paramètre calculé
à partir de l’évolution des concentrations plasmatiques mesurées jusqu’à ce qu’elles
deviennent indétectables. Ceci est faisable pour les médicaments mais est
extrêmement difficile et donc rare pour les toxiques non médicamenteux. Mais, à partir de
cette courbe, il est possible de définir l’intégrale de l’évolution des concentrations
plasmatiques en fonction du temps. Ainsi :
Dose = F××C dtp∫
Et par conséquent :
Dose
F =
Cd ×tp∫
Une façon approchée de réaliser le calcul de l’aire sous la courbe des concentrations
(AUC ) consiste à appliquer la règle des trapèzes (trapezoidal rule des Anglo- Saxons) :
la courbe de concentrations en fonction du temps est découpée en autant de trapèzes
que le permet l’échantillonnage. Chaque trapèze a une base correspondant à l’intervalle
de temps entre deux mesures de concentrations (t et t ). Les sommets représentent 1 2
les concentrations mesurées à ces temps (C et C ). L’aire de ce trapèze est égale à :1 2
[(C + C )/2] × (t – t )1 2 2 1
Une aire sous la courbe a des dimensions de (mg/L) × unité de temps.
Le facteur F de biodisponibilité est calculé en divisant l’aire sous la courbe des
concentrations mesurées après administration (orale, cutanée, respiratoire, etc.) par l’aire
sous la courbe des concentrations mesurées après administration par bolus intraveineux.
En effet, la voie veineuse en bolus est la seule qui supprime la phase d’absorption et
donne lieu d’emblée aux phases de distribution et d’élimination. De plus, cette voie
veineuse en bolus est la seule à assurer une délivrance immédiate et à 100 % de la
dose administrée. Les durées d’observation permettant le calcul des AUC doivent être les
mêmes pour les deux voies. La valeur du facteur F peut aller de 0 (absence
d’absorption digestive) à 1 (100 % d’absorption digestive). Il convient de comprendre tous les
mécanismes pouvant diminuer F. Ces mécanismes sont nombreux et peuvent inclure :
– une absence de dissolution des comprimés ;
– la rétention du médicament par une alimentation conjointe ;
– une non- absorption pour des propriétés physico- chimiques (p. ex. ionisation de
la molécule au pH intestinal) ;
– l’existence de pompes d’efflux ;
– un effet de premier passage hépatique, mécanisme très fréquent, et enfin une
distribution, voire un métabolisme intrapulmonaire du médicament, plus rare et
Chapitre 322 Bases fondamentales en toxicologie clinique
moins intense qu’un effet de premier passage hépatique et qui est souvent oublié,
la part qui lui revient étant confondue avec l’effet de premier passage hépatique.
L’absence de biodisponibilité peut expliquer l’absence de toxicité de certaines
substances pourtant hautement toxiques. Il en est ainsi de certains éléments métalliques
0comme le mercure métal (Hg ) ou de certaines molécules comme les curares, qui
présentent une biodisponibilité nulle par voie orale. Mais il faut aussi comprendre
qu’une biodisponibilité élevée n’est pas nécessairement liée à une forte toxicité et
inversement. À titre d’exemple, la biodisponibilité du paraquat, dont le taux de
décès lors d’intoxications volontaires est de l’ordre de 80 %, n’est que de l’ordre de
5 %. Si la biodisponibilité est connue pour tous les médicaments avant même leur
mise sur le marché, elle est peu ou pas connue pour l’ensemble des substances
non médicamenteuses. Les toxicologues cliniciens doivent être conscients qu’il est de
leur devoir d’apporter chaque fois que cela est possible des informations sur cette
biodisponibilité et ceci n’est possible qu’en utilisant les analyses toxicologiques et
en déterminant des toxicocinétiques de substances peu documentées.
 3.2.1.5.     Distribution tissulaire
Volume apparent de distribution
Le volume apparent de distribution (V ) définit la distribution tissulaire. Le terme d
« apparent » est important car il n’a rien de réel. Il peut en effet dépasser de loin
le poids du corps. Certains toxiques très lipophiles arrivent ainsi à des volumes
de distribution de l’ordre de « 100 L/kg de poids corporel ». Le volume
apparent de distribution est le facteur qui lie une concentration sanguine à la quantité
de médicament présent dans l’organisme. Ce calcul ne peut cependant être réalisé
que si l’on dispose d’éléments de certitude du fait que le patient est essentiellement
en phase d’élimination. Il n’est pas valable si le patient est encore en phase de
distribution. Le transport par des protéines, albumine pour les médicaments acides,
alpha- glycoprotéine pour les médicaments basiques, fait apparaître deux formes
plasmatiques : une forme liée au transporteur et une forme libre. C’est la forme
libre de la concentration plasmatique qui gouverne la distribution, celle- ci augmente
quand cette fraction libre augmente et inversement. Il faut remarquer que la
fraction de forme libre (abréviation : « f  » qui vient de l’anglais : fu =  funbound ) a u
été déterminée pour des doses thérapeutiques de médicament. La valeur de cette
fraction à dose toxique est sujette à caution.
Cette fraction f est un déterminant majeur d’effet thérapeutique et de toxicité du u
médicament. Tout déplacement de l’équilibre forme libre/forme liée par association
de différents traitements est susceptible de majorer l’effet thérapeutique ou toxique
alors même que la concentration plasmatique totale est inchangée.
Clairance corporelle totale
Elle représente le volume théorique de sang ou de plasma qui est entièrement épuré
du toxique pendant une période de temps donnée. La clairance corporelle totale est
égale à la somme de l’ensemble des clairances rénale, hépatique, digestive,
éventuellement tissulaire. Elle est calculée d’après l’équation suivante :
Log2××V WdCl = =KV××WT edT
1/223Principes de pharmacotoxicologie
où Cl est la clairance corporelle totale en mL/min, V le volume apparent de T d
distribution en mL/kg et W le poids du malade en kg.
Dans la grande majorité des cas, le volume de distribution réel du toxique ne
peut pas être calculé chez le malade, étant donné que la dose réellement ingérée
est approximative. Ceci a pour conséquence le fait d’utiliser pour le calcul de la
clairance corporelle totale un volume apparent de distribution connu d’après les
données pharmacocinétiques et/ou expérimentales. Bien que le volume apparent
de distribution du toxique soit potentiellement susceptible de varier en fonction de
la dose ingérée, la clairance corporelle totale a l’avantage de faire intervenir, dans
la comparaison des données cinétiques entre les malades, le facteur « poids ». Elle
seule permet d’apprécier l’importance respective des différentes voies d’élimination
du toxique, en particulier rénale et hépatique.
Une autre méthode de calcul de la clairance est indépendante de l’ordre cinétique
et reste valable lors de cinétiques chaotiques comme nous pouvons l’observer chez
certains patients fortement intoxiqués. C’est une méthode extrêmement robuste qui
résulte du fait que la clairance est la constante qui relie la dose à l’aire sous la
courbe des concentrations sanguines selon l’équation suivante :
Dose présente dans l’organisme = Cl × AUCT
Ce fait souligne l’importance qu’il y a à calculer les aires sous la courbe des
concentrations plasmatiques pouvant même arriver à donner rétrospectivement une
idée du facteur F de biodisponibilité d’un médicament.
Dans l’évaluation de l’efficacité des voies d’élimination, il est fondamental de
bien comprendre que les clairances s’additionnent mais que les quantités réellement
éliminées par chaque voie ne s’additionnent pas comme cela est montré dans les
équations suivantes :
Cl = Cl + Cl + Cl + Cl + ClT hep rein poumon CVVHDF x
Où Cl qualifie la clairance induite par l’addition d’une hémodiafiltration CVVHDF
veino- veineuse continue, Cl définit tout terme de clairance ajouté (p. ex. dialysance X
gastro- intestinale induite par le charbon activé). Mais toutes ces clairances vont
exercer leur effet sur la même AUC comme cela est montré par l’équation suivante :
Dose réellement absorbée = (∑ Cl) × AUC
= [Cl + Cl + Cl + Cl + Cl ] × AUChep rein poumon CVVHDF x
En conclusion, selon les performances de l’organisme, l’introduction d’un facteur
supplémentaire de clairance peut donner l’impression d’un accroissement de
l’élimination. Mais en fait l’apparition de cette nouvelle voie d’élimination peut tirer son
« efficacité » de la baisse d’efficacité des autres voies d’élimination qui existent en
même temps. Le bilan de l’élimination par les différentes voies est alors voisin de
celui sans l’adjonction d’une voie supplémentaire.
Ce paradoxe des clairances par rapport aux quantités éliminées explique la
nécessité de :
– prendre en compte tous les termes de clairances existants et pas seulement la
clairance rénale ;
– conclure non pas sur des clairances mais sur les quantités éliminées par chaque
voie.
Hélas, ce domaine de la toxicologie a été longtemps monopolisé par les
néphrologues qui s’intéressaient à juste titre aux substances à élimination rénale exclusive.
Il est certain que dans ces cas, l’accumulation de la substance se fait à la mesure
Chapitre 324 Bases fondamentales en toxicologie clinique
de l’altération de la fonction rénale et que les méthodes d’épuration extrarénale
rétablissent partiellement ou totalement une élimination compromise. Mais dès qu’il
existe un facteur extrarénal d’élimination, le plus souvent hépatique, ce raisonnement
devient inexact, amenant à de fausses conclusions.
 3.2.1.6.     Excrétion urinaire des toxiques
L’importance de l’excrétion urinaire est appréciée par la quantité totale du toxique
excrété pendant la durée de l’étude et par la clairance rénale.
Quantité excrétée
La quantité excrétée de toxique est donnée par la formule suivante :
A = C  × Vu u u
Où A est la quantité de toxique éliminée, C la concentration urinaire du toxique u u
et V le volume urinaire.u
Le problème de la mesure exacte de la quantité excrétée est qu’elle nécessite
un recueil des urines jusqu’à ce que la concentration urinaire du toxique devienne
indétectable, ce qui est difficilement réalisable en soins courants.
Clairance rénale des toxiques
Elle est donnée par la formule suivante :
CQ×uuCl =R
Cp
où Cl est la clairance rénale, Q le débit urinaire (mL/min) et C la concentration R u p
plasmatique. Il convient de porter attention à l’harmonie des unités.
Il serait utile mais très difficile en pratique courante de fractionner les prélèvements
urinaires afin de déterminer les variations de l’excrétion rénale en fonction de symptômes
(état de choc, hypoxémie, etc.) ou de traitements (chélateurs, épuration extrarénale).
 3.2.1.7.     Métabolisme hépatique des toxiques
Clairance métabolique des toxiques
Lorsque les principales voies d’élimination du toxique sont l’excrétion rénale et
la métabolisation hépatique, la clairance corporelle totale représente la somme des
clairances rénale et hépatique. L’importance du métabolisme hépatique peut alors
être estimée par la clairance métabolique (Cl ) :M
Cl = Cl ClM T –  R
Quantité de toxique métabolisée
Connaissant la quantité du toxique éliminée dans les urines, les clairances rénale
et métabolique, alors la quantité de toxique métabolisée par le foie pendant la durée
de l’étude peut être calculée :
AC×luMA =M
ClRb
25Principes de pharmacotoxicologie
où A est la quantité de toxique métabolisée.M
En phase d’élimination, pendant une durée donnée (t – t ), la quantité métabolisée 1 2
peut aussi être calculée par la méthode suivante :
– quantité totale éliminée pendant t  – t (A ) :1 2 t  – t
1 2
A = (C  – C ) × V × Wt  – t t t d1 2 1 2
– où C est la concentration plasmatique au temps t , C la concentration plasma-t 1 t
1 2
tique au temps t , V le volume de distribution (L/kg) et W le poids du malade (kg) ;2 d
– quantité métabolisée pendant la durée t (A ) :1 Mt1
A =–AA( +A)Mt t Ut Ht11 1 1
– où A est la quantité excrétée dans les urines pendant t et A la quantité Ut 1 Ht
1 1
éliminée éventuellement par une méthode d’épuration extrarénale pendant t .1
 3.2.1.8.     Épuration extracorporelle du toxique
Clairance d’hémodialyse , d’hémodiafiltration veino- veineuse
®continue , d’hémoperfusion et de MARS
Cette clairance est calculée d’après l’équation suivante :
Cl = [(C – C )/C ] × QEER in out in s
où Cl est la clairance de la méthode d’épuration extrarénale, C la concentration EER in
à l’entrée du circuit d’épuration, C la concentration à la sortie du circuit d’épuration out
et Q le débit sanguin ou plasmatique dans le circuit d’épuration.s
Les concentrations plasmatique, érythrocytaire et dans le sang total de nombreux
toxiques ne sont pas identiques. De ce fait, il y a lieu pour le calcul de la clairance
d’épuration de prendre en compte soit le débit sanguin, soit le débit plasmatique
dans le circuit d’épuration selon que le toxique a été analysé dans le sang total ou
dans le plasma. La prise en compte du débit sanguin alors que le toxique a été
analysé uniquement dans le plasma peut conduire à des erreurs importantes dans
l’estimation de la clairance d’épuration.
Quantité épurée
La quantité de toxique épurée est calculée selon l’équation suivante :
A = Cl × C × TEER EER in EER
où A est la quantité épurée de toxique, C la concentration moyenne du toxique EER in
à l’entrée du circuit d’épuration et T la durée de l’épuration.EER
Lorsque cela est techniquement réalisable, il est préférable de mesurer directement
la quantité de toxique épurée, par exemple dans le liquide de filtration/dialysat en
cas d’hémofiltration/dialyse et dans le plasma retiré en cas de plasmaphérèse.
 3.2.2.     Particularités de la toxicocinétique
par rapport à la pharmacocinétique
La toxicocinétique clinique a très largement bénéficié et continue de bénéficier
des avancées effectuées dans le domaine des principes de la pharmacocinétique
Chapitre 326 Bases fondamentales en toxicologie clinique
clinique et de ses modélisations. Les connaissances sont telles que pour un nombre
croissant de xénobiotiques qui ne sont pas des médicaments, les courbes décrivant
l’évolution en fonction du temps des concentrations sanguines et tissulaires peuvent
être décrites à partir de données physiologiques des différents organes C’est ainsi
que les physiologically- based pharmacokinetics (PB- PK), c’est- à- dire les
pharmacocinétiques construites à partir des propriétés physiologiques des organes, permettent
de donner des informations sans que le produit ait été administré à un être humain,
en utilisant des paramètres physiologiques que l’on sait être proches de ceux connus
chez l’homme. Les mesures faites chez des individus exposés permettent pour un
nombre croissant de xénobiotiques non médicamenteux de valider ces modélisations
et ces prévisions de concentrations et donc d’exposition.
Mais la toxicocinétique se démarque cependant de la pharmacocinétique par
différentes caractéristiques. Outre la nature des substances étudiées qui dépassent le
domaine du médicament :
– l’éventail des doses étudiées amène à questionner la validité des modèles utilisés.
En effet, en toxicologie, la dose souvent très importante va être à l’origine d’une
saturation de nombreux processus physiologiques, qu’il s’agisse de l’absorption, de
la fixation protéique plasmatique, des métabolismes et des mécanismes actifs
d’élimination ;
– la saturation donne lieu à une absorption prolongée. Mais avant et pendant,
elle peut provoquer la formation de conglomérats gastriques ou entériques, des
bézoars , qui peuvent être mis en évidence par le scanner abdominal ou la
fibroscopie digestive haute. Ces conglomérats sont fréquents lors d’intoxications par des
substances faiblement hydrosolubles ingérées à dose massive. La saturation de
l’absorption est à l’origine d’une prolongation de celle- ci qui peut dépasser des heures
pour se compter en jours. Dans ces conditions, il faut d’interroger sur l’exactitude
de la valeur du facteur F de biodisponibilité. Lors de certaines intoxications, nous
avons pu observer que la phase d’absorption perdurait plus de 48 heures. La mise
en évidence d’un plateau de concentrations plasmatiques est à cet égard édifiante
car un plateau traduit un équilibre qui, dans un système ouvert, signifie que ce
qui entre dans le compartiment central où le toxique est mesuré est égal à ce qui
en sort. Ce qui rentre concernant un médicament ingéré ne peut venir que d’une
absorption, que celle- ci soit le fait d’une absorption prolongée ou d’une réabsorption,
lors d’un cycle entérohépatique qui est égal à ce qui sort du compartiment central,
ce qui peut se faire vers les tissus par la distribution, dans les émonctoires par les
voies d’élimination. En d’autres termes, un plateau de concentrations plasmatiques
possède une valeur cinétique considérable. Il signifie presque toujours la présence
d’une absorption prolongée, une raison de plus de faire des analyses toxicologiques
si l’on veut comprendre le devenir du toxique dans l’organisme ;
– la saturation de la fixation protéique plasmatique modifie le volume apparent
de distribution d’un xénobiotique dans le sens d’une augmentation de ce volume.
On pourrait même se poser la question de savoir si les modifications de cibles avec
l’augmentation de dose ne résulteraient pas d’une telle variation de la toxicocinétique ;
– la saturation des métabolismes et des mécanismes actifs d’élimination peut induire
aussi bien une augmentation de l’effet que de la durée de l’intoxication. La saturation
d’un métabolisme enzymatique peut être la condition fondamentale pour l’expression
d’une toxicité comme c’est le cas pour le paracétamol. Enfin la saturation d’une voie
métabolique enzymatique peut avoir pour conséquence qu’un médicament éliminé
habituellement par une cinétique d’ordre 0 passe en ordre 1 le temps de l’intoxication
et le temps durant lequel les concentrations dépassent les concentrations critiques 27Principes de pharmacotoxicologie
supérieures à celles correspondant à la V . Lorsque les concentrations plasmatiques max
décroissent, la cinétique redevient d’ordre 0.
Les problèmes majeurs auxquels se heurtent les toxicocinétiques portent sur la
connaissance de la dose et du moment de l’exposition. Malgré l’approximation, il
faut essayer de connaître un ordre de grandeur de cette durée d’exposition et de
la dose cumulative.
L’extrapolation des données animales à l’Homme ne peut être réalisée sans avoir
conscience des risques d’erreur. Pour des raisons anatomique, physiologique et
métabolique, il existera toujours des différences significatives dont certaines sont connues
et reproductibles. L’étude de ce problème d’extrapolation des données entre espèces
dont l’homme a eu pour conséquence la naissance d’une discipline de la
pharmacologie appelée allométrie. Il devient alors possible de faire des extrapolations entre
espèces de certains paramètres physiologiques et pharmacologiques.
En pharmacologie, tant la nature que la dose et le protocole d’administration d’un
médicament défini sont maîtrisés par le médecin qui recherche un effet thérapeutique.
À l’inverse, le toxicologue clinicien observe un effet inhabituel, toxique, pour lequel
il recherche une substance suspectée à partir d’un toxidrome mais qu’il ne connaît
pas et il essaie de déterminer le moment de l’exposition par l’anamnèse. Dans ces
conditions, souvent la toxicocinétique aura pour but de faire une évaluation de la dose
qui aura pu être présente dans l’organisme à partir de l’étude des éliminations par les
diverses voies. Cette démarche nécessite de savoir à partir de quand un toxicologue
clinicien peut être certain de la nature de la substance. Là encore, il convient de voir
les différences entre pharmacologie et toxicologie. En pharmacologie, le médecin
connaît le médicament administré et, à moins d’une erreur, c’est ce produit qui sera
administré. Le médecin pourra procéder à un prélèvement de sang avant (« blanc »)
et après (« mesure ») qui montrera l’apparition du médicament dans le sang du sujet
traité qui était absent dans le blanc, vérifiant par cela que les effets sont le fait du
médicament. En toxicologie clinique, le médecin arrive « toujours après la bataille »,
la substance a été ingérée et elle est même absorbée ou en bonne voie de l’être,
point de blanc en toxicologie ; alors comment faire la preuve ?
Une règle veut que l’identification d’une substance toxique nécessite l’utilisation de
deux techniques donnant des résultats concordants en faveur d’une seule et même
substance. Cela a longtemps été un problème à l’époque des méthodes colorimétriques.
Une façon élégante était de jouer sur la phase séparative en utilisant des colonnes
de séparation (chromatographie gazeuse ou liquide) différentes. Le temps de
rétention est une caractéristique d’une molécule mais sans être spécifique, en revanche
l’obtention de deux temps de rétention sur deux colonnes différentes permet d’aller
à une identification de certitude. Aussi bien la radio- immunologie que
l’immunoenzymologie ont abouti à abandonner cette règle de la double détermination avec les
résultats catastrophiques que l’on connaît pour les cliniciens. Mais comme il s’agissait
d’évaluations de classe et non de substance, une simple identification suffisait. Les
méthodes modernes de spectrométrie de masse (SM) couplée à une chromatographie
gazeuse (CPG) ou liquide (CL) reviennent à réaliser dans une seule méthode la
double détermination ; en effet une analyse en SM couplée à une CPG/CL apporte
bien deux paramètres d’identification : le temps de rétention lors du passage dans
la colonne suivi de la fragmentographie. En CPG, l’éclatement d’une molécule sous
l’effet d’une énergie déterminée conduit toujours à la même fragmentation qui est
caractéristique de la molécule. Cette constance de la fragmentation n’existe pas en
CL/SM où les conditions opératoires modifient la fragmentation. Pour résoudre ce
problème, le couplage des SM en tandem a eu pour but de faire le spectre de
fragChapitre 3b
28 Bases fondamentales en toxicologie clinique
mentation non seulement de la molécule mère mais ensuite sur le fragment principal
amenant un élément supplémentaire et compensateur d’identification. Depuis peu,
les spectromètres de masse à haute résolution suppriment cet écueil. Ces méthodes
sont d’une très haute précision dans la mesure de la masse des différents fragments
avec des valeurs mesurées jusqu’à quatre décimales. Ainsi le poids atomique de
l’oxygène n’est pas de 16 Da comme le clinicien l’utilise mais de 15,999 Da, ce que
le spectromètre de haute résolution sait mesurer.
Avec ces méthodes, il devient possible de véritablement reconstruire une molécule
d’une substance inconnue à partir de sa masse molaire et de sa fragmentation. De
plus, certains fabricants ont ajouté un facteur temps de diffusion de la molécule dans
le spectromètre qui est caractéristique de la molécule. Ces méthodes deviendraient
pour les cliniciens des « armes absolues » permettant la détection et la quantification
de tout xénobiotique présent dans un échantillon biologique. L’intérêt de telles
techniques pour l’étude des nouvelles substances de synthèse à but addictif et récréatif
est certain. Il permettra au toxicologue clinicien d’aboutir à une véritable « autopsie
toxicologique  » de son patient, prenant en compte non seulement les substances
mises en cause lors d’une intoxication mais aussi les médicaments résultant d’une
éventuelle automédication et ceux prescrits par son médecin. Il serait alors possible
d’étudier complètement le spectre des interactions médicamenteuses et
environnementales possibles pour un patient, facteurs de variabilité de réponse et de vulnérabilité.
 3.2.3.    Toxicocinétique et traitement
des intoxications
Les médecins en charge des patients intoxiqués appliquent des traitements qui sont
à même d’apporter des modifications supplémentaires de la cinétique du toxique.
La baisse de la concentration plasmatique d’un toxique est certes le fait de sa
distribution tissulaire et de son élimination mais une réhydratation, un remplissage
vasculaire peuvent faire baisser la concentration plasmatique par un effet de dilution.
De même, l’amélioration d’une condition hémodynamique peut être à elle seule à
l’origine d’une reprise ou pour le moins d’une amélioration des éliminations rénales
et hépatiques par un effet bénéfique sur les perfusions sanguines d’organes et les
clairances correspondantes. Le charbon activé est susceptible d’induire un facteur
supplémentaire de dialysance gastro- intestinale qui augmentera l’élimination après
avoir diminué l’absorption du toxique. Il faut noter que le rôle potentiel du charbon
n’est que rarement pris en compte dans l’étude des toxicocinétiques qui sont faites
en réanimation. L’introduction d’une hémodiafiltration continue ou intermittente,
®d’une séance de MARS sont autant de moyens pouvant induire une baisse de la
concentration plasmatique soit par le phénomène de dilution que nécessite leur mise
en œuvre, soit par l’addition d’un facteur de clairance supplémentaire .
De même, l’apparition d’une phase de plateau peut être due à une absorption
prolongée compensant une élimination dans le même temps. Mais l’évolution de
l’intoxication peut se faire vers une altération directe, toxique, ou indirecte,
cardiovasculaire, de la fonctionnalité des émonctoires. Enfin, des médicaments co- ingérés par
un patient ou prescrits par un toxicologue clinicien, un urgentiste ou un réanimateur
peuvent être à l’origine d’une inhibition enzymatique. Ainsi dans notre expérience,
nous avions rapporté une intoxication mortelle par la colchicine qui avait présenté
la particularité d’un plateau des concentrations plasmatiques de colchicine durant 29Principes de pharmacotoxicologie
toute l’hospitalisation qui dura plusieurs jours. Deux facteurs additionnels furent
retenus pour expliquer ce plateau : la coprescription d’érythromycine et l’évolution
vers une anurie.
Les toxicocinétiques peuvent ainsi prendre des aspects chaotiques où plusieurs pics
de concentrations pourront être observés dans les jours qui suivent une intoxication
massive, une aggravation puis une amélioration de l’état hémodynamique peuvent
aussi être une explication à ces modifications toxicocinétiques.
Les antidotes sont un facteur à même de modifier la cinétique du toxique qu’ils
sont censés combattre. Rappelons qu’au sein des neuf classes d’antidotes, identifiées
selon leur mécanisme d’action, six ont pour conséquence une modulation de la
toxicocinétique du toxique en cause :
1. diminution de la biodisponibilité du toxique : charbon activé précoce et agents
complexants spécifiques à administration orale ;
2. redistribution extracellulaire du toxique : anticorps antidigoxine,
hydroxocobalamine et agents méthémoglobinisants dans l’intoxication par le cyanure, les émulsions
lipidiques mais en sachant que dans ce dernier cas, les dosages sont pris en défaut
par la séquestration lipidique de molécules lipophiles. Cette séquestration reste un
problème analytique à résoudre. Les résultats publiés actuellement restent sujets à
caution ;
3. augmentation d’un métabolisme inactivateur : N- acétylcystéine et paracétamol,
induction enzymatique, carboxypeptidase et méthotrexate ;
4. augmentation de l’élimination sous forme inchangée : oxygène isobare et
hyperbare et intoxication par le monoxyde de carbone, élimination rénale des métaux
par les chélateurs. Ce mode d’action amènerait à poser la question de savoir si des
méthodes, comme les différentes méthodes d’épuration extrarénale, extra- hépatique
ne sont pas des antidotes ? Dans la mesure où la démonstration d’un bénéfice réel
pour le patient intoxiqué de l’utilisation de ces méthodes n’est pas incluse dans le
cahier des charges lors de leur développement, il n’est pas possible, à ce jour, de
leur donner le titre de « médicament » ;
5. blocage d’un métabolisme activateur : fomépizole et intoxications par l’éthylène
glycol et le méthanol. Il faut souligner que dans ces cas, la cinétique de l’alcool
toxique est d’ordre 0 en l’absence de fomépizole, la demi- vie ne doit donc pas être
calculée mais seulement la vitesse d’élimination. L’introduction du fomépizole a pour
effet de supprimer l’élimination hépatique ; il ne reste alors que l’élimination rénale
pour les deux alcools et en plus respiratoire pour le méthanol, la cinétique des alcools
toxiques devient dans ces conditions de traitement antidotique d’ordre 1. Il est alors
possible de calculer une demi- vie d’élimination de chaque alcool toxique qui est
de l’ordre de 17 heures pour l’éthylène glycol en l’absence d’altération sévère de la
fonction rénale et de 48 à 72 heures pour le méthanol, expliquant le fréquent recours
combiné à une séance de dialyse lors d’une intoxication significative par le méthanol ;
6. modulation de l’excrétion rénale active d’un antidote par inhibition ou
compétition avec un transporteur rénal ou une pompe d’efflux. Ce mécanisme ne connaît
actuellement que des applications expérimentales mais pourrait être une aide
significative dans le maniement des antidotes à demi- vie très courte.
 3.2.4.    Conclusion
La toxicocinétique repose sur des principes analogues à ceux de la
pharmacocinétique. Cependant, la toxicocinétique se différencie de la pharmacocinétique par de
Chapitre 330 Bases fondamentales en toxicologie clinique
nombreuses particularités. Outre l’extrême diversité des substances d’intérêt, l’impact des
phénomènes de saturation sur les différentes phases est caractéristique de la
toxicocinétique. Ainsi, il apparaît alors nécessaire de déterminer pour les différents toxiques,
médicamenteux ou non, le profil toxicocinétique et en particulier l’importance respective
des différentes voies d’élimination. L’efficacité des traitements épurateurs ou à visée
antidotique doit être confirmée ou invalidée par une analyse de la cinétique globale
du toxique et par comparaison, lorsque cela est possible, avec le profil toxicocinétique
spontané. Hélas, rares sont les cas où une telle démarche systématique est appliquée,
aboutissant à l’inéluctable conclusion sur la nécessité « d’études complémentaires ».
La mise en évidence de facteurs responsables de variations de la toxicocinétique
est complexe et nécessite des études sur des séries relativement importantes de
patients. Ces études toxicocinétiques devraient permettre de définir des paramètres
cinétiques simples, utilisables en urgence pour apprécier la gravité de l’intoxication
et pour poser l’indication de certaines thérapeutiques. La toxicologie clinique pourra
ainsi bénéficier de l’apport de la toxicocinétique. À chaque nouveau médicament et
pour chaque nouvelle substance, les toxicocinétiques restent à être déterminées car
aucun élément des dossiers d’enregistrement ne permet de répondre à cette question
et de les prévoir.
 3.3.    TOXICODYNAMIE
F. BAUD
D’une façon schématique mais acceptée sur le plan international, il est possible de
dire que la toxicodynamie étudie ce que la substance fait sur l’organisme.
eAu XXI  siècle, étudier ce qu’une substance fait sur l’organisme doit se concevoir à
quatre niveaux : moléculaire, cellulaire, de tissu cellulaire et d’organe sans parler des
approches « omics ». La toxicodynamie a donc pour objet l’étude des phénomènes
se rapportant à la liaison de la substance toxique avec ses cibles ou des récepteurs,
les modifications cellulaires qui en découlent, les symptômes et les perturbations des
fonctions cellulaires et les défaillances d’organe qui peuvent en résulter.
La pharmacodynamie et la toxicodynamie trouvent un lien « filial » dans le domaine
du médicament. L’on serait alors en droit de s’interroger sur l’intérêt d’individualisation
d’une telle discipline. Mais même dans le domaine très exploré du médicament, il
existe de nombreuses exceptions où la toxicodynamie n’est pas une simple extension
de la pharmacodynamie. Ainsi, à dose pharmacologique, il paraît difficile de parler
d’une pharmacodynamie du paracétamol sur le foie, de la chloroquine sur le cœur
car, à ces doses thérapeutiques, ces médicaments n’agissent pas sur ces organes. Si
les médicaments de la pharmacopée psychiatrique sont étudiés en pharmacologie pour
leurs effets sur les modulations de l’humeur, l’allégement d’un état dépressif, etc.,
lors d’une intoxication par l’un de ces médicaments, le médecin aura à prendre en
charge un trouble des fonctions supérieures à type d’encéphalopathie ou d’agitation
ou un trouble de la conscience à type de coma ; à cette défaillance neurologique
va s’ajouter, pour certains de ces médicaments, des effets respiratoires ou
cardiovasculaires pouvant induire une défaillance respiratoire ou cardiocirculatoire, voire
un arrêt cardiorespiratoire brutal. Dans ces conditions de forte dose, le terme de
toxicodynamie apparaît plus approprié.31Principes de pharmacotoxicologie
Lorsque la toxicité aiguë d’un médicament n’est pas connue, se pose la question
de savoir si leurs effets indésirables pourraient être un mode d’appréhension de
leur toxicité aiguë. La réponse n’est pas univoque et dépend du mécanisme de
l’effet indésirable. Si l’effet indésirable s’est avéré être dépendant de la dose dans
les essais cliniques, il est prédictif d’effet toxique. Mais lorsque cet effet indésirable
est indépendant de la dose, il n’est plus possible de prédire son apparition à dose
toxique. Dans le présent ouvrage, pour traiter ces différents sujets se recouvrant
entre pharmacovigilance et toxicologie, il nous a paru nécessaire de citer des effets
indésirables d’autant qu’ils paraissent dépendants de la dose ou bien qu’ils sont cités
comme très fréquents, avec une probabilité de les observer lors d’une intoxication.
Mais en aucun cas cet ouvrage n’a la prétention de se placer à côté des livres
consacrés à la pharmacovigilance.
Pour les produits non médicamenteux, domestiques, industriels,
phytopharmaceutiques, etc., la pharmacodynamie n’a pas de sens et le terme de toxicodynamie
s’applique même pour les faibles doses. Il apparaît en effet difficile de parler de
« pharmacodynamie » des substances n’appartenant pas au monde des médicaments
ou des substances endogènes. Existe- t-il une pharmacologie du cyanure et d’autres
produits industriels ? En revanche, pour les atomes, la réponse est plus nuancée.
Parmi les éléments traces, certains, comme le plomb, n’ont pas d’effet physiologique
connu, parler de pharmacodynamie du plomb en interpellerait plus d’un. Cependant,
pour de nombreux éléments traces comme le cobalt, le sélénium, avec des propriétés
physiologiques établies, il apparaît alors possible de distinguer des effets physiologiques
ou pharmacologiques, en compensation d’un manque, des effets à doses
supraphysiologiques qui font naître les inquiétudes de propriétés toxicodynamiques existant à
doses toxiques tant pour le cobalt que pour le sélénium. Dans ce souci de séparer le
domaine de la physiopharmacologie de la toxicologie, la définition moderne du terme
de xénobiotique aide à faire la part des choses. En effet, le terme de xénobiotique
désigne soit des substances étrangères à l’organisme, soit des substances physiologiques
mais utilisées ou étudiées à doses ou concentrations supraphysiologiques.
En revanche, il n’existe pas de méthodes d’études propres de la toxicodynamie par
rapport à la pharmacodynamie. Les défaillances d’organe peuvent être complètement
réversibles en cas d’atteinte fonctionnelle avec suppléance thérapeutique le temps de
la défaillance. Mais dans certains cas, la défaillance d’organe peut être irréversible.
Lorsqu’elle résulte d’une atteinte lésionnelle dépassant les capacités de réparation de
l’organe et ceci malgré la suppléance thérapeutique, la survie ne peut alors dépendre
que d’une greffe d’organe, le cas échéant.
Le mode d’expression clinique le plus évident de la toxicodynamie est représenté
par les toxidromes , ensembles de signes cliniques et paracliniques fréquemment
observés concomitamment lors d’une intoxication par des substances partageant
des cibles ou des récepteurs communs et donc souvent un mécanisme d’action
commun. Dans l’évaluation des risques, l’individualisation d’un toxidrome est d’une
importance primordiale car elle va orienter le raisonnement et l’analyse toxicologique
vers un petit nombre de substances toxiques, souvent d’une même classe, à même
d’expliquer les signes observés. Il en découle la possibilité de mettre en œuvre des
antidotes lorsqu’ils existent et surtout la possibilité d’évaluer un pronostic,
notamment lorsqu’on dispose de facteurs pronostiques de cette intoxication. Un toxidrome
est le plus souvent caractéristique d’une classe de xénobiotique. Parfois lorsque la
classe est réduite à un médicament, le toxidrome semble devenir caractéristique d’un
médicament, mais ceci peut évoluer au gré des autorisations de mise sur le marché,
il s’agit alors d’une apparente spécificité. Par exemple, il existe un toxidrome de
Chapitre 332 Bases fondamentales en toxicologie clinique
l’intoxication digitalique qui équivaut actuellement à la digoxine dans la mesure
où la digitoxine et l’ouabaïne ont été retirées du marché. Mais dans certains cas,
le toxidrome dans sa forme complète peut être évocateur d’un xénobiotique et un
seul, il devient alors pathognomonique. Mais cette situation est très rare, c’est le cas
par exemple de la dystonie faciotronculaire induite par l’halopéridol que certaines
caractéristiques cliniques importantes permettent encore de distinguer de celui induit
par le métoclopramide.
La connaissance des principaux toxidromes est indispensable en pratique
quotidienne de la toxicologie clinique.
Un toxidrome est un ensemble de signes fréquemment observés lors d’une
intoxication et plus rarement par une seule substance toxique. Dans ces rares
cas l’identification d’un toxidrome complet a valeur de diag nostic de certitude
concernant la substance en cause. Un toxidrome rassemble des signes cliniques,
électrocardiographiques, résultant de perturbation de la biologie courante ou
plus spécialisée de biochimie toxicologique. Plus rarement il peut exister des
anomalies évocatrices à l’imagerie. Mais un toxidrome ne donne pas d’information
sur les délais d’apparition la durée de chaque symptôme, leur ordre d’apparition
et la gravité de l’intoxication. Il ne donne pas non plus de renseignements sur
la fréquence de survenue des symptômes. Une approche des toxidromes que
nous souhaitons encourager essaie de répondre à question de la fréquence de
chaque signe lors d’un toxidrome. Paradoxalement, une telle approche apparaît
particulièrement intéressante pour les intoxications rares d’autant qu’il existe un
traitement spécifique.
L’intérêt de la connaissance du toxidrome réside dans son aide au diag nostic de
classe de toxique probable et sa conséquence : l’indication d’un antidote.
Par définition, il n’existe pas de toxidrome des signes isolés comme les
tremblements, des fasciculations, des convulsions, un coma, etc. Chacun a bien sûr une
grande valeur d’orientation diag nostique mais l’intérêt de la démarche clinique est
de trouver des signes accompagnateurs ou des combinaisons de signes qui vont
rapidement orienter vers une classe pharmaco- toxicologique.
Un toxidrome est constitué de données :
• toujours cliniques ;
• très souvent électrocardiographiques ;
• très souvent biologiques, de mesure courante, incluant :
– au minimum ionogramme sanguin avec créatininémie, bilan hépatique,
numération formule sanguine,
– gaz du sang artériel en cas de dyspnée,
– gaz du sang veineux en cas de suspicion d’intoxication par le monoxyde de
carbone, permettant un diag nostic de certitude par la mesure de la
carboxyhémoglobinémie,
– lactacidémie en cas de prise suspectée de médicaments toxiques pour les
mitochondries,
– lactacidémie et saturation veineuse centrale en oxygène en cas d’hypotension
artérielle et encore de plus de collapsus,
– bilan complet de la coagulation en cas de thrombose ou d’hémorragie ;
• parfois radiologiques ou d’imagerie.
La réponse franche à un antidote représente enfin une confirmation de l’implication
de la classe de toxique auquel il s’adresse.33Principes de pharmacotoxicologie
Il convient de bien faire la différence entre d’une part les causes toxiques d’un
syndrome non spécifique et d’autre part un toxidrome, syndrome spécifique d’un
toxique ou de sa classe. Il existe souvent des causes toxiques d’un syndrome non
spécifique d’une intoxication. Il existe ainsi des causes toxiques de syndrome
extrapyramidal dont certaines sont plus fréquentes que les autres. Il en est de même pour
un grand nombre de syndromes : convulsions grand mal, syndrome coronarien,
syndrome interstitiel pulmonaire, syndrome néphrotique, insuffisance rénale aiguë.
Mais le toxidrome amène, lui, à penser dès sa découverte et en première intention
à une cause toxique. Si le concept de toxidrome est accepté de façon internationale,
la façon de les présenter traduit deux approches radicalement différentes :
– en France, les toxidromes sont enseignés et de nouveaux sont créés à partir
d’un faisceau caractéristique de signes et symptômes qui ont été ou sont identifiés
permettant de suspecter le rôle d’une classe de toxiques voire d’un toxique dans
les manifestations observées ;
– dans les pays anglophones, le point de départ est plutôt la substance toxique
ou bien la classe à laquelle elle appartient en citant le toxidrome de rattachement.
Certains toxidromes peuvent être très proches, ainsi une fièvre toxique peut résulter
d’un syndrome sérotoninergique, d’un syndrome anticholinergique, d’un syndrome
adrénergique, d’une hyperthermie maligne peranesthésique, d’un syndrome malin
des neuroleptiques ou d’un sevrage notamment alcoolique. Il existe d’autres causes
plus rares : les intoxications par l’aspirine et récemment la présence de dinitrophénol
dans des préparations à visée amaigrissantes en médecine « traditionnelle ». C’est
l’analyse des circonstances de survenue, des signes d’accompagnement qui donne
la clé du toxidrome dans lequel la fièvre s’intègre.
Le caractère polymédicamenteux des intoxications volontaires remanie souvent
un toxidrome en faisant disparaître des signes alors que d’autres apparaissent. Il en
résulte des formes mixtes qui peuvent dérouter le clinicien. De base, pour aider en
urgence le clinicien, la recherche toxidromique peut procéder de la façon suivante :
– devant un toxidrome à l’évidence neurologique : tout de suite porter son
attention sur le système neurovégétatif : taille des pupilles et réactivité pupillaire, pouls,
pression artérielle, fréquence respiratoire, sueurs ou sécheresse de la peau et des
muqueuses, température centrale ; pratiquer une glycémie au doigt ;
– devant un toxidrome à l’évidence cardiovasculaire : mesurer non seulement
la pression artérielle systolique mais surtout sur la pression artérielle diastolique
notamment lors d’une hypotension, le pouls, pratiquer un ECG et le dosage de la
lactacidémie et de la créatininémie ;
– devant un toxidrome à l’évidence respiratoire : savoir si quelque chose, quelque
substance a été ingérée juste avant. En cas de dyspnée, la qualifier : dysphonie et
dyspnée inspiratoire évoquent une atteinte laryngée, gêne inspiratoire et expiratoire
un obstacle trachéal (corps étranger), dyspnée expiratoire avec wheezing et râles
sibilants un spasme bronchique d’origine allergique ou chimique, polypnée superficielle,
pneumopathie, la plus fréquente étant l’inhalation mais certaines substances tels les
hydrocarbures, le paraquat provoquent des pneumonies aiguës et de nombreux
médicaments en effets indésirables des formes subaiguës de pneumopathies interstitielles ;
– une hyperpnée avec ou sans polypnée (FR > 20/min) mais sans anomalie du
mode respiratoire et de l’auscultation doit suggérer une acidose métabolique ; une
polypnée avec cyanose mais sans anomalie du mode respiratoire, de l’auscultation
et de la radiographie pulmonaire évoque une méthémoglobinémie ou une
sulfhémoglobinémie. Attention, le monoxyde de carbone ne provoque jamais de cyanose
car la carboxyhémoglobine possède une couleur rouge vif. À l’inverse, une embolie
Chapitre 334 Bases fondamentales en toxicologie clinique
pulmonaire grave pourra donner une cyanose à examen pulmonaire normal mais
le contexte n’est pas le même ni le type de la dyspnée ample profonde pour les
acidoses, rapide superficielle pour l’embolie pulmonaire. Les gaz du sang
trancheront montrant dans le premier cas une acidose métabolique souvent intense mais
sans hypoxie, tandis que dans le second cas l’hypoxémie sera évidente et l’acidose
métabolique, si elle existe, sera au second plan.
 3.3.1.     Toxidrome opioïde (syndrome opiacé ,
syndrome morphinomimétique )
La surdose dans une situation récréative ou addictive et le surdosage iatrogène sont
les circonstances de survenue fréquentes. Les signes cardinaux associent :
– troubles de conscience : sédation, somnolence allant jusqu’au coma calme ;
– troubles neurovégétatifs : myosis tête d’épingle et dans les formes typiques,
syndrome vagal avec bradycardie et hypotension artérielle ;
– troubles respiratoires : les opioïdes induisent une dépression respiratoire avec
un ralentissement portant essentiellement sur la fréquence respiratoire (bradypnée, FR
< 12/min) alors que le volume courant est normal voire augmenté, des bradypnées
de l’ordre de 8 à seulement 4/min ne sont pas exceptionnelles, voire une apnée
centrale avec absence de mouvement durant 15 secondes, ce qui implique la mise
en œuvre d’une ventilation artificielle au masque sans délai ;
– efficacité de faibles doses de naloxone de l’ordre de 0,2 à 0,8 mg dans la
correction de la dépression respiratoire et du trouble de vigilance confirmant le
toxidrome opioïde. Cette épreuve est prise en défaut lors des intoxications par la
buprénorphine en raison de sa liaison quasi covalente avec les récepteurs mu qui
empêche son déplacement par la naloxone.
C’est un toxidrome fréquent, en relation avec la promotion des traitements de
la douleur, des traitements substitutifs chez le toxicomane à l’héroïne (méthadone,
buprénorphine), des consommations de patients à visée exploratoire, récréative ou
addictive. Une étude suédoise avait montré que les surdoses mortelles aux
morphiniques survenaient plus souvent chez les sujets naïfs ne consommant pas. Les autres
mécanismes possibles de surdoses accidentelles sont la variabilité en contenu de
principe actif des produits vendus sur le marché clandestin et la reprise d’une
consommation aux doses utilisées juste avant l’arrêt. Un mécanisme fréquent chez
les sujets âgés résulte des variations de la fonction rénale car la morphine possède
un métabolite actif à élimination rénale exclusive, la morphine- 6- glucuronide.
 3.3.2.     Toxidrome de myorelaxation
Il résulte d’un surdosage en médicaments agissant sur le canal chlore dont les
plus fréquents ne sont plus désormais que les benzodiazépines , les médicaments
apparentés, zopiclone et zolpidem , ainsi que de l’éthanol . Le baclofène agit sur les
récepteurs GABA- B, induit une association de phase de myorelaxation et
d’agitation de longue durée (plusieurs jours). Le toxidrome de myorelaxation ne donne
que des signes neurologiques sans anomalie neurovégétative associée. La présence
d’anomalies végétatives est liée soit à l’existence d’une hypothermie accidentelle soit
à des médicaments associés.35Principes de pharmacotoxicologie
• Les troubles neurologiques commencent souvent par une dysarthrie, une
confusion ou une somnolence à laquelle peut succéder un coma. L’examen neurologique
met en évidence une hypotonie et une hyporéflexie bilatérale et symétrique et un
réflexe cutané plantaire indifférent.
• Les benzodiazépines, surtout en association avec de l’éthanol, peuvent induire sur
le plan respiratoire des hypopnées et apnées obstructives, potentiellement mortelles.
Ces hypopnées et apnées obstructives ne modifient pas la fréquence respiratoire qui
persiste inchangée (entre 14 et 20/min) mais qui perd de son efficacité pour assurer
l’hématose car le volume courant est diminué et ceci au prix d’une augmentation très
important du travail respiratoire en raison de l’élévation des résistances inspiratoires.
• Le réveil et la disparition des événements respiratoires sous de faibles doses de
flumazénil sont un test diag nostique qui fait partie du toxidrome en le confirmant.
La dose médiane de flumazénil qui améliore une intoxication non intubée est de
0,3 mg par voie veineuse, elle est de 0,6 mg si l’état du patient a nécessité une
intubation au préalable. Utiliser de plus fortes doses expose à la survenue brutale
d’un syndrome de sevrage aux benzodiazépines et qui apporte plus de complications
pour le médecin que de bienfait pour le patient. Le flumazénil ne corrige pas les
effets induits par l’éthanol pris isolément.
 3.3.3.     Toxidrome anticholinergique
Il résulte du blocage des récepteurs muscariniques cholinergiques par des
médicaments agissant au niveau du système nerveux central, périphérique (p. ex.
glycopyrrolate ) ou des deux (p. ex. atropine ). De très nombreuses substances médicaments,
plantes (datura , belladone ), champignons ont des principes actifs à effet
anticholinergique marqué.
Le délai d’apparition des signes cliniques varie de 1 à 4 heures. Le toxidrome est
caractérisé par une encéphalopathie anticholinergique qui est la même pour toutes
ces substances à effet atropinique et dont la gravité peut engager le pronostic vital
chez l’homme et surtout chez l’enfant en raison de la fréquence des convulsions.
Le toxidrome associe :
– des manifestations neuropsychiques avec une confusion, des hallucinations, un
délire, une dysarthrie, une mydriase bilatérale symétrique, des tremblements accentués
par les efforts, une agitation, et parfois des mouvements tonicocloniques qui posent
un problème de diag nostic différentiel avec les convulsions. Dans les formes graves,
les signes neurologiques sont dominés par le coma, l’agitation et les convulsions qui
sont précoces, répétées et font la gravité de ce syndrome.
– des signes neurovégétatifs comprenant, outre la mydriase, une sécheresse de
la peau qui est rouge mais sèche, une sécheresse des muqueuses remarquée au
niveau de la bouche : langue rôtie, une rétention d’urine, source d’agitation chez
un sujet confus, une constipation et une tachycardie sinusale, entre 90 et 150/min.
L’augmentation de la fréquence cardiaque n’est pas obligatoirement très marquée, en
revanche l’effet anticholinergique induit une abolition de la variabilité spontanée de
la fréquence cardiaque qui reste à sa valeur tant que dure l’intoxication. Des effets
propres et de l’agitation résulte une fièvre dont l’importance peut être préoccupante,
supérieure à 39 °C.
Devant un tel syndrome anticholinergique, il faut rechercher en priorité
l’association d’un toxidrome stabilisant de membrane qui augmente la gravité en rajoutant
ses troubles cardiovasculaires.
Chapitre 336 Bases fondamentales en toxicologie clinique
Les médicaments fréquemment incriminés sont les antidépresseurs polycycliques ,
les phénothiazines , l’atropine et ses nombreux dérivés, les antihistaminiques de
re1  génération, l’alimémazine , les antiparkinsoniens et les collyres à l’atropine en
ingestion accidentelle ou volontaire. Certaines plantes telles le datura stramonium,
détourné comme hallucinogène, sont aussi à l’origine de ce syndrome.
Il existe un antidote représenté par la famille des inhibiteurs réversibles des
cholinestérases mais dont l’utilisation fait l’objet de discussion. La normalisation
des symptômes survient dans les minutes qui suivent l’injection intraveineuse d’un
tel antidote.
 3.3.4.     Toxidrome muscarinique
Il est induit par toutes les substances ayant une action cholinomimétique ou qui
induisent une accumulation d’acétylcholine au niveau des synapses cholinergiques.
Le toxidrome muscarinique est une association de troubles neurovégétatifs de type
hypertonie vagale mais avec des effets plus diffus qui comprennent :
– des troubles de la vision par myosis ;
– une bradycardie sinusale avec hypotension ;
– une hypersalivation, une hyperlacrimation ;
– une hypersécrétion bronchique qui peut en imposer pour un œdème aigu du
poumon, à la différence majeure près qu’il s’agit de salive blanchâtre et non du
liquide rosé alvéolaire ;
– un bronchospasme ;
– des douleurs abdominales à type de colique ;
– des défécations et non des diarrhées et des mictions involontaires ;
– des effets centraux associant syndrome confusionnel, coma, convulsions ;
– l’effondrement de l’activité des cholinestérases plasmatiques et/ou globulaires
permettant de confirmer le diag nostic.
Le toxidrome muscarinique végétatif est résumé dans l’acronyme (incomplet)
anglo- saxon SLUDGE  : salivation, lacrimation, urination, defecation,
gastrointestinal distress and emesis. Le myosis peut manquer ou être retardé en cas de prise
orale. En revanche lors de contamination aéroportée, le myosis est présent dans
99 % des cas.
Il existe un antidote : l’atropine à forte dose ou ses équivalents (glycopyrrolate ).
 3.3.5.     Toxidrome nicotinique
Il est observé lors des intoxications par la nicotine, il fait partie du toxidrome induit
par les substances qui provoquent une accumulation d’acétylcholine au niveau des
synapses cholinergiques. Le syndrome nicotinique associe des effets neuromusculaires
et éventuellement cardiovasculaires :
– sur le plan neuromusculaire, les formes mineures sont marquées par une grande
asthénie. Le syndrome nicotinique majeur associe fasciculations, myoclonies,
paralysie des muscles respiratoires Le syndrome central associe syndrome confusionnel,
coma, convulsions ;
– le syndrome cardiovasculaire associe une hypertension artérielle à une
tachycardie sinusale.b
b
37Principes de pharmacotoxicologie
 3.3.6.     Toxidrome des inhibiteurs
des cholinestérases
Il associe un toxidrome muscarinique, un toxidrome nicotinique et un syndrome
central.
L’insuffisance respiratoire aiguë fait toute la gravité de cette intoxication. Elle est
de mécanisme complexe et résulte de facteurs multiples mais qui s’ajoutent :
hypersialorrhée et encombrement bronchique, bronchospasme (toxidrome muscarinique)
et paralysie diaphragmatique (toxidrome nicotinique).
En pratique, l’association d’un myosis tête d’épingle avec des fasciculations et une
hypersialorrhée est très évocatrice de ce toxidrome.
L’effondrement de l’activité des cholinestérases plasmatiques et/ou globulaires
permet de confirmer le diag nostic.
Le traitement est complexe et fait appel à plusieurs antidotes :
– fortes doses d’atropine pour corriger le syndrome muscarinique ;
– diazépam en cas de convulsions.
Il n’existe pas d’antagoniste sélectif du toxidrome nicotinique. En revanche, les
oximes, dont le représentant en France est la pralidoxime , sont des réactivateurs
de l’activité des cholinestérases qui allègent, voire suppriment l’inhibition de ces
enzymes et donc l’accumulation de l’acétylcholine, il s’agit donc d’un traitement
étiopathogénique de l’intoxication qui corrige à la fois les toxidromes muscarinique
et nicotinique. L’annulation du syndrome muscarinique a pour corollaire la baisse
voire l’arrêt de l’administration d’atropine (effet d’épargne de l’atropine) induit par
la pralidoxime à dose efficace et répétées.
 3.3.7.     Toxidrome adrénergique
ou sympathomimétique
Il résulte d’une intoxication par catécholamines endogènes ou exogènes. En raison
des récepteurs alpha et bêtamimétiques, il est possible de décrire trois toxidromes
adrénergiques :
– le toxidrome bêta réalisé dans ses formes pures par l’intoxication par le
salbutamol ou la théophylline  ;
– le toxidrome alpha réalisé dans ses formes pures par l’intoxication par l’ergot
de seigle  ;
– le toxidrome mixte réalisé par les substances à effets mixtes dont de nombreux
sont des vasoconstricteurs rhinopharyngés et par la cocaïne .
La reconnaissance de la forme clinique du toxidrome est essentielle car chacun
possède son propre antidote. L’efficacité clinique de l’antidote choisi sera une
confirmation de la nature de la classe d’adrénergique suspectée.
Toxidrome bêta
En raison des propriétés pharmacologiques exacerbées à dose toxique, les effets
bêtamimétiques sont d’ordres :
– cardiovasculaires et électrocardiographiques : hypotension, voire état de choc de
mécanisme vasoplégique à haut débit avec tachycardie accompagnée de troubles du
rythme supraventriculaire et ventriculaire. Une fibrillation ventriculaire est un mode
Chapitre 3b
38 Bases fondamentales en toxicologie clinique
de décès. Des troubles de repolarisation à type de prolongation du QT, d’inversion
de l’onde T, voire de courant de lésion sont possibles chez des sujets aux
antécédents coronariens.
– neurologiques : à type d’agitation, d’anxiété, de tremblement et de convulsions
volontiers répétées.
– digestifs à type de nausées et vomissements.
– cutanés à type d’horripilation cutanée et de sueurs profuses.
– métaboliques à type d’hypokaliémie de transfert, d’hyperglycémie, d’acidose
lactique et d’hypophosphorémie qui n’est cependant jamais au premier plan.
Il existe un antidote à manier avec précaution : le propranolol à faible dose
(2 × 5 mg/j) ou mieux l’esmolol de très courte durée d’action qui corrige la totalité
des symptômes.
Toxidrome alpha
Le toxidrome alpha- adrénergique est réalisé dans ses formes pures par l’intoxication
par l’ergot de seigle. Il a été remplacé dans les formes modernes par l’interaction
médicamenteuse entre dérivés de l’ergot de seigle et médicaments inhibiteurs du
cytochrome 3A et plus récemment par des substances récréatives à effet alpha-
adrénergique marqué. Les signes comprennent :
– des effets cardiovasculaires avec hypertension artérielle sans tachycardie ;
– des effets neurovasculaires par ischémie des membres à l’origine de douleurs
alors qu’il existe une vasoconstriction des extrémités comme l’attestent la pâleur, la
froideur et l’absence de pouls. Ignoré ou sous- estimé, ce syndrome neurovasculaire
peut évoluer vers une gangrène des extrémités.
Il existe un antidote. Parmi les vasodilatateurs artériels voire veineux, tous se sont
révélés efficaces et notamment les dérivés nitrés, les inhibiteurs calciques à action
vasculotrope, voire la phentolamine ou le nitroprussiate de sodium. L’administration
d’antidote doit être associée à l’arrêt du (des) médicament(s) responsable(s).
Toxidrome mixte
Le toxidrome mixte alpha et bêta- adrénergique est observé lors des intoxications
par les médicaments vasoconstricteurs rhinopharyngés et la cocaïne dans sa forme
de gravité moyenne.
C’est un syndrome bêtamimétique dans lequel l’hypotension est remplacée par une
hypertension avec persistance de la tachycardie qui confirme l’effet mixte.
Il existe des antidotes qui doivent avoir comme propriétés d’antagoniser les effets
alpha et bêta, en pratique les bêtabloquants, dont le labétalol est le médicament
de choix et, en dehors des bêtabloquants, des inhibiteurs calciques à effets mixtes
cardiaque et vasculaire artériel comme le vérapamil ou le diltiazem .
 3.3.8.     Toxidrome associant hypotension
et bradycardie
Au cours d’un coma, une telle association hypotension et bradycardie doit
immédiatement faire mesurer la température centrale à la recherche d’une hypothermie
profonde, toujours largement inférieure à 35 °C, pouvant atteindre 21 °C dans notre
expérience. Lors de ces hypothermies profondes (< 28 °C), la fréquence cardiaque 39Principes de pharmacotoxicologie
est inférieure à 50/min, mimant même un état de mort apparente devant ce corps
froid rigide inerte en mydriase fixée, ne respirant apparemment plus et chez lequel
l’onde de pouls est à la fois difficile à prendre (hypotension) et très lente (bradycardie
extrême de l’ordre de 20/min pour les hypothermies profondes). Le risque est une
mauvaise prise de température auriculaire qui sous- estime l’hypothermie en indiquant
une température faussement rassurante. L’onde J d’Osborne à l’ECG confirmera la
suspicion clinique mais elle peut manquer ou être tellement importante qu’elle est
prise pour une onde en dôme de Pardee.
– Un sujet conscient ou qui fait une syncope, perte de connaissance brève et
donc spontanément réversible, doit faire rechercher un malaise vagal. Le syndrome
vagal isolé est défini par sa séméiologie et le fait qu’il est corrigé par l’atropine :
chez l’adulte 0,25 à 0,5 mg IVD allant jusqu’à 1 mg au total. Le « malaise vagal »
peut aller jusqu’à la perte de connaissance, un pouls imprenable mais au scope ou
à l’ECG, la fréquence cardiaque est normale ou basse, les complexes QRS sont fins.
Le médicament injectable qui induit un effet vagal majeur permettant de corriger ou
d’étudier une tachycardie supraventriculaire est l’adénosine .
Le syndrome vagal peut être associé à un autre syndrome, la séméiologie est
riche, ne se limitant pas à une hypotension et une bradycardie. Actuellement, il faut
évoquer le syndrome opioïde devant un myosis et une bradypnée, beaucoup plus
rarement le syndrome muscarinique complet des intoxications par les champignons
produisant cette substance, exceptionnellement aujourd’hui en France le syndrome
muscarinique des inhibiteurs des cholinestérases ( organophosphorés et carbamates
insecticides) qui associe un syndrome muscarinique complet (dans lequel s’intègre
le syndrome vagal), un syndrome nicotinique (fasciculations, convulsions) et un
syndrome central. Dans ce syndrome d’inhibition des cholinestérases, la dose unitaire
test d’atropine chez l’adulte est de 2 mg par voie veineuse directe.
Le caractère isolé de l’association bradycardie + hypotension combiné à
l’inefficacité de l’atropine à la dose cumulée de 1 mg doit faire évoquer une
intoxication par :
– bêtabloquants . Il n’existe pas à proprement parler de syndrome d’intoxication
par bêtabloquant mais un toxidrome suffisamment caractéristique qui associe
hypotension et bradycardie. Dans un tel contexte d’hypotension artérielle, la bradycardie
revêt un caractère anormal qui doit attirer l’attention. Mais les bêtabloquants ne sont
pas les seuls toxiques pouvant induire cette association hypotension + bradycardie
ou fréquence cardiaque inadaptée par rapport à la baisse de pression artérielle ;
– inhibiteurs calciques à action cardiaque, deuxième cause importante de ce
syndrome qui associe dans cette étiologie d’inhibiteurs calciques aux effets
cardiogéniques une vasoplégie artérielle : vérapamil , diltiazem , amlodipine à forte dose ;
– d’autres médicaments : antagonistes des récepteurs alpha- 1- présynatiques  :
autrefois clonidine et alphaméthyldopa , une cause maintenant assez fréquente est
l’urapidyl, plus rarement la clonidine , le guanoxabenz , la guanfénésine et, hors de
France, la bunazosine ;
– d’autres causes très rares et de contexte évocateur : trimétaphan, fénoxazoline,
pentoxifylline, naftidrofuryl, trimébutine. Attention, certains médicaments peuvent
induire des bradycardies mais qui s’accompagnent d’une pression artérielle systolique
normale, voire augmentée en raison de l’augmentation du temps de remplissage
diastolique qui élève le volume éjecté et la pression systolique, il s’agit notamment
de la digoxine et de l’ivabradine  ;
– des médicaments à effet stabilisant de membrane sans effet anticholinergique
associé. Ils induisent une telle association, caractérisée notamment par l’élargissement
Chapitre 3b
b
40 Bases fondamentales en toxicologie clinique
des complexes QRS au- delà de 120 ms sans aspect de bloc de branche systématisé
corrigé par le sel molaire de bicarbonate de sodium ;
– amiodarone par voie veineuse et à forte dose. Rappelons que dans notre
expérience des intoxications à l’amiodarone par voie orale, il n’a jamais été observé de
manifestations graves à la suite de surdosage chez le sujet à cœurs sain ;
– inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine : il existe une hypotension mais l’effet sur la fréquence cardiaque est inconstant,
tantôt celle- ci reste normale, tantôt il existe une tachycardie ;
– aconit (voir 29.1.4.).
 3.3.9.     Toxidrome associant hypotension
et tachycardie
Il fait d’abord rechercher un sepsis sévère avec sa fièvre et sa polypnée et d’autres
signes de choc septique.
Si les complexes QRS restent fins, les médicaments les plus fréquemment en cause
sont notamment des médicaments antihypertenseurs  : classiquement les médicaments
à effet alpha- 1- bloquants comprenaient la phénoxybenzamine et la phentolamine
ainsi que le nitroprussiate de sodium (qui agit par libération de monoxyde d’azote)
utilisés par voie veineuse, ces médicaments ne sont pas des causes fréquentes de
ce toxidrome. Les causes fréquentes sont les inhibiteurs calciques à effet
vasculotrope marqué dont l’amlodipine à dose modérée, la nicardipine , la nifédipine et les
nombreux autres inhibiteurs calciques à action vasculotrope, le minoxidil , la
prazosine , antagoniste spécifique des récepteurs alpha- 1 et les médicaments dérivés de
la prazosine, tous n’étant pas commercialisés en France, incluant : la térazosine , la
doxazosine , l’alfuzosine , la tamsulosine , la silodosine et l’hydralazine . Des
associations tachycardie et hypotension ont été rapportées lors d’intoxications sévères par
le tramadol et la dosulépine .
Des complexes QRS de morphologie normale mais avec un élargissement des
complexes QRS > 0,10 s impliquent les médicaments associant effet stabilisant de
membrane et effet anticholinergique dont la principale cause sont les antidépresseurs
polycycliques et certains antiarythmiques de classe I ayant en plus un effet
anticholinergique. La correction de l’élargissement des complexes QRS associée à une
amélioration de l’état hémodynamique résulte de l’effet antidotique du bicarbonate
de sodium molaire sur cette intoxication par effet stabilisant de membrane.
Lors des intoxications par inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes
des récepteurs de l’angiotensine, il existe une hypotension, l’effet sur la fréquence
cardiaque est inconstant ; tantôt celle- ci reste normale, tantôt il existe une tachycardie.
 3.3.10.     Toxidrome par effet stabilisant
de membrane
Il peut être isolé tel qu’il l’est lors des intoxications par les médicaments
antiarythmiques. Il est souvent associé à un syndrome anticholinergique et central comme
cela peut exister lors des intoxications par les antidépresseurs polycycliques. Il peut
être suspecté devant un élargissement des complexes QRS sans bloc de branche
systématisé. Henry et al. avaient montré que lors des intoxications, il existait une 41Principes de pharmacotoxicologie
surmortalité induite par la présence d’un effet stabilisant de membrane à dose toxique
en plus de l’effet recherché à dose pharmacologique. En raison de l’effet dose dans
son apparition, l’effet stabilisant de membrane n’est souvent détecté qu’en phase
post- marketing lors des intoxications massives. Le développement des médicaments
antiépileptiques à effet stabilisant de membrane questionne sur leur innocuité
cardiovasculaire qu’il convient de rechercher.
Dans sa forme pure, le toxidrome d’effet stabilisant de membrane associe :
– des troubles électrocardiographiques et cardiovasculaires. Ils apparaissent dans
les 2 à 6 premières heures suivant l’ingestion. L’ECG montre, par ordre d’apparition,
un aplatissement diffus des ondes T, un allongement du QT ; un élargissement des
complexes, recherché en dérivation D , est prédictif de la survenue de convulsions II
et d’arythmies ventriculaires. L’évolution ultime peut aboutir à une bradycardie
réfractaire suivie d’asystolie ou des troubles sévères du rythme ventriculaire. Certains
terrains tel le syndrome du QT long congénital prédisposent aux complications
cardiaques graves ;
– des troubles neurologiques : coma, convulsions ;
– des troubles métaboliques associant une hypokaliémie de transfert et une acidose
métabolique de type lactique ;
– une atteinte pulmonaire : syndrome de détresse respiratoire aiguë par un œdème
pulmonaire lésionnel sur lequel se rajoute souvent un effet de surcharge en raison
des sels molaires de sodium utilisés à posologie trop importante et répétée. Le
mécanisme en est incertain. Dans la mesure où les mouvements de l’eau
extravasculaire et intrapulmonaire sont régulés par ceux du sodium, il est possible d’émettre
l’hypothèse que l’effet stabilisant de membrane s’exprime de cette façon au niveau
du poumon. Il est à noter qu’un nombre important de médicaments à effet stabilisant
de membrane présentent une distribution et une accumulation pulmonaire potentielle
qui est rarement soulignée.
– Le risque de complications peut aller jusqu’à 72 heures mais est majeur pendant
les 36 premières heures.
Les substances à l’origine d’un effet stabilisant de membrane comprennent les
antidépresseurs tri et tétracycliques, la chloroquine , les bêtabloquants , les antiarythmiques
de classe I , le dextropropoxyphène , la cocaïne , la carbamazépine et les phénothiazines .
L’antidote de l’effet stabilisant de membrane est représenté par le sel molaire de
bicarbonate de sodium .
 3.3.11.     Toxidrome sérotoninergique
Alors que pour les toxidromes cités précédemment, leur apparition est le fait d’un
surdosage, le toxidrome sérotoninergique peut apparaître dans des circonstances
plus variées : non seulement intoxication par surdosage mais aussi introduction
d’un traitement, interaction médicamenteuse, y compris à dose thérapeutique ou lors
d’une addiction, voire de l’utilisation de substances récréatives à dose récréative au
premier rang desquelles il faut citer l’ecstasy. Enfin l’augmentation des doses lors d’un
traitement est une situation qui peut induire un syndrome sérotoninergique dans la
semaine ou les 15 jours qui suivent la modification de posologie ou l’association de
deux médicaments inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.
Le toxidrome sérotoninergique associe des troubles neurologiques et végétatifs au
premier rang desquels il faut souligner la fièvre qui peut devenir une hyperthermie
maligne dont l’intensité est indépendante de la dose. Les délais d’apparition des
Chapitre 342 Bases fondamentales en toxicologie clinique
symptômes varient de 4 à 24 heures après la dernière prise dans la grande majorité
des cas.
• Manifestations neurologiques : souvent riches à type d’agitation, de confusion,
d’hallucinations, de myoclonies et de tremblements (l’absence de myoclonies ou
de tremblements jette un doute sur la réalité d’un syndrome sérotoninergique), de
syndrome pyramidal, de convulsions, de coma.
• Troubles neurovégétatifs : riches, à type de mydriase, de sueurs profuses, de
tachycardie, de tachypnée, de trismus invincible qui peut rendre l’intubation difficile
d’une hyperthermie majeure atteignant puis dépassant 39 °C.
• Troubles digestifs : fréquents, à type de diarrhée.
• Biologie : hyperglycémie, hyperleucocytose, hypokaliémie, hypocalcémie et,
dans les formes graves : coagulation intravasculaire disséminée, acidose lactique et
rhabdomyolyse avec élévation des CPK.
Les critères diag nostiques sont définis selon Sternbach par la présence d’au moins
trois des signes cliniques ci- dessus et des circonstances de prise médicamenteuse
compatibles. Ce syndrome peut engager le pronostic vital et des décès ont été
recensés. Il est de plus en plus fréquent mais est sous- estimé en raison de la banalité
des signes observés.
Les produits en cause sont entre autres les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine (ISRS), le lithium , les antidépresseurs polycycliques, l’ecstasy , les inhibiteurs
de la monoamine- oxydase et le L- tryptophane . La liste s’allonge continuellement.
Des opioïdes, des antibiotiques ont été recensés comme agents pouvant entraîner
un syndrome sérotoninergique lors d’interactions médicamenteuses. La prescription
des ISRS seuls ou en association avec d’autres psychotropes est souvent à l’origine
de ce syndrome.
Il existe un antidote, la cyproheptadine .
 3.3.12.     Toxidrome malin des neuroleptiques ,
toxidrome d’hyperthermie maligne
Les circonstances vont de la prise habituelle de neuroleptiques à l’accident
d’anesthésie générale.
Le mécanisme d’action est lié à une libération du calcium dans le réticulum
sarcoplasmique du muscle strié qui provoque une contraction musculaire permanente et
une augmentation de la température corporelle (la théorie périphérique). Le blocage
des récepteurs D2 pré- et post-synaptiques stimule le système cholinergique et induit
un syndrome extrapyramidal (la théorie centrale).
Le toxidrome associe :
– une circonstance causale : anesthésie générale, prescription de neuroleptiques ;
– une hyperthermie supérieure à 38 °C. La fièvre peut dépasser 43 °C et menacer
le pronostic vital ;
– des troubles de la conscience, une hypertonie généralisée des membres ou une
rigidité des muscles du cou, voire un trismus invincible ;
– sur le plan biologique, une rhabdomyolyse avec forte augmentation des CPK si
le médicament causal n’est pas arrêté ;
– des masses musculaires douloureuses.
Les caractéristiques dynétiques de l’hyperthermie peranesthésique et du syndrome
malin des neuroleptiques sont en revanche extrêmement différentes. Au cours d’une 43Principes de pharmacotoxicologie
hyperthermie peranesthésique, l’aggravation se fait sur des périodes de 30 minutes à
1 heure alors qu’au cours du syndrome malin des neuroleptiques, elle se fait souvent
sur plusieurs jours voire semaines. La résolution d’une hyperthermie peranesthésique
est obtenue par l’administration de dantrolène alors même que l’administration des
médicaments anesthésiques ayant pu causer l’hyperthermie est arrêtée immédiatement.
Celle d’un syndrome malin des neuroleptiques se fait en quelques heures à 7 jours
pour les neuroleptiques et en 2 à 4 semaines pour les formes retards. Les produits
en cause sont les psychostimulants type ecstasy pour la fièvre centrale et les
neuroleptiques ou les halogénés pour la forme musculaire. Mais dans le cas du syndrome
malin des neuroleptiques, il faut compter avec un diag nostic souvent retardé,
l’administration de médicaments à longue demi- vie avec pour certains une administration
mensuelle. L’arrêt de l’exposition au facteur causal est donc plus difficile à obtenir
dans le cas de ce syndrome d’autant que de très nombreux neuroleptiques ont été
incriminés et les ordonnances de ces patients sont souvent complexes. En plus de
l’arrêt immédiat du médicament suspecté, il existe un antidote : le dantrolène et, à
défaut, la bromocriptine . L’efficacité du dantrolène et surtout son protocole
d’administration dans le syndrome malin des neuroleptiques sont moins bien définis que
dans l’hyperthermie maligne peranesthésique.
 3.3.13.     Toxidrome antabuse
Il résulte de la prise d’alcool au cours d’un traitement par le disulfirame ou d’un
médicament à effet antabuse voire d’un champignon induisant un effet antabuse.
Le mécanisme d’action est l’inhibition par la substance, médicament ou champignon,
de l’acétaldéhyde- déshydrogénase qui bloque le catabolisme de l’éthanol au stade
de l’acétaldéhyde. L’accumulation de ce métabolite est à l’origine de l’effet antabuse.
Le toxidrome consiste a minima en un malaise, avec un flush du visage, des
céphalées, des nausées, au maximum une insuffisance coronarienne, un collapsus cardio-
vasculaire de type vasoplégie artérielle, un coma convulsif et parfois une mort subite.
Les effets toxiques apparaissent dans l’heure qui suit l’ingestion du traitement.
Les produits en cause sont nombreux, en plus du disulfirame, le dithiocarbamate ,
le diméthylformamide , d’autres substances parmi lesquelles la phénylbutazone , les
céphalosporines , le chlorpropamide , le nifuroxime , le trichloréthylène et certains
champignons tels les coprins (coprin noir d’encre), cette liste n’est pas exhaustive
et s’accroît régulièrement avec l’apparition de nouveaux médicaments.
Il existe un antidote, le fomépizole , inhibiteur de l’alcool- déshydrogénase, qui
empêche l’accumulation d’acétaldéhyde et résout en quelques heures le tableau
clinique.
 3.3.14.     Toxidrome de dystonie
faciotronculaire
Il rentre dans les manifestations extrapyramidales mais avec des caractéristiques
sémiologiques qui permettent de l’identifier à l’inspection et par l’anamnèse et qui
justifient d’en faire un toxidrome car le nombre de causes toxiques est réduit.
Le début est souvent brutal dans les heures qui ont suivi la prise d’un médicament
ou au maximum les 24 heures. En plus d’une impression de poids sur la tête et
Chapitre 344 Bases fondamentales en toxicologie clinique
de grande fatigue, le patient ressent une raideur de la nuque qui peut en imposer
pour un syndrome méningé en pays d’endémie mais il n’y a ni fièvre ni syndrome
de réponse inflammatoire systémique ; il n’y a ni photophobie, ni vomissements,
ni Kernig, ni Brudzinsky. Le patient présente un aspect immobile et figé de la face
sans photophobie, cette face est inexpressive alors même que la bouche peut être
déformée dans un rictus ou avec des lèvres en museau de tanche, la protrusion de
la langue ou plus rarement sa rétraction est très caractéristique de ce syndrome.
Les deux causes les plus fréquentes étaient le métoclopramide chez l’enfant et
l’halopéridol à tout âge. L’avènement de nouveaux antiémétiques et de nouveaux
neuroleptiques rend compte de la disparition en Europe de cet effet indésirable
des médicaments. Tous les neuroleptiques peuvent l’induire mais ce sont des effets
indésirables à doses thérapeutiques devenus extrêmement rares. Le surdosage n’est
pas obligatoire et la dystonie faciotronculaire peut survenir à dose thérapeutique,
avec une incidence atteignant 20 % lors des traitements par l’halopéridol. La prise
médicamenteuse est évoquée par la connaissance du patient ou l’anamnèse. Les autres
substances susceptibles d’induire un toxidrome faciotronculaire incluent les
antidépresseurs , un antipaludéen , l’amodiaquine , des antihistaminiques anti- H2 récepteurs,
des anticonvulsivants , la cocaïne mais toujours en association avec des produits sus-
cités. Le toxidrome de dystonie faciotronculaire dure de 24 heures à 3 jours. Il n’a
pas été rapporté de décès avec l’halopéridol tandis que le métoclopramide a été à
l’origine de décès par insuffisance respiratoire à participation laryngée chez l’enfant.
Il existe des antidotes, médicaments correcteurs des troubles induits par la maladie
de Parkinson : le bipéridène ou la trihéxiphénidyl qui résolvent les troubles
neurologiques en quelques minutes après injection intraveineuse et en une demi- heure à
une heure par voie orale. La voie veineuse est imposée par l’incapacité d’avaler de
ces patients figés.
 3.3.15.    Toxidromes de sevrage
Dans la majorité des cas, il s’agit soit d’un sevrage chez un sujet traité au long
cours, soit des suites d’une dépendance méconnue ou d’une addiction. L’utilisation
du flumazénil de façon non titrée, à forte dose, peut précipiter ce syndrome lors
d’une consommation prolongée de benzodiazépines. Il en est de même des
antagonistes morphiniques : naloxone et naltrexone lors de la dépendance aux opioïdes.
Dans le cas des benzodiazépines, les symptômes de sevrage vont d’une inversion du
rythme nycthéméral, avec insomnie, sueurs, diarrhées, tachycardie, céphalées, agitation,
agressivité, des hallucinations auditives et visuelles, jusqu’au stade de la confusion, de
coma ou des convulsions. Le sevrage peut se manifester par des absences soudaines,
une confusion transitoire. De telles manifestations doivent faire réaliser un EEG à
la recherche de bouffées de décharge paroxystique voire d’état de mal épileptique.
L’apparition du syndrome débute dans un délai allant de 6 à 24 heures après le
sevrage, et jusqu’à 5 jours pour les benzodiazépines à longue demi- vie d’élimination.
La réintroduction de la benzodiazépine permet de corriger les symptômes apportant
la preuve pharmacologique de la dépendance.
Tôt ou tard, toute substance à même de créer une conduite addictive induit un
syndrome de sevrage à l’arrêt brutal d’une consommation d’autant que celle- ci était
importante. Les premiers syndromes de sevrage décrits concernaient l’alcool , le tabac ,
puis les barbituriques et autres hypnotiques , de nombreux anxiolytiques , quelques
antidépresseurs et neuroleptiques , le THC , le GHB , etc.b
b
45Principes de pharmacotoxicologie
 3.3.16.    Coma avec syndrome pyramidal
Ce toxidrome pyramidal a pour caractéristique d’être diffus aux quatre membres
et symétriques. Devant un tel tableau, la mesure de la glycémie au doigt doit être
systématique.
Des produits fréquemment en cause sont les médicaments hypoglycémiants , le
monoxyde de carbone , la doxylamine , tous les antiépileptiques en surdose, le
baclofène , les antidépresseurs polycycliques, la quétiapine, la dosulépine, les phénothiazines
antihistaminiques et pipérazinées et le lithium .
 3.3.17.     Sédation/coma avec syndrome
extrapyramidal
Ce toxidrome associe une sédation ou un coma (rare), un syndrome parkinsonien
avec éventuellement des mouvements choréoathétosiques, des tremblements, une
hyperréflexie, une hypertonie, une rigidité axiale qui peut être de type opisthotonos
et un trismus. Les premiers troubles apparaissent brutalement dans les 36 heures du
traitement. Les produits en cause sont représentés par les phénothiazines
neuroleptiques , les butyrophénones , les thioxanthènes , et les benzamides substitués. Le
traitement est essentiellement symptomatique associé à un arrêt du médicament en cause.
 3.3.18.     Toxidrome d’intoxication
par gaz asphyxiant
Il associe :
– des troubles neurologiques à type d’altération des fonctions supérieures, de
troubles de la conscience, de convulsions ;
– des troubles cardiovasculaires à type de collapsus cardiovasculaire souvent brutal,
voire un état de mort apparente lors de la découverte ;
– des troubles métaboliques à type d’acidose lactique ;
– des troubles respiratoires biphasiques avec hyperpnée lors de la phase précoce
d’acidose métabolique avec compensation respiratoire puis bradypnée et apnée lors
de l’atteinte des centres respiratoires.
Les gaz capables d’induire de tels effets sont peu nombreux ; sont classiquement
cités le monoxyde de carbone , le cyanure et les dérivés cyanogènes et l’hydrogène
sulfuré . La dynétique permet de distinguer dans leur forme la plus fréquente des
gaz à action rapide voire quasi immédiate (cyanure et hydrogène sulfuré) d’autres
à action plus lente sur des périodes de plusieurs heures (monoxyde de carbone).
En plus de ces asphyxiants chimiques (monoxyde de carbone, agents
méthémoglobinisants, composés cyanés, hydrogène sulfuré) qui induisent une asphyxie
pour des faibles concentrations, il existe des gaz inertes qui réduisent la pression
partielle de l’oxygène dans l’air inhalé. Le dioxyde de carbone est certainement le
plus fréquent, responsable de la catastrophe du Lac Nios en Afrique, suite à une
éruption volcanique et une nappe de dioxyde de carbone ayant dévalé les flancs
du volcan vers le village et le lac. Sont également concernés l’azote , le méthane ,
l’hydrogène , l’argon , l’éthane , l’éthylène , l’hélium , le néon , le propane . Ces gaz
induisent un effet de confinement, ils agissent comme simples substituants de
l’oxyChapitre 3b
b
46 Bases fondamentales en toxicologie clinique
gène jusqu’à 85 % et entraînent une hypoxémie tissulaire avec dyspnée, trouble de
la conscience, coma et convulsions.
Il existe des antidotes pour ces gaz : l’oxygène normobare et hyperbare pour le
monoxyde de carbone, l’hydroxocobalamine pour le cyanure et semble- t-il l’hydrogène
sulfuré. Le réveil sous antidote et la stabilisation hémodynamique sont des preuves
thérapeutiques, antidotiques des gaz suspectés.
 3.3.19.    Toxidrome d’intoxication
par gaz irritant-gaz suffocant
Les organes cibles sont :
– les yeux : conjonctivite en phase aiguë qui peut être très douloureuse et
s’accompagner d’un blépharospasme ;
– les voies aériennes supérieures : au minimum rhinite irritative, au maximum
laryngite obstructive avec dysphonie voire aphonie, stridor, cause majeure de décès
précoce ;
– les bronches, depuis les bronches principales jusqu’aux terminales : râles
bronchiques, bronchospasme, bronchopneumopathie chimique souvent lobaire inférieure
droite mais pouvant aussi être diffuse mais en restant asymétrique, prédominant à
droite, SDRA précoce susceptible de survenir lors d’exposition au chlore liquide en
espace clos comme cela a été rapporté lors du conflit en Syrie avec largage par
hélicoptère de baril de chlore liquide sur des habitations.
Le tableau clinique de l’exposition évolue en trois phases :
– phase d’exposition marquée par un syndrome de pénétration avec irritation
oculaire et des voies aériennes supérieures (larmoiement, toux, irritation pharyngée,
oppression thoracique) ;
– phase asymptomatique ou d’intervalle libre de 2 à 6 heures ;
– phase d’œdème pulmonaire lésionnel. En l’absence de traitement, la mort survient
en 12 à 48 heures dans un tableau de SDRA. Au- delà de la phase aiguë et des
surinfections bronchopulmonaires, des séquelles respiratoires lourdes peuvent survenir
(fibrose pulmonaire, hyperréactivité bronchique).
Lors des expositions massives, la phase asymptomatique peut manquer et le tableau
peut être très rapidement celui d’un œdème pulmonaire évident cliniquement par
l’expectoration abondante et rosée, la grande détresse respiratoire et l’incapacité de
ces victimes à parler.
Les expositions aux gaz irritants résultent souvent d’accidents industriels lors
de la manipulation, le stockage, le transport ou lors des processus de synthèse
en cas d’accident de fabrication. Mais en fait les causes les plus fréquentes sont
domestiques, avec d’une part les gaz irritants dégagés lors des incendies
domestiques, et d’autre part ceux provoqués par le mélange intempestif de produits
nettoyants, au premier du rang desquels il faut citer le dégagement de chloramines
lié à l’utilisation conjointe d’eau de javel et d’ammoniaque. Elle peut aussi être
malveillante. En plus des armes chimiques dont l’usage est en principe prohibé,
a été individualisée la classe des TIC : toxic industrialized compounds, composés
toxiques industriels qui pourraient être utilisés en remplacement de ces armes
prohibées. Le chlore en est un bon exemple. De très nombreux TIC sont des
gaz suffocants.47Principes de pharmacotoxicologie
 3.3.20.     Toxidrome des hémolyses
intravasculaires toxiques
L’exposition au toxique peut passer inaperçue comme dans le cas de l’hydrogène
arsénié . Le toxidrome se manifeste par l’apparition d’une asthénie intense, d’une
pâleur, de douleurs abdominales et lombaires bilatérales, l’émission d’urines en faible
quantité avec « hématurie » qui est en fait une hémoglobinurie. La numération
sanguine montre une anémie normochrome, il peut exister dans les formes massives
3une hyperleucocytose marquée atteignant ou dépassant 30 000 GB/mm , qui sont
en fait des fantômes d’hématies (ghost cells) hémolysées prises par les compteurs
cellulaires automatiques pour des leucocytes. Le diag nostic est d’ailleurs apporté par
la centrifugation d’un prélèvement de sang veineux qui montre un sérum laqué voire
de couleur identique au culot érythrocytaire mais séparé par une couche blanche
mince d’hématies fantômes mêlées aux globules blancs. Les risques vitaux sont liés
à l’intensité de l’anémie, une hyperkaliémie menaçante par lyse cellulaire un état de
choc. Il n’existe pas d’antidote pour prévenir l’hémolyse mais l’exsanguino- transfusion
trouve une indication qui reste indiscutable. De nombreux médicaments, produits
domestiques, phytosanitaires et industriels peuvent induire une hémolyse
intravasculaire, notamment en cas de déficit en G6PD.
 3.3.21.     Toxidrome des moutardes soufrées
L’ypérite donne un toxidrome évocateur qu’il convient de connaître notamment
dans les zones nombreuses du nord et de l’est de la France touchées par la Première
guerre mondiale en raison des découvertes de projectiles non neutralisés. L’histoire
commence avec la découverte de tels engins dont sort un liquide huileux jaunâtre.
Le contact avec la peau ne provoque aucun symptôme immédiat. Puis en quelques
heures apparaissent des phlyctènes sur les zones de contact avec le produit. L’évolution
est longue à type de brûlures du deuxième degré qui ont pour particularité d’être
très lentes à cicatriser. Une exposition plus forte, en espace clos, peut induire une
intoxication par les vapeurs à l’origine d’un syndrome irritatif d’apparition retardée
par rapport au contact des yeux (conjonctivite), du nez (rhinite). Dans les formes
massives l’inhalation de vapeurs peut induire un syndrome de gaz suffocant voire
une atteinte médullaire à type d’aplasie. Il n’existe pas d’antidote.
 3.3.22.     Toxidrome de la méthémoglobinémie
et de la sulfhémoglobine
Il est constitué d’une cyanose alors même que l’examen clinique et radiologique de
l’appareil respiratoire est normal et les gaz du sang artériels montrent une PaO dans 2
des valeurs normales à l’air ambiant. Le barbotage dans un tube de ce sang veineux
avec de l’oxygène pur ne modifie pas sa coloration sombre. La mesure des gaz du
sang par les CO- oxymètres permet de mesurer les différentes formes de
l’hémoglobine et donne un taux de méthémoglobinémie en pourcentage de la quantité totale
d’hémoglobine dans le sang. S’il existe une cyanose dans les conditions décrites alors
même que la méthémoglobinémie est normale, il faut savoir demander la mesure
de la sulfhémoglobinémie, extrêmement rarement retrouvée dans notre expérience.
Chapitre 348 Bases fondamentales en toxicologie clinique
La principale cause de méthémoglobinémie en ville résulte de l’utilisation récréative
du nitrite d’amyle inhalé mais de très nombreux médicaments et produits industriels,
domestiques et phytopharmaceutiques peuvent induire une méthémoglobinémie. Il
existe deux antidotes ; le plus efficace est le bleu de méthylène , la vitamine C est
utilisée en complément du bleu de méthylène ou de première intention chez les
sujets présentant un déficit en G6PD. La diminution rapide de la méthémoglobinémie
sous bleu de méthylène est un argument à l’appui de cette hypothèse si la
méthémoglobinémie ne peut être mesurée.
 3.3.23.     Toxidrome d’intoxication digitalique
Il associe à des degrés divers :
– des troubles digestifs à type de nausées, vomissements, douleurs abdominales ;
– des troubles du rythme et de la conduction associant hyperexcitabilité à tous les
étages : sinusal supraventriculaire et ventriculaire, et des troubles de la conduction
sino- auriculaire et auriculoventriculaire. L’association de ces différentes perturbations
rend compte de l’extrême diversité des manifestations ECG du toxidrome digitalique.
Les aspects les plus fréquents sont des blocs auriculoventriculaires de tout degré,
des extrasystoles bigéminées, le rythme le plus caractéristique est la tachysystolie
auriculaire avec trouble de conduction auriculoventriculaire de degré variable. Et
tout ceci survient avec des modifications caractéristiques de la repolarisation qui
témoignent de l’imprégnation et non pas de l’intoxication digitalique, à savoir un
raccourcissement de l’espace QT avec une déformation cupuliforme ;
– des troubles métaboliques : une hyperkaliémie de transfert par inhibition des
ATP- ases membranaires et l’impossibilité pour le potassium sorti de rentrer dans
les cellules. L’hyperkaliémie a une valeur pronostique, la mortalité croît dès que la
kaliémie atteint ou dépasse 4,5 mmol/L, la probabilité de décès d’un homme de plus
de 55 ans, présentant un bloc auriculoventriculaire quel que soit son degré et celle
d’une kaliémie supérieure ou égale à 5,5 mmol/L est de 75 %. La mortalité atteint
90 % lorsque la kaliémie est supérieure ou égale à 6,4 mmol/L. L’hypokaliémie est
un facteur extrinsèque résultant de la prise simultanée de diurétiques, elle a un rôle
aggravant sur l’hyperexcitabilité ventriculaire sans avoir de valeur pronostique, elle
nécessite d’être corrigée. Il existe souvent une déshydratation extracellulaire en raison
des pertes digestives.
Le toxidrome dans sa forme grave a un antidote, les fragments Fab d’anticorps
spécifiques antidigoxine qui corrigent toutes les manifestations apportant ainsi la
preuve antidotique de l’intoxication digitalique.
Les causes de toxidrome digitalique incluent non seulement les intoxications par
les médicaments, digoxine et autrefois digitoxine , ouabaïne , les plantes digitales
laineuses et pourpres , des arbustes comme Nesseria oleander, des venins comme la
toxine du crapaud- buffle .
 3.3.24.     Toxidrome induit par l’aconit
Il est spécifique des alcaloïdes contenus dans cette plante, il associe à des degrés
divers :
– des troubles digestifs à type de nausées, vomissements et d’hypersalivation, les
premiers à apparaître ;b
b
b
b
49Principes de pharmacotoxicologie
– des signes qui sont ensuite d’ordre neurologique : fourmillements, picotements
de la langue, anesthésie des extrémités, fasciculations musculaires, incoordination,
faiblesses musculaires voire paralysie, vertiges, voire coma et convulsions ;
– des troubles cardiaques à type de bradycardie régulière, puis irrégulière, par
bloc auriculoventriculaire qui précède les signes d’hyperexcitabilité myocardique avec
possibilité d’arythmies ventriculaires réfractaires ou de fibrillation ventriculaire. La mort
peut survenir rapidement du fait de troubles cardiaques réfractaires.
Il n’existe pas d’antidote. Une telle intoxication pourrait bénéficier d’une assistance
circulatoire périphérique.
 3.3.25.     Toxidrome induit par l’ingestion
de substances caustiques
L’ingestion de solutions concentrées est à l’origine de brûlures de la bouche, du
carrefour aéro- digestif, du tractus digestif dont l’étendue et l’intensité ne peuvent être
prédites à partir du seul examen clinique. La fibroscopie œsogastrique en urgence
est l’examen fondamental qui précise l’étendue et essaie d’évaluer la profondeur
transpariétale des lésions digestives :
– stade I : érythème simple ;
– stade II : ulcération, hémorragie ;
– stade III : nécrose ;
– stade IV : nécrose étendue, circonférentielle.
Au cours de l’évolution, la fibroscopie bronchique recherche des lésions
trachéobronchiques qui peuvent résulter d’une inhalation de liquide ou de paillettes de
caustique ou, plus grave à terme, d’une diffusion de la substance caustique à partir
des lésions œsophagiennes venant perforer la paroi postérieure de la trachée dans
le cadre d’une médiastinite postérieure.
L’évolution peut se faire vers :
– la guérison ;
– la survenue de complications à type de perforation, d’hémorragies précoces
eou plus tardives à partir de la 2  semaine post- ingestion, sur chute d’escarre devant
faire suspecter la constitution d’une fistule gastrocolique, d’une médiastinite de très
sombre pronostic ;
– la constitution d’une sténose fibreuse du larynx, de l’œsophage ou de l’estomac.
Il existe de nombreuses substances caustiques que l’on peut classer en acides
(chlorhydrique , sulfurique , nitrique ), bases (soude caustique , ammoniaque ,
permanganate de potassium ) et agents oxydants (eau de javel ).
En plus des propriétés caustiques, certains agents possèdent une toxicité
systémique : fluorures , paraquat notamment.
 3.3.26.     Toxidrome des intoxications
par substances produisant
des acides exogènes
Il se caractérise par une dyspnée ample profonde, la dyspnée de Küssmaul, la
fréquence respiratoire n’est pas nécessairement augmentée, au minimum elle est
Chapitre 350 Bases fondamentales en toxicologie clinique
normale, jamais ralentie, mais le mode ventilatoire montre une augmentation du
volume courant. Il peut apparaître une polypnée dans ce contexte d’hyperpnée.
À ces caractéristiques s’ajoute le fait que les examens clinique et radiologique
pulmonaire sont normaux, que l’oxymétrie de pouls en air ambiant est normale.
Les gaz du sang révèlent en respirant de l’air ambiant une PaO normale, voire 2
élevée. Celle- ci contraste avec une acidose métabolique souvent décompensée. En
fait l’élévation de la PaO s’explique par le fait que la somme PaO + PaCO est 2 2 2
égale à 140 mmHg en air ambiant ; si la PaCO s’abaisse à 20 mmHg, la PaO est 2 2
nécessairement de 120 mmHg.
Le trou anionique est calculé selon l’équation suivante :
+ + - - Trou anionique (mmol/L) = (Na + K ) – (Cl + HCO )3
Il est normalement inférieur à 16 mmol/l en l’absence d’insuffisance rénale aiguë
ou chronique.
• La première cause d’acidose métabolique décompensée à trou anionique
augmenté non expliquée par les lactates est l’acidocétose diabétique. Le diag nostic
est fait sur la bandelette urinaire qui montre une glycosurie et une cétonurie massive ;
• La deuxième cause pourrait être :
– une insuffisance rénale anurique aiguë ou chronique mais pour donner lieu à
une acidose métabolique décompensée, il faut que cette insuffisance rénale ait été
négligée avec une créatininémie égale ou supérieure à 1 000 μmol/L,
– et/ou une complication intercurrente et notamment un sepsis grave avec une
part du trou anionique expliqué par l’hyperlactacidémie. Le propylène glycol, solvant
d’un certain nombre de médicaments, est métabolisé en lactate et peut provoquer
une acidose lactique.
En l’absence de ces deux causes, il faut savoir évoquer le plus vite possible une
origine toxique.
Une augmentation du trou anionique non expliquée par une hyperlactatémie
traduit la présence d’anions acides soit d’origine exogène (chlorure d’ammonium)
soit due à des métabolites de certains toxiques tels le méthanol , l’éthylène glycol ,
le diéthylène glycol et les salicylés . En particulier, l’association d’un trou anionique
sans hyperlactatémie et d’un trou osmolaire a une valeur d’orientation diag nostique
et doit faire suspecter une intoxication par méthanol, éthylène glycol ou diéthylène
glycol. Il existe un antidote, le fomépizole , dont l’administration est suivie d’une
normalisation dans les 4 à 6 heures de l’acidose métabolique en l’absence de
perfusion de bicarbonate. Il existe d’autres alcools toxiques tels que l’alcool benzylique
métabolisé chez le petit enfant en acide benzoïque.
 3.3.27.     Toxidrome induit par les agents
antimitotiques ou radioactifs
Il associe à des degrés divers :
– des troubles digestifs à type de douleurs abdominales, vomissements, diarrhées.
Un iléus peut en imposer pour un tableau pseudo- chirurgical. Les hémorragies
digestives peuvent s’extérioriser ;
– une atteinte hématologique à type d’aplasie médullaire réunissant de façon
variable thrombopénie, agranulocytose et anémie. La durée de l’atteinte
hématologique dépend de l’agent : elle est de l’ordre de 3 jours dans le sang périphérique b
b
51Principes de pharmacotoxicologie
lors d’une intoxication par la colchicine. Elle peut être prolongée atteignant plusieurs
semaines lors d’un traitement voire d’une intoxication par certains agents
anticancéreux. Elle est aussi très prolongée, voire définitive après irradiation externe ou
contamination interne massive comme cela avait été observé lors de l’intoxication
par le polonium 210 d’un espion russe ;
– des signes d’accompagnement orienteront vers l’agent causal.
Si le sujet intoxiqué survit, une alopécie transitoire signe rétrospectivement la
période d’aplasie.
 3.3.28.     Toxidromes induits
par les champignons
 3.3.28.1.     Toxidrome gastro- intestinal
Il n’est pas spécifique. Il survient généralement dans les 1 à 3 heures après l’ingestion
de champignons et associe vomissements, diarrhées et une possible déshydratation
dont les conséquences dépendent du terrain (jeune enfant, pathologies cardiaque ou
rénale). Ce toxidrome peut être la porte d’entrée du toxidrome phalloïdien lorsqu’il
débute plus de 6 heures après l’ingestion.
 3.3.28.2.    Toxidrome panthérinien
Voir aussi 30.1.3.
Il se rapproche du toxidrome anticholinergique (voir 3.3.3.). Lors d’intoxication
sévère, il conduit à l’apparition de troubles de conscience (coma) et de convulsions.
 3.3.28.3.     Toxidrome muscarinique
Voir aussi 3.3.4. et 30.1.2.
Apparaissant après l’ingestion de champignon, il se démarque par une évolution
courte. Une dose (voire 2 doses) d’atropine suffit généralement à le traiter. Son
pronostic est lié à son retentissement dans le contexte d’une éventuelle atteinte
cardiaque préexistante sévère.
 3.3.28.4.    Toxidrome coprinien
Voir aussi 30.1.5.
C’est un syndrome antabuse (voir 3.3.13.). Sa particularité est dynamique. Du fait du
délai nécessaire pour inhiber l’acétaldéhyde- déshydrogénase et de la durée de cette
inhibition, l’ingestion concomitante d’éthanol et de coprin noir d’encre peut être sans
effet, alors qu’une consommation d’éthanol différée de l’ingestion de champignons
peut provoquer (ou reproduire) les signes cliniques du toxidrome jusqu’à 3 jours
après la consommation de champignons.
 3.3.28.5.     Toxidrome psilocybien
Voir aussi 30.1.4.
Chapitre 352 Bases fondamentales en toxicologie clinique
Il est lié à la consommation de psilocybe contenant de la psilocybine. Le mécanisme
est une interaction avec les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 et ses sous- types. La
dose active dépend de la tolérance du sujet et induit :
– des effets somatiques inconstants : augmentation de la fréquence cardiaque,
modification de la pression artérielle, mydriase, congestion faciale, nausées,
sécheresse de la bouche ;
– des signes (recherchés) neuropsychiques et sensoriels : euphorie, hyperesthésie
visuelle, auditive, gustative et tactile, hallucinations visuelles et auditives, trouble de
la vision colorée, distorsion du temps et de l’espace, modification de l’humeur, de
la pensée et des sentiments ;
– des effets non recherchés : angoisse, céphalées, vertiges, vomissements, réaction
de panique, confusion, épisodes de violence.
L’examen neurologique peut montrer des réflexes ostéotendineux vifs, un trouble
de l’équilibre et de la coordination motrice et une hyperesthésie. À dose plus élevée,
des troubles cardiovasculaires (tachycardie et augmentation de la pression artérielle),
des convulsions (risque majoré chez l’enfant) ou un coma peuvent se produire.
 3.3.28.6.    Toxidrome paxillien
Voir aussi 30.1.6.
C’est une hémolyse intravasculaire aiguë de mécanisme vraisemblablement
immunoallergique, de survenue exceptionnelle après la consommation répétée de paxille
enroulé et pouvant conduire au décès.
 3.3.28.7.    Toxidrome phalloïdien
Voir aussi 30.2.1.
Il associe en moyenne 10-12 heures après la consommation de champignons une
phase digestive et une phase d’hépatite. Les signes digestifs sont bruyants avec
apparition brutale de vomissements importants, de douleurs abdominales et d’une
diarrhée cholériforme. Une déshydratation sévère avec hypovolémie, insuffisance
rénale fonctionnelle et choc peut compliquer cette phase. La phase d’hépatite
etoxique débute à partir de la 36-48  heure ; elle est marquée par l’augmentation
des transaminases, l’aggravation de la symptomatologie digestive et l’apparition
d’une hépatomégalie, d’un subictère ou d’un ictère. La cytolyse hépatique est
emaximale aux 3-5  jours. L’insuffisance hépatocellulaire débutant à partir de la
e e e48  heure est maximale aux 3-5  jours. À partir du 4-5  jour s’installent une
hémorragie digestive, une encéphalopathie hépatique d’aggravation progressive,
une hypoglycémie, une coagulopathie de consommation et une insuffisance rénale
aiguë organique. L’enjeu est de rassembler précocement les facteurs pronostiques
de l’irréversibilité de l’insuffisance hépatique pour envisager une transplantation
dans les meilleures conditions.
 3.3.28.8.     Toxidrome gyromitrien
Voir aussi 30.2.3.
Il partage avec le toxidrome phalloïdien une latence longue, une atteinte
hépatique et une évolution polyphasique, ce qui peut poser des problèmes de
diagnostic différentiel. Après un délai de 6 à 12 heures apparaissent des nausées, des 53Principes de pharmacotoxicologie
vomissements, des douleurs abdominales, éventuellement une déshydratation, une
asthénie importante, des céphalées sévères et une fièvre, ces deux dernières étant
évocatrices. Dans les cas sévères apparaissent une atteinte neurologique (confusion,
délire, somnolence, tremblements, fasciculations, convulsions), une hépatite cytolytique
aiguë et exceptionnellement une hémolyse intravasculaire toxique (voir 3.3.20.), une
atteinte rénale et une méthémoglobinémie (voir 3.3.22.).
 3.3.28.9.    Toxidrome orellanien
Voir aussi 30.2.2.
Il correspond à une insuffisance rénale aiguë survenant tardivement après la
consommation de cortinaires de la section Orellanus. Il est caractérisé par une
atteinte tubulo- interstitielle aiguë survenant jusqu’à 2 semaines après l’ingestion et
qui peut évoluer vers l’insuffisance rénale chronique parfois terminale. La phase
gastro- intestinale survient dans un délai médian de 3 jours après l’ingestion ; elle
n’est pas spécifique. Les signes en lien avec l’insuffisance rénale aiguë apparaissent
dans un délai médian de 8,5 jours (de 4 à 15 jours) : douleur des flancs et des
lombes, oligoanurie ou plus rarement polyurie. Une hématurie microscopique, une
leucocyturie, une albuminurie et plus rarement des œdèmes périphériques ou une
augmentation de la pression artérielle ont été rapportés.
 3.3.28.10.    Toxidrome proximien
Voir aussi 30.3.1.
C’est une atteinte hépatorénale modérée survenant 1 à 4 jours après l’ingestion
d’amanite à volve rousse et précédée de signes digestifs apparaissant 8 à 14 heures
après le repas de champignons. L’hépatite cytolytique est modérée (ALAT ≤  15N)
et rapidement réversible. La tubulopathie aiguë, sans particularité, n’évolue pas vers
l’insuffisance rénale chronique.
 3.3.28.11.    Toxidrome acromélalgien
Voir aussi 30.3.2.
C’est un acrosyndrome douloureux mimant une érythermalgie, apparaissant
24 heures après l’ingestion de clitocybe à bonne odeur. L’intoxiqué présente des
paresthésies très douloureuses (fourmillements puis brûlures) des mains et surtout
des pieds, évoluant par crises paroxystiques surtout nocturnes, déclenchées par
la chaleur et la position déclive. Les crises douloureuses sont accompagnées d’un
œdème local et d’un érythème. Ce toxidrome peut persister plusieurs semaines. Il
n’y a aucun signe digestif ou hépatique.
 3.3.28.12.     Toxidrome induit par les tricholomes (bidaou )
Voir aussi 30.3.3.
Il correspond à une rhabdomyolyse toxique intéressant principalement les muscles
squelettiques et le myocarde. Il survient après une consommation importante de
bidaou (tricholome équestre au sens large). Après plusieurs repas consécutifs
apparaissent des myalgies diffuses, prédominant à la racine des membres inférieurs, une
hypersudation, une asthénie intense, une impotence fonctionnelle et une polypnée
Chapitre 3b
b
b
54 Bases fondamentales en toxicologie clinique
superficielle. Les troubles digestifs (nausées, vomissements) ne sont jamais au premier
plan. La biologie confirme une rhabdomyolyse massive contrastant avec l’absence
de trouble hydroélectrolytique et d’atteinte rénale. Dans les cas sévères, la
majoration de la polypnée annonce une défaillance respiratoire et les troubles du rythme
cardiaque, ceux- ci précédant le décès dans un tableau de myocardite toxique avec
hyperthermie maligne.
 3.3.28.13.     Toxidrome neurologique induit par les morilles
Voir aussi 30.3.6.
Il se définit principalement par l’apparition dans un délai médian de 12 heures
de tremblements, d’une sensation de vertige, d’une ébriété et/ou de troubles
de l’équilibre ou de la coordination motrice (ataxie, dysarthrie, difficulté dans
l’exécution des mouvements fins). Il peut être associé des signes digestifs se
manifestant dans un délai médian de 5 heures après l’ingestion et de signes
généraux (fatigue, sueurs, malaise). D’autres signes neurologiques peuvent être
présents, principalement oculaires. Tous ces signes sont spontanément résolutifs
en 12 à 24 heures.
 3.3.28.14.     Toxidrome cutané induit par le Shiitake
ou « dermatite flagellée »
Voir aussi 30.3.7.
Il apparaît après ingestion de Shiitake consommé cru ou insuffisamment cuit.
L’éruption survenant 12 à 24 heures après l’ingestion est constituée de papules
érythémateuses prurigineuses, parfois purpuriques, isolées ou groupées de manière
linéaire, débutant sur le tronc et s’étendant principalement aux membres. Les lésions
régressent en 3 jours à 3 semaines.
 3.3.28.15.     Toxidrome induit par le polypore rutilant
Voir aussi 30.3.4.
Il débute environ 12 heures après l’ingestion de champignons et associe des signes
digestifs, une atteinte hépatorénale très modérée (augmentation des ASAT et de la
créatininémie) et une atteinte neurologique centrale (vertiges, ataxie, somnolence,
troubles de la vision) régressives en quelques jours. Une coloration violette des
urines attire l’attention.
 3.3.29.     Toxidromes induits par les animaux
venimeux terrestres
 3.3.29.1.    Toxidrome vipérin
Voir aussi 28.1.1.
Ce toxidrome concerne les envenimations par vipères européennes (attention,
il existe d’autres toxidromes avec d’autres groupes de serpents ne vivant pas en
métropole). La morsure ne dure que quelques dixièmes de seconde et est ressentie 55Principes de pharmacotoxicologie
comme un « coup de marteau ». Il faut noter qu’il n’y a quelques fois qu’un seul
point d’injection. Lorsqu’il y a deux traces de crochet, elles sont écartées de quelques
millimètres, mais l’œdème qui se développe ensuite peut aboutir à un espacement
supérieur au centimètre.
Si la douleur est modérée et se limite aux points de pénétration des crochets, c’est
qu’il n’y a pas eu d’injection de venin (grade 0). La richesse en protéases explique
que l’injection soit nécessairement très douloureuse (d’autres espèces de serpents
peuvent avoir un venin quasiment dépourvu d’enzymes et indolore à l’injection). En
quelques minutes, ces algies intenses sont accompagnées d’un œdème inflammatoire
et parfois de phlyctènes au niveau de la zone mordue (grade 1).
La majorité des envenimations reste à ce stade avec des signes locaux stables, puis
régressant spontanément en 24 à 72 heures. Cependant, en France, 15 à 20 % des
grades 1 vont se transformer en grades 2 (ce pourcentage est valable pour la France
métropolitaine ; ailleurs, il varie en fonction de l’espèce venimeuse responsable).
La transformation se produit soit rapidement après la morsure (grade 2 précoce
qui reste rare) avec apparition d’hypotension artérielle ou de choc anaphylactoïde
quelques dizaines de minutes après l’injection, soit 6 à 16 heures après la morsure
(grade 2 « classique ») avec un œdème qui devient extensif (grade 2A),
s’accompagnant parfois de signes généraux à type de vomissements, douleurs
abdominales, sensation de malaise et perturbations infracliniques du bilan de l’hémostase
(grade 2B). Deux signes systémiques sont de mauvais pronostic, en faveur d’une
prochaine aggravation : une diarrhée et une hypotension artérielle résistant à un
remplissage macromoléculaire.
Les grades 3 sont des grades 2 qui ont évolué durant plusieurs heures sans
traitement spécifique : l’œdème extensif a dépassé la racine du membre et a atteint
le tronc. Les signes généraux sont toujours présents au grade 3 avec des troubles
digestifs importants accompagnés de multiples complications pouvant aboutir à une
défaillance multiviscérale avec insuffisance rénale organique à type de tubulopathie
ou de néphropathie glomérulaire, œdème lésionnel pulmonaire hypoxémiant plus ou
moins hémorragique et parfois accompagné d’épanchements pleuraux, hémorragies
multiples digestives ou respiratoires, etc.
Des anomalies biologiques sont observées dès les grades 2 à type de thrombopénie,
hyperleucocytose et hypofibrinogénémie, mais les perturbations hydroélectrolytiques
ou les troubles de la coagulation ne sont véritablement inquiétants que dans les
grades 3 en raison de la constitution d’un troisième secteur, coagulation
intravasculaire disséminée s’exprimant cliniquement. Certaines populations de vipères aspics
en Europe de l’Ouest et vipères péliades en Europe centrale possèdent un venin
neurotoxique responsable d’un toxidrome particulier : les symptômes locorégionaux
sont moins importants mais toujours présents en cas d’injection de venin et les signes
généraux neurologiques apparaissent 4 à 12 heures après la morsure. Le symptôme
neurologique le plus fréquent est le ptôsis, mais d’autres signes d’atteinte des nerfs
crâniens sont rapportés : ophtalmoplégie, diplopie, dysarthrie, agueusie, paralysie
de l’orbiculaire des lèvres, troubles de la déglutition et de l’accommodation. Un
syndrome neurologique plus complet peut apparaître, avec somnolence, vertiges,
dyspnée et paresthésies diffuses.
 3.3.29.2.     Toxidrome vipérin de Martinique
Voir aussi 28.1.2.
Chapitre 356 Bases fondamentales en toxicologie clinique
Dans les Petites Antilles, la Martinique est habitée par une espèce endémique de
fer de lance appelée localement trigonocéphale (Bothrops lanceolatus ). Ce serpent
peu agressif est cependant responsable d’envenimations graves avec rapide mise en
jeu du pronostic vital. Il partage avec son proche cousin endémique de l’île voisine
de Sainte- Lucie (Bothrops caribbaeus ) une toxicité originale : son venin est riche en
facteurs procoagulants responsables de thromboses multiples disséminées fortement
impliquées dans la morbidité et la mortalité de ces morsures.
 3.3.29.3.     Toxidrome scorpionique
Voir aussi 28.4.1.1.
Ce toxidrome ne concerne pas la France métropolitaine où l’on retrouve 5 espèces
de scorpions inoffensifs pour l’homme. Le toxidrome des envenimations par buthidés
(zones géographiques restreintes : Amérique centrale, nord de l’Amérique du Sud,
sud- est du Brésil, sud du Décan, Afrique du Nord, Proche- Orient) est caractérisé par
des signes locaux mineurs. Dans la majorité des cas, la douleur est isolée, pouvant être
accompagnée de signes généraux modérés qui ne sont parfois que la conséquence
de l’angoisse du patient à type de tachycardie, d’hypertension artérielle,
d’hypersudation, de nausées et de vomissements. On parle alors d’envenimations systémiques
modérées. La présence de diarrhée et d’hémorragies digestives est possible à ce
stade, mais ces signes évoquent une probable évolution vers une forme généralisée
grave associant d’emblée ou secondairement :
– des troubles respiratoires majeurs à type de polypnée, cyanose, râles crépitants
et œdème aigu pulmonaire ;
– des perturbations cardiovasculaires avec une phase transitoire hyperdynamique
initiale avec hypertension artérielle suivie d’une phase hypokinétique avec hypotension
artérielle, état de choc et insuffisance cardiaque ;
– et des troubles neuromusculaires à type de crampes, myoclonies, convulsions
et de coma.
S’il n’y a pas eu d’aggravation dans les premières 24 heures, les envenimations
localisées ou systémiques modérées évoluent spontanément vers une guérison rapide.
Les envenimations généralisées graves doivent en revanche bénéficier d’une prise
en charge médicale adaptée pour éviter que les complications cardiovasculaires
et/ou pulmonaires n’aboutissent au décès rapide du patient. Classiquement, on
erconsidère que si le patient survit au 1  jour suivant la piqûre, le pronostic vital
n’est plus en jeu.
 3.3.29.4.     Toxidrome du latrodectisme
Voir aussi 28.4.1.2.
Le latrodectisme est le toxidrome entraîné par la morsure des latrodectes (famille
des Théridiidés) appelées en langage courant veuves noires ou brunes . Le
toxidrome du latrodectisme est quasiment identique quelles que soient l’espèce de
veuve et la zone géographique. La morsure est presque indolore, passant la plupart
du temps inaperçue. Dans la majorité des cas, le patient ne voit pas l’araignée,
ce qui peut générer des errances diag nostiques. Les signes locaux se résument
à l’apparition inconstante d’un œdème et d’un érythème autour de deux points
de pénétration des chélicères pouvant évoluer vers une nécrose modérée. En
quelques dizaines de minutes, des signes locorégionaux se développent à type 57Principes de pharmacotoxicologie
de douleur, piloérection et sudation du membre mordu, rapidement suivis de
l’apparition de signes généraux.
• Le tableau clinique classique du latrodectisme est dominé par la présence d’algies
diffuses sous forme de myalgies évoluant par salves intolérables et associées à des
fasciculations et des spasmes avec rigidité musculaire au niveau du tronc (lombes
et abdomen) et du visage (facies latrodectismica pathognomonique avec trismus,
œdème facial, chéilite, blépharoconjonctivite, rhinorrhée).
• Des signes d’atteinte neurovégétative sont constants à ce stade : troubles de la
pression artérielle à type d’hypertension plus fréquente qu’une hypotension et de
la température corporelle à type d’hyperthermie en pic avec phases d’hypothermie,
hypersudation généralisée, alternance de bradycardie et tachycardie.
• D’autres signes neuropsychiatriques sont décrits : paresthésies et dysesthésies
diffuses, hyperréflexie, angoisse, agitation psychomotrice et irritabilité, sensation de
mort imminente avec dyspnée, vertige, coma.
• Le tableau clinique est complété par des troubles digestifs à type de nausées,
vomissements et diarrhées et de signes cutanés à type d’éruption érythémateuse se
généralisant en 24 à 48 heures, et d’aspect variable : scarlatiniforme, morbiliforme,
papuleuse ou vésiculeuse.
• Sur le plan biologique, les anomalies les plus fréquentes sont une
hyperleucocytose et une élévation de la créatine- kinase.
• Des complications lors de la phase aiguë peuvent être observées chez des
patients très jeunes, âgés ou débilités : aggravation du syndrome
neuromusculaire et de dysautonomie avec éventuelle défaillance rénale, cardiovasculaire ou
respiratoire.
Les cas mortels, médicalement confirmés, sont exceptionnels en Europe et
concernent toujours des patients aux lourds antécédents qui n’ont pas supporté
l’intensité du syndrome dysautonomique. Par ailleurs, les morsures d’araignées sont
des portes d’entrée favorisant les surinfections à suspecter en cas de lymphangite et
d’adénopathie. L’évolution spontanée est habituellement caractérisée par la présence
d’une altération de l’état général avec amaigrissement, troubles du sommeil et de
l’humeur, asthénie traînante sur plusieurs semaines.
Pathologie mal connue, le latrodectisme est source d’erreurs diag nostiques
fréquentes : abdomen chirurgical, coliques néphrétiques, tétanos, méningite, psychose,
syndrome de sevrage aux opiacés, infarctus du myocarde qui sont à l’origine de
prises en charge inadaptées pouvant être préjudiciables pour le patient envenimé
avec plusieurs cas rapportés d’intervention chirurgicale inappropriée. Dans les régions
d’endémie, des contractures musculaires douloureuses associées à des variations de la
température corporelle et de la pression artérielle devraient toujours faire suspecter
un latrodectisme.
 3.3.29.5.     Toxidrome du loxoscelisme
Voir aussi 28.4.1.2.
C’est le deuxième aranéisme d’importance médicale après le latrodectisme. Ce
syndrome est entraîné par la morsure de petites araignées (5 à 20 mm de long)
du genre Loxosceles et de la famille des Sicariidés (noms anglo- saxons  : violin
spiders, brown recluse spiders). Ce sont des araignées ubiquitaires que l’on peut
retrouver dans la plupart des régions tempérées et tropicales. Solitaires et lucifuges,
les Loxosceles sont sédentaires et anthropophiles : attirées par la chaleur, elles
Chapitre 358 Bases fondamentales en toxicologie clinique
sont fréquemment retrouvées dans les maisons. Le venin des Loxosceles possède
une activité nécrosante cytotoxique. Le toxidrome du loxoscélisme est caractérisé
par une morsure indolore qui passe inaperçue, survenant classiquement durant le
sommeil de la victime. Au réveil, le patient constate un érythème cutané localisé
et peut retrouver une petite araignée écrasée dans les draps. Cette inflammation
locale est dans la majorité des cas d’évolution bénigne, spontanément résolutive
en 2 à 3 jours.
Cependant, certains patients développent un tableau clinique appelé
loxoscélisme cutané  : dans les heures qui suivent la morsure, une douleur locale apparaît,
pouvant être associée à un prurit et un œdème. La lésion prend alors un aspect
caractéristique : triade « rouge, blanc, bleu », avec un halo érythémateux entourant
une zone ischémique claire centrée par une nécrose bleutée. Un décollement cutané
nécrotique se développe ensuite avec formation d’une escarre creusante centrifuge
de profondeur variable, pouvant atteindre les loges musculaires. La cicatrisation de
mauvaise qualité est lente, pouvant nécessiter plusieurs semaines voire plusieurs
mois d’évolution, entachée de phases de récidives et de surinfections. Des signes
généraux peuvent être observés lors de loxoscélisme cutané : asthénie intense dans
un contexte de syndrome grippal (fièvre, céphalées, douleurs diffuses).
Une forme systémique grave de cet aranéisme, uniquement rapportée en Amérique,
est appelée loxoscélisme cutanéoviscéral . Ce toxidrome imprévisible et peu fréquent
survient dans les 2 à 3 jours après la morsure. L’atteinte cutanée fébrile décrite
ci- dessus s’associe à une atteinte polyviscérale : nausées, vomissements, arthralgies,
myalgies, rhabdomyolyse, hémolyse et ictère, coagulation intravasculaire disséminée
avec thrombopénie, pétéchies et hémorragies. On peut observer dans les cas les plus
graves une encéphalopathie et une néphropathie. Des décès ont été rapportés
essentiellement chez des enfants dans un tableau d’hémolyse accompagnée d’insuffisance
rénale aiguë. La sévérité du toxidrome systémique n’est pas corrélée à l’importance
de la lésion cutanée initiale. Cette forme de loxoscélisme n’a jamais été rapportée
en Europe où seule l’atteinte cutanée a été décrite.
En dehors des cas exceptionnels pour lesquels une araignée responsable a été
récupérée et formellement identifiée, nous devons considérer que le loxoscélisme
est un diag nostic d’élimination. Plusieurs spécialistes américains dénoncent ainsi
l’abus de diag nostic erroné de loxoscélisme en zone d’endémie alors que les patients
présentaient des pathologies bien différentes : leishmaniose, mal perforant plantaire,
syphilis, impétigo, périartérite noueuse, maladie de Lyme, pyoderma gangrenosum
et bien d’autres.
 3.3.30.     Conclusion
Les toxidromes sont de véritables marqueurs cliniques et paracliniques des
intoxications. Leur connaissance est utile pour évoquer les causes possibles d’une
intoxication mais aussi pour poser les indications thérapeutiques spécifiques (antidotes).
Cette approche permet ainsi de rechercher une adéquation entre les signes observés
et l’imputabilité d’un toxique. La surveillance clinique des intoxications doit être
constante et rapprochée, d’autant que l’évolution diverge de celle attendue. Dans le
même temps, une cause non toxique doit être envisagée. Si les toxidromes peuvent
être pris en défaut dans certaines circonstances, de nouveaux syndromes verront le
jour en fonction de l’évolution de la pharmacopée, des habitudes de prescription,
des mélanges de toxiques et de l’émergence de nouvelles drogues.b
b
b
59Principes de pharmacotoxicologie
 3.4.     TOXICODYNÉTIQUE
F. BAUD, P. HOUZÉ ET S.W. BORRON
« L’état clinique d’un patient est d’une importance primordiale et les formules
mathématiques de même que les équations ne peuvent jamais se substituer à son
évaluation clinique. »
Mary Ann Howland
En médecine d’urgence, des efforts soutenus sont entrepris pour harmoniser la
collecte des données dans un but de mieux définir les maladies, construire des
échelles/scores de gravité et faciliter les comparaisons entre centres et entre pays.
Cet effort de systématisation est bien illustré par la création du style d’Utstein qui
avait été défini dans le but de décrire les événements cliniques majeurs d’un arrêt
cardiaque et la façon de les rapporter. Une telle façon de procéder s’est révélée
fructueuse dans différentes populations comprenant aussi bien les adultes que les
enfants lors des arrêts cardiaques aussi bien extra- qu’intra- hospitaliers.
En pharmacologie, des efforts ont été accomplis pour harmoniser et augmenter
la vraisemblance des liens de causalité des effets indésirables des médicaments et
notamment des interactions médicamenteuses. De façon intéressante, la chronologie des
événements, qui n’est autre qu’une description des effets en fonction du temps, est d’une
importance majeure en pharmacovigilance dans la détermination d’une imputabilité.
En toxicologie clinique, des efforts ont été réalisés dans le but de mieux décrire
la prise en charge d’un nombre conséquent d’intoxications en essayant notamment
de répondre à la prise en charge non hospitalière des intoxications bénignes. Dans
cette problématique apparaissent trois paramètres d’importance : à côté de la nature
de la substance et de la dose comparée aux doses thérapeutiques maximales
recommandées, le délai entre ingestion et examen de référence est un paramètre récurrent
pour savoir si le risque est à venir ou passé, ces études cliniques ont eu aussi pour
but de mieux définir les indications des traitements spécifiquement toxicologiques et
notamment la décontamination gastro- intestinale et l’usage des antidotes. Des réunions
à un niveau européen sous l’égide de l’International program on chemical safety de
l’OMS ont permis d’établir un score de gradation de la sévérité des intoxications,
le poison severity score (PSS ) qui permet dans un centre de classer les patients par
gravité, de faire des comparaisons entre centres et qui ne repose plus sur les seules
occurrences mais aussi sur leur sévérité afin de mieux comprendre des divergences
d’attitude et de résultats des traitements. De plus, des différences notables
concernant la collecte de données ont été soulignées de façon récurrente, suggérant une
nécessité d’harmonisation qui pourrait se faire par l’établissement de référentiels
nationaux pour diminuer la variabilité dans la prise en charge des intoxications.
Cette préoccupation dans la collecte des données a été ainsi poussée à un niveau
très élaboré pour les rares cas nécessitant des traitements extracorporels. Selon les
recommandations des auteurs, ces référentiels se sont fixé pour objectif d’accroître
l’exhaustivité du recueil des données et la transparence des rapports de cas. Dans
ce but et pour cette situation des intoxications nécessitant une épuration
extrarénale, pas moins de 114 items ont été considérés comme essentiels pour chaque
cas ! Cependant, si le rapport complet de cas d’intoxications ayant nécessité une
épuration extrarénale pouvait nécessiter le rapport de 114 items, nous n’avons pas
la notion qu’un tel effort de systématisation ait été accompli pour des situations
Chapitre 3b
b
60 Bases fondamentales en toxicologie clinique
beaucoup plus simples mais aussi nettement plus fréquentes et qui ne nécessitent
pas une épuration extrarénale.
Les dysfonctions, voire les défaillances d’organe qui résultent de la toxicité d’un
xénobiotique précis sont rapportées en détail dans de très nombreux livres académiques
traitant de la toxicologie clinique. Mais de façon surprenante, alors que les effets sont
très bien décrits, alors même que la pharmaco/toxicocinétique peut être rapportée ave
une richesse de détails, l’évolution en fonction du temps de ces dysfonctions, de ces
défaillances d’organe ne sont bien décrites que pour un nombre très limité d’intoxications,
incluant notamment le paracétamol, la colchicine, le fer, les insecticides
organophosphorés et les caustiques, entre autres. Cependant, pour de nombreuses intoxications,
la cinétique des effets qui pourrait être décrite avec des paramètres tels que les délais
d’apparition des symptômes, la vitesse d’aggravation des effets, l’intensité et la durée
des symptômes graves, la nécessité d’implémentation des traitements symptomatiques
voire l’administration d’antidotes n’est que faiblement documentée.
Avant d’aller plus loin dans l’explication de l’apport potentiel de la toxicodynétique à
la toxicologie clinique, il est nécessaire de répondre à la question de savoir si ce concept
est déjà décrit dans les principes de la pharmacologie et de la toxicologie clinique.
La pharmacologie est la science qui a pour objet l’étude des interactions entre les
êtres vivants et les xénobiotiques dans un but thérapeutique. Les principes de base
de la pharmacologie ont toujours été le terreau dans lequel ceux de la toxicologie
clinique ont trouvé leurs racines. Par conséquent, une connaissance approfondie des
principes de base de la pharmacologie est nécessaire pour permettre une approche
rationnelle du concept de toxicodynétique.
 3.4.1.     Principes de base en pharmacologie
clinique et toxicologie clinique
Comme cela a déjà été rappelé, les principes de base de la pharmacologie et de
la toxicologie incluent :
– la pharmacocinétique/toxicocinétique ;
– la pharmacodynamie/toxicodynamie ;
– les corrélations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et leur pendant : les
corrélations toxicocinétiques/toxicodynamiques ;
– plus récemment la pharmaco/toxicogénétique.
Le Tableau 3- I présente la liste des définitions des trois principes majeurs de la
pharmacologie et leur extension à la toxicologie clinique. Les définitions choisies
sont celles proposées par des pharmacologues et des toxicologues dans des traités
connus au niveau international. Dans le Tableau 3- I sont également présentées les
définitions quand elles existent et rapportées dans la base de données MESH en
relation avec le dictionnaire Pubmed.
Il existe un consensus à propos de la définition de la pharmacocinétique (PK) qui
peut être résumé dans l’aphorisme « ce que l’organisme fait sur le xénobiotique »,
ce qui inclut les phases de métabolisme et d’élimination.
Il existe aussi un consensus à propos de la définition de la pharmacodynamie (PD)
qui peut être résumé dans l’aphorisme « ce que le xénobiotique fait sur l’organisme ».
Les effets du xénobiotique sont corrélés soit à la dose, soit à la concentration au
moment de l’effet.
La définition de la toxicocinétique (TK) fait plus l’objet de controverse. Howland
a étendu les principes de la PK aux situations d’intoxications. Sous le terme de TK, b
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61Principes de pharmacotoxicologie
Mayersohn englobe non seulement les principes de PK appliqués aux intoxications
comme Howland mais également les événements toxicodynamiques en fonction du
temps. L’extrapolation de Mayersohn sous- entend le fait que les modélisations utilisées
en pharmacocinétique peuvent être extrapolées sans réserve aux effets. La naissance et le
développement des corrélations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques puis des
corrélations toxicocinétiques/toxicodynamie montre l’inexactitude de l’hypothèse de Mayersohn.
Par le fait même que Mayersohn confonde TK et TD (toxicodynamie), la définition
de la TD devient encore plus difficile à trouver et par nature va donner lieu à une
controverse. En fait en clinique, on peut considérer que la toxicodynamie s’exprime
clairement sous forme de toxidromes plus ou moins spécifiques. Mais la définition
fondamentale devient controversée. Howland propose que l’objet de la TD soit l’étude
Tableau 3- I Définitions de la pharmacocinétique, de la toxicocinétique, de la pharmacodynamie, de
la toxicodynamie et des corrélations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques.
Paramètres Auteurs Définitions
La PK traite de l’absorption, la distribution, la biotransformation
Benet (1996)
et l’excrétion des médicaments
Durant la phase de PK, les paramètres de dose, de forme
Rowland et
d’administration, de fréquence et la voie d’administration sont
Tozer (1995)
en relation avec l’évolution des concentrations dans l’organisme
La PK décrit les relations quantitatives entre
la dose administrée, les protocoles d’administration
Venitz (1995)
et les concentrations (observées) dans le plasma et/ou
les autres tissus du médicament
Howland La PK est l’étude du comportement des médicaments incluant
(1998) l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion
La PK est un champ d’étude des processus associés
Mayersohn Pharmaco- à l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination
(2004)cinétique d’un xénobiotique. Ce que le corps fait sur le médicament
(PK)
La PK est la description mathématique du devenir temps-
Juurlink et dépendant d’un médicament, d’une toxine ou d’un métabolite
Sivilotti (2007) dans l’organisme. La PK a trait à ce que « le corps fait
sur le médicament » en fonction du temps
La PK est l’utilisation des mécanismes dynamique et cinétique
de substances exogènes et de médicaments : absorption,
transport biologique, distribution tissulaire, biotransformation,
élimination et toxicologie comme une fonction du temps
MESH
et du métabolisme. Elle inclut la toxicocinétique
Database
et les mécanismes pharmacocinétiques des effets toxiques
d’une substance. ADME et ADMET sont des abréviations
pour absorption, distribution, métabolisme, élimination
et toxicologie
La TK est l’étude de l’absorption, de la distribution,
Howland du métabolisme et de l’excrétion d’un xénobiotique
(1998) dans des circonstances qui provoquent une toxicité
ou une exposition excessive
Toxico- La TK concerne la vitesse des processus associés à un agent
cinétique toxique (ou un dérivé) entrant dans l’organisme et les
Mayersohn
(TK) concentrations qui en résultent et les événements
(2004)
toxicodynamiques reliés temporellement. La TK est
ce que le corps fait sur le médicament
MESH
Pas de définition en 2015
Database
Chapitre 3b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
62 Bases fondamentales en toxicologie clinique
Paramètres Auteurs Définitions
La PD est l’étude des effets biologiques et physiologiques
Ross (1996)
des médicaments et de leurs mécanismes d’action
Rowland et Durant la phase de PD, la concentration du médicament
Tozer (1995) à son site d’action est corrélée à l’ampleur de l’effet produit
La PD peut être définie comme la relation quantitative entre
les concentrations (observées) plasmatique et/ou tissulaire
Venitz (1995)
de la fraction active et l’ampleur des effets pharmacologiques

observés
PharmacoLa PD est l’étude de l’origine, de la nature, des propriétés dynamie MESH
et des actions des médicaments et de leurs effets (PD) Database
sur les organismes vivants
Howland La PD est l’étude des relations entre les concentrations
(1998) et les effets cliniques
La PD décrit les effets des médicaments et des toxines
sur la physiologie humaine, médiée par les interactions
Juurlink et
entre les molécules dans l’organisme du patient. La PD décrit
Sivilotti (2007)
« ce que le médicament fait sur l’organisme » en fonction
de la dose d’exposition
Howland La TD est l’étude des relations des concentrations toxiques
(1998) des xénobiotiques avec les effets cliniques qu’ils
induisentToxicodynamie (TD) MESH
Pas de définition en 2015
Database
Un modèle PK/PD est une description mathématique
Venitz (1995)
des relations entre PK et PD
Les corrélations PK/PD essaient d’établir une relation
entre une réponse pharmacologique ou des événements
Corrélation Mayersohn
pharmacodynamiques et la concentration de la substance
PK/PD (2004)
(ou d’une substance dérivée telle qu’un métabolite) en fonction
du temps
MESH Pas de définition des relations ni des corrélations
Database pharmacocinétiques/pharmacodynamiques en 2015
des corrélations entre concentrations toxiques d’un xénobiotique et les effets cliniques
qu’il induit. Il faut cependant tenir compte du fait que les concentrations de
xénobiotiques dans les liquides biologiques ne sont disponibles que pour un nombre
extrêmement limité d’intoxications, tandis que les effets cliniques peuvent toujours
être mesurés durant l’évolution d’une intoxication légère à sévère. Faudrait- il alors
conclure que la clinique ne peut pas être décrite parce que les concentrations du
toxique ne peuvent être mesurées ! Au contraire, Mayersohn propose que « la TK a
pour objet la vitesse des processus associés à un xénobiotique entrant dans
l’organisme et ce qui en résulte en termes de concentrations et d’effets toxicodynamiques
temps- dépendants. » Ainsi Mayersohn n’établit pas de distinction claire entre TK et TD.
Cette fusion des concepts de TK avec la TD s’illustre par la création d’un nouveau
chapitre intitulé Toxicokinetics and Toxicodynamics pour tout xénobiotique dont la
etoxicité est étudiée à partir de la 3  édition du traité Medical Toxicology. Mais alors
si la TK décrit la TD, pourquoi donc individualiser la TD ? Nous ne souhaitons pas
polémiquer mais progresser scientifiquement. Les contradictions d’une telle définition
inexacte sur le plan scientifique en raison de l’absence de descriptions des phénomènes
cliniques en utilisant les paramètres cinétiques sont aujourd’hui largement prouvées
en raison de l’essor des corrélations TK/TD. Il est intéressant de noter que dans le 63Principes de pharmacotoxicologie
glossaire du livre, Mayersohn propose une définition pour la toxicocinétique mais
pas pour la toxicodynamie. Cependant, comme cela est admis par tous les autres
auteurs, Mayersohn reconnaît que la toxicodynamie a pour l’objet l’étude de ce que
le xénobiotique fait sur l’organisme.
Les principes des corrélations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) sont
plus récents que ceux des deux disciplines. Ils sont le résultat de l’amélioration tant
de la spécificité que de la sensibilité des méthodes d’analyse pharmaco- toxicologique.
À la différence des autres principes, l’objet des corrélations PK/PD est clairement
défini : la description mathématique, la modélisation de ces corrélations entre PK et
PD. Malheureusement, il existe un nombre très important de prérequis qui limitent
l’utilisation extensive de telles corrélations en toxicologie. Parmi ces limites, il faut
souligner qu’en plus de l’existence d’une méthode de dosage spécifique de la molécule
d’intérêt, il y a la nécessité de l’absence de métabolites actifs ; de plus, la réalisation de
telles corrélations exige l’absence de substance co- ingérée ayant le même effet ; enfin
les corrélations TK/TD nécessitent la mesure au même moment de la concentration
sanguine et de l’effet toxique, ce qui peut être très contraignant. En revanche, il est
possible de décrire des corrélations TK/TD pour des effets réversibles comme aussi
des effets irréversibles.
L’expression des corrélations PK/PD et TK/TD sous forme de graphes se fait
habituellement en coordonnées normales avec en abscisses des concentrations dans un
liquide biologique (sang, plasma, érythrocytes, microdialysat) et en ordonnées un effet
toxique exprimé en valeur absolue avec un effet maximal (E ) ou un pourcentage max
de cet effet maximal. Un petit nombre de modèles mathématiques rend compte à
lui seul de la majorité des corrélations autant PK/PD que TK/TD. Le modèle le plus
fréquent est le modèle sigmoïdal. Il est à noter que le temps disparaît complètement
de l’expression des corrélations. En fait le temps sera suggéré dans la modélisation
complète de la corrélation par l’hystérésis qui existe habituellement entre les phases
de concentrations croissantes (absorption) et celles où les concentrations décroissent
(distribution, métabolisme, élimination). Le temps apparaît en filigrane par le sens de
lecture de la corrélation : soit dans le sens des aiguilles d’une montre (clockwise), soit
dans le sens inverse (counterclockwise), mais il ne s’exprime pas comme valeur ou
comme unité dans le graphe de corrélation TK/TD. Ce décalage de corrélation entre
effets et concentrations durant les différentes phases de la cinétique du médicament
est expliqué par le concept de compartiment de transition également appelé biophase
par certains auteurs.
En fait, il est fondamental de souligner que l’analyse d’une corrélation TK/TD
est toujours précédée par la présentation de deux courbes : la première appelée
C(t) présente les concentrations en fonction du temps qui correspond à la classique
TK, l’autre intitulée E(t) présente les effets toxiques en fonction du temps mais
mesurés au même temps que les concentrations. Cette courbe E(t) n’est autre que
la figuration de ce que nous appelons toxicodynétique. S’il existe un nom pour
la première courbe, toxicocinétique, pourquoi la seconde aussi importante et si
peu investiguée serait- elle dépourvue de dénomination ? Cette courbe représente,
symbolise le concept de toxicodynétique.
Il apparaît utile de s’arrêter un instant et d’essayer de répondre à la question
de la genèse de ces discordances concernant les grands principes en toxicologie
clinique et pourquoi il existe une confusion apparente entre d’une part l’évolution
dans le temps des concentrations sanguines et d’autre part l’évolution dans le
temps des effets toxiques. Une explication claire et simple nous est donnée dans
ela 12  édition du Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of
TheraChapitre 3b
b
b
64 Bases fondamentales en toxicologie clinique
peutics, dans laquelle est expliqué pourquoi le concept de PK/TK a pris le pas
sur la PD/TD au point d’annihiler tout effort non seulement pour décrire mais
aussi pour comprendre l’intérêt de l’étude de la variation des effets toxiques au
cours du temps. Il y est souligné qu’une hypothèse fondamentale qui préside au
développement de la pharmacocinétique clinique résulte du fait qu’une relation
existe « naturellement » entre un effet pharmacologique ou toxique induit par un
médicament et une concentration mesurable dans un liquide biologique comme
le sang à cet instant. « A fundamental hypothesis of clinical pharmacokinetics is
that a relationship exists between the pharmacological or toxic response to a drug
and accessible concentration of the drug (e.g. in blood). » Cependant, l’étude des
corrélations PK/PD puis TK/TD a montré et continue de montrer que la relation
concentration- effet est loin d’être aussi simple et que si la corrélation existe, elle
ne se traduit pas par une simple simultanéité et proportionnalité. La discordance
entre cinétique de concentration et cinétique d’effet est particulièrement bien
illustrée par les travaux menés par l’équipe de Krzyzanski à propos de deux
anticancéreux, le paclitaxel et l’étoposide et que Juurlink and Sivilotti vont considérer
comme les fondateurs de la toxicodynétique en citant une référence sans rapport
avec la toxicodynétique tout au long de l’article. Ces auteurs vont sophistiquer la
modélisation des effets indésirables hématologiques de ces anticancéreux avec des
modèles mathématiques. Mais il suffit de montrer d’une part les cinétiques des
concentrations plasmatiques du paclitaxel et de l’étoposide dans le sang de sujets
traités et d’autre part la cinétique de décroissance des polynucléaires neutrophiles
dans le sang de ces patients (Figures 3-1 et 3-2) : 80 heures après leur
administration, les médicaments ne sont plus détectables dans le sang. À l’inverse, la chute
du nombre des polynucléaires neutrophiles dans le sang périphérique ne devient
évidente que 200 heures après l’injection pour revenir la normale 400 heures
après ! À un moment et durant une période où les médicaments seront devenus
indétectables dans le sang des sujets traités.
Il ne faudrait pas croire qu’une telle discordance ne s’applique qu’à une classe très
spécifique de médicaments. Elle s’observe quotidiennement pour des médicaments
fréquemment à l’origine d’intoxications aiguës. Ainsi par exemple pour le diazépam
et ses métabolites actifs, le desméthyldiazépam et l’oxazépam, la durée réelle, clinique
des troubles neurologiques à type de coma est mal décrite. En conséquence de
cette absence de connaissance, les livres de toxicologie rapportent les paramètres
TK (Tableau 3- II) en lieu et place des durées réelles de perturbation clinique. Il
n’échappe à aucun toxicologue clinicien le fait que la durée d’une intoxication par
ces benzodiazépines ne dépasse que rarement 24 à 36 heures alors que si l’on
suivait les données de PK, cette durée d’effet devrait se compter en semaines avec
des demi- vies rapportées de 43 heures pour le diazépam et de 73 heures pour le
nordazépam (Tableau 3- II).
Les analystes et pharmacocinéticiens ont poussé au développement des
dosages permettant les études PK/TK. Les toxicologues cliniciens doivent
rendre la primauté à la clinique. Ceci est parfaitement explicité par le commentaire
de Howland au sujet des études PK qui rappelle que « L’état clinique d’un patient
est d’une importance primordiale et les formules mathématiques et les équations ne
peuvent jamais se substituer à son évaluation clinique ». Ce que nous proposons dans
l’addition d’une nouvelle discipline fondamentale en toxicologie n’est rien d’autre que
de focaliser l’attention du clinicien vers une meilleure description dans le temps d’une
intensité d’effet et une meilleure connaissance de la cinétique des effets toxiques et
de l’état clinique du patient intoxiqué.b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
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b
65Principes de pharmacotoxicologie
10
150
1
100
0,1
50
0,01
10
150
1
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0,1
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10
150
1
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0,1
50
0,01
0 1020304050 0 100 200 300 400 500
Temps (h)
Figure 3-1  Diff érences entre les pharmacocinétiques du paclitaxel dans le sang et les e ff ets
toxicodynétiques correspondant sur la numération leucocytaire (d’après Kryzanski et Jusko, 2002).
À gauche : évolution en fonction du temps des concentrations de paclitaxel dans le sang de 3 patients
traités et à droite : évolution dans le temps des numérations leucocytaires. Les différences en termes
d’échelle de temps sont indiquées sur l’axe des abscisses allant jusqu’à 50 heures pour les
concentrations sanguines du médicament et jusqu’à 500 heures pour la numération leucocytaire. Le pic des
concentrations plasmatiques résulte en un plateau d’effet retardé sur la numération leucocytaire. Le
délai de survenue de la baisse des leucocytes est d’environ 100 heures après injection du médicament,
à un moment où le paclitaxel n’est plus détectable dans le sang des patients.
Tableau 3- II Pharmacocinétiques du diazépam et de ses métabolites actifs comparées aux données
sur la durée des effets neurologiques à doses toxiques.
Durée rapportée des effets neurologiques Demi- vie
lors des intoxications médicamenteusesd’élimination
Médicament
chez un adulte Wallace et
Whyte, 2004 Farell et Fatovich, 2007(1)sain (h) Brooks, 2005
9 jours NR
Diazépam 43 ± 13
< 24 heures Se réfère à la demi- vie
d’élimination Desméthyldiazépam
73 ± 13 NR pharmacocinétique (nordazépam)
(2)avec « la plupart NR
des patients intoxiqués
devenant éveillés Oxazépam 8,0 ± 2,4 NR
dans les 12 à 36 heures
après l’ingestion »
NR : non renseigné.
(1) Rapportées à doses pharmacologiques.
(2) Wallace et Brooks se réfèrent à une table indiquant une durée d’action estimée. Ils indiquent « basée
arbitrairement sur la demi- vie moyenne de la molécule mère. » Classification des demi- vies : < 4 h = courte ; ≤ 24 h
= intermédiaire ; > 24 h = longue.
Concentration plasmatique en paclitaxel (μg/mL)
Numération leucocytaire (%)
Chapitre 3b
b
b
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66 Bases fondamentales en toxicologie clinique
10
1
0,1
0,01
a 0 50 100 150
150
100
50
0
0 200 400 600 800
b Temps (h)
Figure 3-2  Diff érences entre les pharmacocinétiques de l’étoposide dans le sang et les e ff ets
toxicodynétiques correspondant sur la numération leucocytaire (d’après Kryzanski et Jusko, 2002).
a) Évolution dans le temps des concentrations sanguines d’étoposide chez 71 patients traités. b)
Toxicodynétique des leucocytes. Les divergences majeures entre pharmacocinétiques des concentrations
plasmatiques et toxicodynétique du compte leucocytaire induites par l’étoposide sont similaires à
celles produites par le paclitaxel (voir Figure 3-1).
 3.4.2.     Approche générale du patient
intoxiqué
Nous devons maintenant savoir si les concepts utilisés quotidiennement dans la
prise en charge des patients intoxiqués décrivent les effets au cours du temps. La
toxicité aiguë des xénobiotiques est déterminée par les paramètres suivants :
1. la nature de la substance ;
2. la dose d’exposition exprimée en masse de toxique par kg de poids corporel
ou en rapport avec la surface cutanée ;
3. le mode d’exposition. Cette exposition peut résulter d’une dose unique massive,
de doses répétées plus ou moins proches des doses thérapeutiques pour les
médicaments ;
4. la voie d’exposition. Si l’ingestion est la plus fréquente, l’intoxication peut aussi
résulter d’inhalation de gaz comme le monoxyde de carbone, l’hydrogène sulfuré,
d’injection ou de sniff avec une absorption nasale pour les substances récréatives.
La résorption cutanée des xénobiotiques est un problème notamment chez l’enfant ;
5. la disposition, le devenir de la substance dans le corps qui est notamment
influencée par la voie d’administration, la distribution, le métabolisme et l’élimination
du xénobiotique ;
Concentration plasmatique en
Numération leucocytaire (%) étoposide (μg/mL)b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
67Principes de pharmacotoxicologie
6. le délai de découverte de l’intoxication ;
7. les organes qui peuvent être touchés par le xénobiotique, voire dont la fonction
peut être altérée, pouvant aboutir à une défaillance d’organe ;
8. la durée totale d’exposition au xénobiotique dépendant de la nature de
l’exposition, du délai de découverte et des interventions médicales éventuelles
visant à diminuer voire arrêter le processus d’absorption : décontamination gastro-
intestinale pour les toxiques ingérés, décontamination cutanée en cas de projection.
Dans le même temps, les traitements symptomatiques, notamment des défaillances
d’organes dont l’épuration extrarénale, auront pour but de rétablir la fonctionnalité
des émonctoires lorsque celle- ci est altérée : le support hémodynamique pour les
fonctions hépatique, rénale et respiratoire, l’épuration extrarénale pour l’insuffisance
rénale sévère ;
9. des facteurs de vulnérabilité au xénobiotique ;
10. des facteurs de variabilité de réponse au xénobiotique, l’importance de ces
deux derniers facteurs semble avoir été sous- estimée mais des éclaircissements sont
apportés par les approches phénotypiques et génétiques ;
11. le mode de sortie : vivant sans ou avec séquelles, décès.
Dans cette liste des 11 paramètres cités ci- dessus, il n’apparaît que 3 paramètres
toxicodynétiques : le délai de découverte, la durée d’exposition, le suivi pour détecter
des séquelles. Il est évident que la structuration de ces items n’est pas dédiée à la
description de la cinétique des événements toxiques, la toxicodynétique. Cependant,
nous pensons que la standardisation de la description de la cinétique des effets
toxiques donnerait une grande valeur ajoutée aux observations cliniques rapportées
et que cette valeur est sous- estimée. À titre d’exemple, il convient de comparer la
toxicité aiguë du misoprostol en utilisant deux résumés de cas cliniques comportant
un nombre de mots du même ordre et en évaluant la valeur du résumé sans et avec
des données de toxicodynétique (Tableau 3- III). Il apparaît évident que l’intégration
dans le rapport de cas de données toxicodynétiques augmente considérablement la
valeur ajoutée de l’observation. Nous suggérons par conséquent de développer ce
nouveau champ de la toxicologie clinique.
Tableau 3- III Intoxication aiguë misoprostol : abstracts de rapports de cas sans et avec information
de nature toxicodynétique.
Une femme de 23 ans a été admise suite à un surdosage en misoprostol
utilisé pour induire un avortement. Les manifestations de toxicité
incluaient des douleurs abdominales, des vomissements, de la diarrhée
Sans information
et une confusion. Le traitement a été de support et comprenait un lavage
toxicodynétique
gastrique et l’administration de charbon activé. La récupération a été
complète en quelques heures. La patiente a été programmée pour un
curetage le jour suivant (Bentov et al., 2004)
Une femme enceinte de 25 ans s’est auto- administré 6 000 μg
de misoprostol par voie intravaginale et 600 μg par voie orale.
Elle a rapidement présenté des frissons, des crampes abdominales
et des extrémités, des vomissements et une confusion.
Une hyperthermie et une hypotension sont apparues dans les 3,5 heures
Avec information
après l’administration du médicament. Une échographie faite
toxicodynétique
3,5 heures après administration du médicament a montré l’absence
de mouvements fœtaux et de bruits cardiaques. Le traitement de la mère
a été symptomatique, incluant une décontamination intravaginale
et une intubation. La patiente a complètement récupéré 15 h
après administration du médicament (Austin et al., 1997)
Chapitre 368 Bases fondamentales en toxicologie clinique
 3.4.3.     Définition de la toxicodynétique
La toxicodynétique est un concept qui réintroduit la valeur du temps dans les
phénomènes cliniques. Elle a pour but de décrire la cinétique d’apparition, le moment
d’apparition de l’effet maximal, de sa persistance et de la vitesse de disparition des
effets toxiques en différenciant les cas sans ou avec intervention médicale.
À partir de là, la toxicodynétique est un état d’esprit, une méthode de travail,
une méthode de recueil systématique des effets toxiques en fonction du temps, mais
de tous les effets toxiques significatifs à tous ces temps sans se limiter à la seule
description des phases précoces et en oubliant que par la suite la guérison pourra
certes prendre quelques heures ou malheureusement des jours, des semaines ou des
mois en cas d’effet prolongé ou de séquelles.
La toxicodynétique n’est autre que l’étude de la cinétique des effets toxiques qui
peut être réalisée pour tous les toxiques significatifs, qu’ils soient traités ou non, sans
avoir besoin d’aucun apport analytique et en se contentant de surveiller les paramètres
cliniques, ECG et biologiques et autres paramètres qui peuvent être répétés dans le
cadre du suivi normal d’une intoxication aiguë.
Pourquoi la dynétique est- elle un topique qui intéresse plus la toxicologie clinique
que la pharmacologie ?
La raison en est simple. L’objet de la pharmacologie est la connaissance du
médicament et la détermination de protocoles thérapeutiques aboutissant au
meilleur compromis efficacité/toxicité. Pour répondre à cet objectif, il est évident qu’en
pharmacologie la définition de la durée d’un effet thérapeutique fait partie intégrante
du développement d’un nouveau médicament.
En toxicologie, la situation est toute autre. Les manifestations toxiques ne seront
rapportées qu’à partir du moment où la substance, médicament, substance addictive,
récréative ou autre, sera devenue accessible à l’homme. Pour les médicaments, la
question peut être posée de savoir si les études précliniques et cliniques permettent
de prédire la toxicité aiguë. La réponse n’est pas simple car il existe quatre situations.
La première se réfère à la situation d’ingestion/exposition à une dose massive qui
s’exprime… par une absence de toxicité ! Cette situation est rare mais elle existe ; c’est
le cas par exemple de l’intoxication aiguë par voie orale par l’amiodarone chez un
sujet à cœur sain. Paradoxalement, l’innocuité d’une substance est très difficile à établir
car devant l’exposition à une dose supposée massive, l’absence de symptômes jette
un doute sur cette dose supposée massive. En fait c’est pour cette classe de substance
faiblement, voire pas toxique que l’analyse toxicologique présenterait son maximum
d’intérêt en démontrant de façon concluante la discordance entre une concentration
sanguine extrêmement élevée et une absence de toxicité. Mais c’est souvent une
situation où les méthodes analytiques n’existent pas et où le médecin n’a pas envie
d’imposer un prélèvement sanguin supplémentaire à un patient qui va bien. Cette
situation illustre une des problématiques soulevées par la toxicodynétique : combien de
temps faut- il surveiller une intoxication apparemment massive mais asymptomatique ?
Il n’existe pas de réponse univoque à une telle question. Si certains produits comme
les caustiques ont une action immédiate, des médicaments comme les hormones
thyroïdiennes induisent des effets 3 jours après l’ingestion. En l’absence d’identification
du produit, une observation médicale de 3 jours à la suite d’une intoxication par dose
unique massive permet de détecter la grande majorité des manifestations toxiques à
faible expression clinique telles que les toxicités rénale, hépatique et hématologique.
La deuxième situation est illustrée par des manifestations toxiques qui représentent
une exacerbation de(s) l’effet(s) pharmacologique(s), cas assez fréquent (p. ex. effets b
69Principes de pharmacotoxicologie
cardiovasculaires induits par les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques, polyurie
induite par les diurétiques, insuffisance rénale et hyperkaliémie induite par les
inhibiteurs de l’enzyme de conversion, aplasie médullaire induite par la colchicine et les
agents antimitotiques). Dans ces cas, les analyses dose- effet lors des études
précliniques et cliniques donnent souvent une indication précieuse des effets attendus
à dose toxiques. Il est aisé de comprendre que l’augmentation des doses induise
une augmentation de l’effet. Cependant, les informations concernant l’influence de
l’augmentation de ces doses sur la durée de l’effet restent souvent déficientes. La
toxicodynétique se propose d’apporter une réponse à cette question.
La troisième situation est représentée par les effets toxiques non prédits par les
études pharmaco- toxicologiques antérieures (p. ex. toxicité cardiovasculaire du
méprobamate, de la chloroquine, du dextropropoxyphène, choc cardiogénique induit par le
tramadol, la colchicine, hépatite induite par le paracétamol, le valproate). Dans ces
cas, c’est l’observation clinique et non l’analyse toxicologique qui permettra de détecter
cette imputabilité. Notons que l’analyse des facteurs d’imputabilité fait intervenir la
chronologie prise- événement dans l’imputabilité. Cette chronologie prise- événement
est en fait une approche dynétique du problème.
Enfin, la quatrième situation se réfère à tout ce qui n’est pas médicament (p. ex. toxicité
systémique du glyphosate et/ou de son agent tensioactif, toxicité rénale de la mélamine
par des laits frelatés, épidémies d’intoxications par diéthylène glycol par substitution
frauduleuse avec le solvant du paracétamol, alcools frelatés au méthanol). Des connaissances
toxicologiques importantes existent souvent qui ont été collectées autrefois, surtout en
milieu professionnel pour de nombreuses substances à usage industriel,
phytopharmaceutique ou domestique. C’est là encore l’observation clinique et éventuellement l’analyse
toxicologique qui permettront l’imputabilité à un toxique de manifestations n’ayant pas
reçu d’explication par d’autres étiologies. Mais seule la clinique sera à même de
caractériser les délais d’apparition des symptômes, la vitesse d’aggravation, facteur essentiel
à connaître pour la régulation médicale de ces intoxications, de même que l’E et sa max
durée et enfin les délais de guérison voire la possibilité de séquelles.
Pour les substances addictives ou récréatives, l’analyse toxicologique peut être prise
en défaut en raison de la synthèse dans des laboratoires clandestins aboutissant à des
substances qui n’ont pas toujours été purifiées et identifiées, pour le moins au début
de leur histoire si la substance connaît un succès auprès des consommateurs. Dans
certains cas enfin comme pour l’épidémie de pneumopathies interstitielles éventuellement
associée à un syndrome systémique qui avait eu lieu au début des années quatre- vingt
dans la région de Madrid, le toxique n’a jamais pu être identifié. Dans tous ces cas, le
médecin n’est pas dépourvu de moyens : il peut décrire l’intoxication et ses différentes
phases. Plus la description sera précise en termes de temps, plus l’aide apportée à
la gestion des cas futurs sera facilitée. Ceci prouve encore la nécessité de faire naître
la toxicodynétique au rang des disciplines fondamentales de la toxicologie clinique.
 3.4.4.     Utilisation de la toxicodynétique
au cours des études expérimentales
L’étude expérimentale des intoxications aiguës représente une situation où les
principes de la toxicodynétique sont utilisés quotidiennement pour :
1. décrire la cinétique des effets toxiques liés à une nouvelle substance, étudier
l’importance de ces effets et les relations dose- effets ;
Chapitre 370 Bases fondamentales en toxicologie clinique
2. comparer la toxicité de différentes substances ;
3. évaluer l’existence d’une interaction médicamenteuse ;
4. évaluer l’efficacité des traitements.
Les études expérimentales offrent la possibilité inégalable de contrôler un grand
nombre de facteurs qui vont déterminer la toxicodynétique, notamment la nature de
la substance et de son sel, la dose, la voie et le mode d’administration. Enfin, lors
des études expérimentales, le moment de l’administration, appelé T , est connu avec 0
une grande précision. Il est alors possible de faire des prélèvements biologiques
avant l’intoxication vérifiant la normalité des paramètres de base et d’exprimer des
variations par rapport à ces valeurs contrôles, ce qui augmente considérablement les
capacités de détection d’événements toxiques.
Pour augmenter la crédibilité de nos hypothèses concernant la valeur ajoutée d’une
approche toxicodynétique, nous avons choisi des données qui ont été collectées lors
d’intoxications expérimentales par des composés insecticides organophosphorés ou à
fonction carbamate. Il s’agit d’une classe de toxiques à l’origine d’intoxications sévères,
souvent létales. Les insecticides organophosphorés et à fonction carbamate sont
des puissants inhibiteurs des cholinestérases à l’origine d’une intoxication endogène
par inhibition de l’hydrolyse du neurotransmetteur qui s’accumule dans les fentes
synaptiques interneuronales. L’intérêt pour notre démonstration vient du fait que les
toxicocinétiques de ces produits aux doses et dans l’espèce utilisées n’ont jamais
été rapportées. Il n’était donc pas possible d’être guidé dans la démonstration par
de telles données. Cet exposé démontre donc que les toxicodynétiques peuvent être
décrites pour des substances dont la pharmaco/toxicocinétique est inconnue.
Des différences significatives ont été rapportées concernant de nombreux effets
cliniques provoqués chez l’homme par les organophosphorés. Les différences majeures
concernaient la fréquence de survenue des signes et des symptômes d’intoxication et
les taux respectifs de décès. En revanche, un nombre seulement limité de
caractéristiques toxicodynétiques a été rapporté par les auteurs. Ainsi, le délai de survenue du
décès était variable entre les différents organophosphorés : il survenait de 6 heures
jusqu’à 5 jours après ingestion. De telles données suggèrent que les mécanismes et
causes de décès pourraient être différents d’un organophosphoré à un autre.
Lors des études expérimentales, à la phase précoce de l’intoxication, les
organophosphorés induisent des effets respiratoires complexes, dose- dépendants ; ces effets
peuvent culminer en insuffisance respiratoire aiguë et provoquer le décès. À une
dose toxique mais non létale, les organophosphorés induisent une diminution de la
fréquence respiratoire (FR) que nous avons montrée comme étant hautement
reproductible avec le même agent lors de l’étude de différents toxiques organophosphorés
administrés à une dose équipotente égale à 50 % de la dose létale moyenne mesurée
dans notre laboratoire de chaque organophosphoré étudié. Il faut savoir qu’au cours
d’une catastrophe chimique, le ratio entre les intoxiqués/exposés se fait selon la
distribution de 1 décès pour 10 intoxiqués sévères, 100 intoxiqués modérés à légers
et parfois 1 000 individus qui craindront d’avoir été intoxiqués alors même qu’ils
n’ont pas été exposés. Le problème des premiers secours est donc de prendre en
charge ces intoxiqués modérés à sévères qui sont accessibles à un traitement. Ceci
a motivé le choix d’une dose toxique non létale.
La FR est un paramètre facilement mesuré et collecté en pratique clinique
quotidienne et il peut être mesuré de façon répétée chez le rat éveillé, non anesthésié
pendant plusieurs heures en utilisant la pléthysmographie corps entier. Les insecticides
à fonction carbamate induisent des effets toxiques qui sont similaires à ceux induits
par les composés organophosphorés.b
b
71Principes de pharmacotoxicologie
Pour évaluer l’utilité de l’approche toxicodynétique dans l’évaluation des interactions
entre toxiques, nous avons aussi utilisé les données expérimentales collectées lors
d’études portant sur les interactions entre opioïdes et benzodiazépines.
Enfin, pour évaluer l’intérêt de l’approche toxicodynétique dans l’évaluation de
l’efficacité des traitements, nous présentons des données qui ont été collectées lors
d’études expérimentales portant sur l’effet des différents antidotes utilisés lors des
intoxications organophosphorées, à savoir l’atropine qui annule les effets
muscariniques induits par ces toxiques et la pralidoxime, réactivateur des cholinestérases,
inhibées par les organophosphorés, qui annule la totalité des effets, muscariniques
et nicotiniques.
Il est à noter que l’approche expérimentale nous a permis de définir les paramètres
toxicodynétiques et donc la méthode de recueil qu’il faut appliquer à la toxicologie
clinique. Ces paramètres appartiennent à deux grandes classes :
– d’effet(s) toxique(s) significatif(s) qui peu(ven)t être uniques ou multiples et
alors chacun peut avoir sa dynétique. En plus du terme de qualité de l’effet s’ajoute
la notion d’intensité de l’effet avec un effet maximal observé et des concepts de
variations de l’intensité de l’effet ;
– de temps et plus encore d’intervalle de temps par rapport à l’estimation d’un
T , moment de début (précis en expérimental, plus difficile à cerner en clinique).0
Les variations d’effets au cours du temps incluent le délai d’apparition de l’effet,
la vitesse d’aggravation pour atteindre l’effet maximal observé, la durée du plateau
d’effet, la vitesse de diminution, moment à partir duquel on peut considérer que le
sujet n’est plus intoxiqué.
 3.4.4.1.     Description de l’évolution dans le temps
des effets toxiques et de leur intensité
Lors des études expérimentales, l’évolution en fonction du temps des effets d’un
très grand nombre de toxiques peut être décrite par un modèle à quatre phases
(Figure 3-3), comportant :
1) éventuellement un délai d’apparition d’un effet toxiques décelable après
administration de la substance toxique ;
2) une phase d’aggravation des effets toxiques jusqu’à un maximum (E ) qui max
peut s’exprimer par une pente d’aggravation de l’effet toxique le plus significatif.
Dans notre expérience, des effets peuvent se produire sur le mode : absence dans
la minute ou les secondes qui précédaient et apparition brutale ; l’exemple clinique
classique serait un état de mal convulsif, un arrêt respiratoire, un arrêt cardiaque
inaugural. À la condition qu’il n’y ait pas eu de signes avant- coureurs, ce mode
d’installation de l’effet toxique sera rapporté comme mode « on/off » ;
3) un temps d’apparition de cet effet maximal (T de l’E ), puis une période max max
de temps durant lequel l’effet maximal est observé. La période de temps d’effet
maximal peut correspondre soit à un pic d’effet si l’E n’est observé que durant max
un ou deux temps consécutifs de mesure, soit à un plateau d’effet s’il est observé
durant au moins trois temps consécutifs de mesure ;
4) une phase de diminution des effets qui correspond à la phase de guérison
avec retour des paramètres vers les valeurs contrôles qui auront pu être mesurées
expérimentalement grâce à l’observation de l’animal durant la période qui précède
l’administration. Il est à noter que le décès de l’animal peut survenir durant les
phases 2 à 4.
Chapitre 3b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
72 Bases fondamentales en toxicologie clinique
Panel A
3E
4
2
1
t
Panel B
3
E
42
1
t
Figure 3-3  Représentation schématique du modèle à quatre phases de la toxicodynétique
d’une intoxication aiguë : panel A avec un pic d’e ff et, panel B avec un plateau d’e ff et.
1 : temps de latence d’apparition des effets toxiques ; 2 : vitesse d’aggravation des effets toxiques ;
3 : pic d’effet (E ) ou plateau d’effet toxique ; 4 : vitesses de récupération.max
Lors de certaines intoxications, la toxicodynétique initiale comportant quatre phases
peut être suivie de phases de rebond d’intoxication. Les rebonds d’intoxication peuvent
s’observer alors même que la phase initiale de l’intoxication n’est pas terminée. Ce
phénomène a été montré dans un travail portant sur l’intoxication cyanhydrique aiguë
induite par l’administration intraveineuse continue de cyanure chez le chien. Parmi
les différentes défaillances d’organe induites par le cyanure, l’évolution en fonction
du temps des défaillances cardiocirculatoires et respiratoires a été précisément décrite.
La toxicodynétique des effets respiratoires a montré :
– une première phase d’hyperventilation qui durait environ 8 minutes ;
– puis une phase d’apnée précoce durant environ 2 min 30, à ce moment
l’administration du cyanure était arrêtée ;
– puis une phase de reprise de la respiration spontanée pendant environ 4 min 30 ;
– puis finalement une phase terminale d’apnée prolongée.
L’apnée prolongée tardive survenait habituellement 2 à 5 minutes avant l’arrêt
cardiaque. Cependant, dans certains cas, l’arrêt cardiaque survenait en même temps
que l’apnée prolongée tardive.
Le rebond d’intoxication peut aussi survenir durant la phase d’apparente guérison
tandis que les effets toxiques sont encore présents. Dans un petit nombre
d’intoxications, le rebond des effets toxiques peut survenir après une période de récupération
complète. Ce profil évolutif a été rapporté survenant quelques heures après la guérison
apparente dans un faible nombre d’intoxications, notamment lors des intoxications
massives par le méprobamate. C’est aussi un mode évolutif de l’intoxication par le
monoxyde de carbone avec le syndrome post- intervallaire qui peut survenir jusqu’à
30 jours après l’intoxication.
Lors de nombreuses intoxications, plusieurs défaillances d’organe peuvent survenir
simultanément comme cela a été montré avec le cyanure qui induit de façon quasi b
b
73Principes de pharmacotoxicologie
simultanée une défaillance neurologique, respiratoire, cardiovasculaire et
métabolique. Ces défaillances d’organe peuvent aussi survenir de façon séquentielle sans
recouvrement des différentes phases avec les sels de fer ingérés et le paraquat ou
avec un certain recouvrement des différentes défaillances comme cela a été montré
avec les intoxications par la colchicine.
Comme nous l’avons souligné, les études expérimentales sont une situation unique
qui permet de collecter les valeurs de base avant d’intoxiquer l’animal. De plus,
elles permettent de décrire de façon détaillée les différentes phases toxicodynétiques
de l’intoxication. De telles études nécessitent de prendre en compte la souffrance
éventuellement infligée à l’animal mais elles permettent de décrire jusqu’à un certain
degré, limité par des considérations éthiques, l’évolution spontanée de l’intoxication
alors que chez l’homme la survenue de ces défaillances aurait entraîné l’instauration
sans délai des traitements symptomatiques ou antidotiques. Enfin, les études
expérimentales donnent des informations précises sur le délai de survenue du décès (time
to death) qui permet de faire par lui- même des hypothèses sur les mécanismes et
les causes de décès.
La capacité des études expérimentales à décrire l’évolution des effets nécessite
cependant quelques commentaires. En effet, la description exacte des effets toxiques
est étroitement dépendante du choix qui aura été fait lors de l’établissement du
plan expérimental de l’intervalle de temps qui sépare les mesures consécutives et
l’adéquation de ces intervalles de temps par rapport à leur capacité à détecter des
modifications rapides, voire très rapides, de même que des effets prolongés, une
guérison rapide ou lente. Un survol de l’évolution en fonction du temps des effets
toxiques montre que l’échelle de temps pour une aggravation peut se compter en
minutes pour le cyanure gazeux ou de nombreux médicaments par voie veineuse ;
cette échelle de temps peut être de l’ordre de la dizaine de minutes pour certains
toxiques cardiotropes, de l’ordre de l’heure pour des psychotropes, de la demi-
journée pour des substances hépato- ou néphrotoxiques. Cette échelle de temps peut
s’estimer en minutes lors de l’exposition initiale mais peut se compter en semaines
pour des substances corrosives et des métaux lourds lors des phases d’aggravation
puis de guérison ou de survenue de séquelles. Dans le cas des organophosphorés
et de leurs effets respiratoires, nous avons commencé les enregistrements des
paramètres respiratoires toutes les 5 minutes pendant une minute. Mais nous avons
observé qu’un enregistrement toutes les 10 minutes ne modifiait pas la forme des
courbes d’évolution des effets. En fait, l’intervalle de temps séparant deux mesures
consécutives dépend étroitement :
– de la substance ;
– probablement de la dose ;
– de son mode d’administration ;
– et des différente phases toxicodynétiques étudiées.
Délai d’apparition des effets toxiques
Les Figures 3-4 à 3-7 donnent des exemples de l’éventail des délais d’apparition
des effets toxiques dans le cas des effets respiratoires induits par différents
organophosphorés. Ces délais peuvent être très courts, de l’ordre de 5 minutes dans
le cas des intoxications par le dichlorvos et le diéthylparaoxon. En revanche, dans
le cas des dérivés organophosphorés de type thion, ce délai atteint 60 minutes
avant que n’apparaissent des effets toxiques détectables sur la FR. Un tel délai
n’est pas observé avec les dérivés oxons (Figure 3-5). Ces exemples illustrent le
Chapitre 3b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
74 Bases fondamentales en toxicologie clinique
rôle des mécanismes de toxicité dans l’existence d’un délai d’apparition des effets
toxiques qui résultent dans le cas présent d’une activation métabolique, en effet,
les dérivés thions doivent être changés par voie métabolique pour être remplacés
par un atome d’oxygène, qui est la molécule active. En fait les dérivés thions se
comportent comme des « prodrogues  ». En plus de la structure chimique de la
substance, la voie d’administration modifie considérablement le délai d’apparition
des effets toxiques. Ceci est très connu en pharmacologie. Il n’y a qu’à comparer
les vitesses d’apparition après une injection intraveineuse (ou par inhalation) qui
est quasi immédiate, par voie intramusculaire qui nécessite un délai de l’ordre
de 30 minutes et enfin de la voie orale où les effets apparaissent dans l’heure
qui suit l’ingestion. L’effet de la dose sur le délai d’apparition des symptômes est
moins évident (Figure 3-7). Ainsi lors des intoxications par le paracétamol, dans
l’éventail des doses supposées ingérées, il n’a jamais été souligné la nécessité de
vérifier plus précocement la valeur des transaminases sériques lors d’intoxications
massives par des doses de l’ordre de 50 g de paracétamol. Pour d’autres toxiques,
comme les morphiniques, nous avons l’impression que plus la dose augmente,
plus l’effet dépresseur respiratoire apparaît précocement. La toxicodynétique est
là pour transformer une impression en certitude.
150
140
Rats contrôles
130 Rats intoxiqués
120
110
100
90
80
0 5 10 152025 30 35 40 45 5055 60 65
Temps (h)
Injection sous-cutanée de dichlorvos ou solvant
Figure 3-4  Toxicodynétique d’une dose toxique mais non létale de dichlorvos administrée
par voie sous- cutanée à des rats.
La dose injectée était égale à 40 % de la dose létale médiane ou DLM (5,12 mg/kg). À 50 % de
la DLM, la moitié des animaux sont décédés rapidement. Cette pente de toxicité forte a obligé à
réduire la dose étudiée à 40 % plutôt que 50 %. En comparaison avec les animaux contrôles, les
rats intoxiqués par le dichlorvos ont présenté une diminution significative de la fréquence
respiratoire (FR) dès 5 minutes post- injection. Il n’y a pas eu de temps de latence d’effet. Il n’y a pas eu
de pic d’effet mais plutôt un plateau se terminant environ 20 minutes post- injection avec un retour
progressif de la FR vers les valeurs de base à 30 minutes post- injection. Il est notable que, dans le
cas du dichlorvos, une collecte des données toutes les 5 minutes était nécessaire pour décrire la
phase d’aggravation des effets, toutes 10 minutes durant le plateau d’effet et toutes les 15 minutes
pour décrire la récupération.
Fréquence respiratoire (cycles/min)b
b
75Principes de pharmacotoxicologie
Panel A
0
Contrôles
Diéthylparaoxon : 50 % de la DLM (0,225 mg/kg)
0
Dichlorvos : 40 % de la DLM (5,12 mg/kg)
0
0
0
0
0
0
0
0
0 5 10 15 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Temps (min) Temps (h)
Administration sous-cutanée de dérivés oxons
Figure 3-5  Délai d’apparition des e ff ets, vitesse d’aggravation, durée du plateau des e ff ets maximums et phase de récupération.
Panel A : toxicodynétique de deux dérivés oxons administrés par voie sous- cutanée, le diéthylparaoxon et le dichlorvos.
Chapitre 3
Fréquence respiratoire (cycles/min)b
b
b
b
76 Bases fondamentales en toxicologie clinique
Panel B
Contrôles
140
Diméthoate : 50 % de la DLM (202 mg/kg)
Chlorpyrifos : 50 % de la DLM (109 mg/kg)
130
Fenthion : 75 % de la DLM (185 mg/kg)
120
110
100
90
80
70
60
0 102030405060 70 80 95120 145 170 195 220 245 270 295 320 345
510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Temps (min) Temps (h)
Administrationsous-cutanée de dérivés thions
Figure 3-5  (suite)
Panel B : toxicodynétique de trois dérivés thions administrés par voie orale, le diméthoate, le chlorpyrifos et le fenthion. Les rats n’ont pas pu être intoxiqués avec les dérivés
thions administrés par voie sous- cutanée, ceci indique la nécessité de très fortes doses par cette voie d’administration et le fait que le court- circuit du foie apporté par la voie
sous- cutanée prévient l’expression de la toxicité des thions.
Les animaux ont été enregistrés durant les mêmes périodes de temps. Les enregistrements tardifs ne montrent pas de rebond de toxicité ni de toxicité résiduelle. DLM : dose
létale médiane.
Fréquence respiratoire (cycles/min)b
b
b
b
b
b
b
b
b
77Principes de pharmacotoxicologie
140
Contrôles
130 DEPO
DMPO
120
110
100
90
80
70
60
015 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195
Temps (min)
Injection sous-cutanée de DEPO, de DMPO ou de solvant
Figure 3-6  Toxicodynétique de la fréquence respiratoire chez des animaux intoxiqués par une dose
correspondant à 50 % de la DLM (dose létale médiane) du diéthylparaoxon (DEPO), du
diméthylparaoxon (DMPO) et des contrôles administrés par voie sous- cutanée.
Les DLM du DEPO et du DMPO, déterminées dans cette étude, étaient respectivement de 0,215 et
de 0,275 mg/kg.
Rapidité d’aggravation
Les Figures 3-4 à 3-7 montrent de façon reproductible aussi bien avec le même
produit (reproductibilité des résultats) qu’avec différents toxiques de la même classe
que la vitesse d’aggravation est un processus continu dont la rapidité semble être
caractéristique de la substance. L’analyse visuelle des graphes suggère que la
rapidité d’aggravation est un processus linéaire et non pas exponentiel. Cependant, une
modélisation exacte de la phase nécessite un plus grand nombre de données. En
effet en clinique, cette phase d’aggravation est souvent une des moins bien décrites
alors qu’elle est un enjeu essentiel en médecine d’urgence.
Pic ou plateau d’effet maximal observé (Figures 3-4 à 3-7)
Un pic d’effet maximal observé est rarement rapporté lors des études
expérimentales en toxicologie. Dans la majorité des cas, un pic d’effet résulte du choix d’un
mode d’administration en bolus intraveineux ou par inhalation de concentrations
très élevées. Après administration orale, cutanée ou respiratoire, un plateau d’effet
maximal observé (E ) est généralement observé. La durée de ce plateau est vrai-max
semblablement une caractéristique de la substance. Ainsi dans nos études sur les
différents composés organophosphorés, la durée du plateau de l’E était de 25 et max
150 minutes pour des intoxications par des doses équipotentes de dichlorvos et de
diéthylparaoxon respectivement (Figures 3-4 et 3-5). De même, la toxicodynétique
de la FR modifiée par une dose équipotente de diéthyl- et de diméthylparaoxon est
montrée dans la Figure 3-6. Il est à souligner que les deux insecticides agissaient sans
Fréquence respiratoire (cycles/min)
Chapitre 3b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
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78 Bases fondamentales en toxicologie clinique
Contrôles
PO à 10 % de la DLM
120
PO à 50 % de la DLM
PO à 75 % de la DLM
110
100
90
80
70
60
50
0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195 210 225 240
Temps (min)
Figure 3-7  Toxicodynétique de la fréquence respiratoire (FR) chez des rats intoxiqués
avec une dose toxique mais non létale de diéthylparaoxon (PO) administré par voie sous- cutanée
(d’après Villa, 2007).
Trois doses de PO ont été étudiées, correspondant à 10, 50 et 75 % de la DLM déterminée dans
cette étude. En comparaison avec les contrôles, la dose égale 10 % de la DLM (dose létale médiane)
n’a pas montré d’effet significatif sur la FR durant les 4 heures d’études. En revanche, une diminution
significative de la FR était induite par une dose égale à 50 et 75 % de la DLM. L’étude de la relation
dose- effet ne montre pas d’augmentation de l’effet avec la dose lorsque celle- ci passe de 50 à 75 %
de la DLM. Il n’y a pas eu de délai dans l’apparition de l’effet toxique mais une diminution progressive
de la FR atteignant un maximum 30 à 45 minutes après l’injection. Il n’y a pas eu de pic d’effet mais au
contraire un plateau d’effet maximal de 30 à 180 minutes post- injection. Ensuite, il y a eu une tendance
vers une augmentation progressive de la FR mais qui est restée significativement plus basse que la FR
des animaux témoins. Il doit être souligné que le design de l’étude avait pour but une description des
phases précoces. Nous avons été contraints d’ajouter une série d’expériences pour décrire la phase
tardive de l’intoxication (voir Figure 3-5).
Lors d’une intoxication par le paraoxon administré par voie sous- cutanée chez le rat, une collecte des
données toutes les 15 minutes est suffisante pour décrire la toxicodynétique lors des phases précoces
puis toutes les 60 minutes durant la phase de plateau.
délai d’apparition des effets qui puisse être mesuré, puis la vitesse d’aggravation était
aussi identique entre les deux composés résultant en un E identique observé dans max
les deux cas 15 minutes après l’injection. Cependant, alors que la durée du plateau
de l’E était de 30 minutes dans le cas du diméthylparaoxon, la dose équipotente max
de diéthylparaoxon a induit un plateau d’E qui a persisté pendant 180 minutes max
après l’injection, résultat qui s’est avéré extrêmement reproductible lors des différentes
expérimentations utilisant le diéthylparaoxon (Figure 3-7).
La seconde série d’expérimentations qui avait pour but de mieux définir la durée
des troubles respiratoires induits par les différents organophosphorés montre
clairement qu’un suivi des animaux intoxiqués sur une période de 4 heures post- injection
ne permet pas de décrire la toxicodynétique complète de plusieurs de ces toxiques.
Fréquence respiratoire (cycles/min)b
b
b
b
79Principes de pharmacotoxicologie
Ainsi dans le cas d’un dérivé oxon, le diéthylparaoxon, et de trois dérivés thions, le
diméthoate, le chlorpyrifos et le fenthion, ces quatre composés organophosphorés
administrés à des doses équipotentes avaient le même profil d’évolution des effets au
cours du temps. Pour les quatre insecticides, un plateau d’E observé très prolongé max
durant plus 33 heures après administration a été observé.
Phase de diminution des effets toxiques et de guérison
(Figures 3-4 et 3-5)
Lors d’intoxications par des doses équipotentes par le dichlorvos, le
diméthylparaoxon et le composé carbamate, méthomyl, les valeurs de FR retournaient vers
les valeurs de base dans des délais de 10, 45, et 60 minutes respectivement
après administration. À l’inverse, les rats intoxiqués par le diéthylparaoxon étaient
encore sévèrement intoxiqués 240 minutes après l’injection. Ces données viennent
à l’appui de l’hypothèse selon laquelle le temps nécessaire pour une récupération
est un paramètre hautement caractéristique de la substance. Comme cela avait été
souligné ci- dessus, dans le cas d’un dérivé oxon, le diéthylparaoxon et de trois
dérivés thions, le diméthoate, le chlorpyrifos et le fenthion, ces insecticides ont
présenté un profil similaire de récupération avec une amélioration des valeurs de
la FR commençant environ 10 heures après l’administration avec un retour dans
les valeurs de base environ 25 heures après l’administration. Nous ne pouvons
exclure que l’intervalle de temps entre deux mesures consécutives ait été trop grand
durant cette phase tardive, ce qui pourrait avoir pour effet une surestimation de
ce délai de récupération.
 3.4.4.2.     Comparaison de la toxicité de différentes
substances
Comme cela a été démontré dans les exemples cités précédemment, la
toxicodynétique paraît particulièrement adaptée à la comparaison de la toxicité de
substances différentes. Sur le plan méthodologique, les toxicodynétiques de différentes
substances peuvent être comparées en utilisant différentes valeurs soit mesurées
soit calculées :
– les paramètres mesurés incluent le délai d’apparition des effets toxiques
décelables, le délai avec lequel l’E observé apparaît, la vitesse d’aggravation, la durée max
du plateau d’effet et le délai de retour aux valeurs de base ;
– présentement, le seul paramètre calculé qui nous semble d’importance est la
mesure de l’aire sous la courbe de l’évolution en fonction du temps des effets toxiques
(AUC ). L’AUC est calculée comme en pharmacocinétique par la méthode trapézoïdale E E
pour le calcul des aires sous la courbe des concentrations sanguines lors des études
pharmacocinétiques. Le calcul de l’AUC nécessite au mieux la présence d’un groupe E
contrôle pour tenir compte de l’évolution en fonction du temps des valeurs normales
du paramètre d’intérêt, notamment par habituation de l’animal à son environnement
et après le stress supplémentaire de l’administration du produit toxique ou de son
solvant dans le groupe contrôle (Figure 3-8). L’AUC peut être calculée en utilisant E
les valeurs recueillies. Elle peut aussi être harmonisée en soustrayant de la valeur
mesurée chez les animaux intoxiqués la valeur de base (Figure 3-8). L’AUC peut E
aussi être exprimée en pourcentage d’une valeur maximale de référence, ce qui est
intéressant pour comparer différents organophosphorés entre eux et mesurer l’effet
d’un traitement antidotique.
Chapitre 3b
b
b
b
b
b
80 Bases fondamentales en toxicologie clinique
Panel A
Contrôles (sérum saléisotonique)
Méthomyl + atropine
160 Méthomyl150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
010 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130140 150 160 170 180 190
Temps (min)
Injection intramusculaire d’atropine ou de solvant
Injection sous-cutanée de méthomyl ou de solvant
Panel B Dépassement d’effet
10 000
5 000
0
– 5 000
– 10 000
Injection intramusculaire d’atropine
Figure 3-8
Panel A : correction par 10 mg/kg d’atropine de la diminution de la fréquence respiratoire induite par
une dose toxique mais non létale de méthomyl chez le rat. La figure présente les effets de la plus forte
dose d’atropine qui induit non seulement la correction rapide et complète des effets respiratoires du
méthomyl dans les 20 minutes post- injection du méthomyl et 10 minutes post- injection de l’atropine
mais aussi l’apparition d’un dépassement d’effet qui montre une stimulation de la respiration induite
par cette dose trop forte d’atropine. Panel B : relation dose- effet de l’atropine sur la toxicodynétique
de la fréquence respiratoire concernant la correction de la toxicité induite par une dose toxique
mais non létale de méthomyl. Les résultats sont présentés en utilisant la méthode des aires sous la
courbe des effets.
La comparaison statistique des évolutions des effets au cours du temps peut être
réalisée :
– par comparaison des valeurs de base en utilisant une ANOVA non paramétrique
à un facteur ;
– puis par comparaison par une ANOVA à deux facteurs pour mesures répétées.
La comparaison des AUC peut être faite en utilisant une ANOVA à un facteur E
suivie de comparaisons en utilisant la correction de Bonferroni. Cette approche globale
5 mg/kg 7 mg/kg
Contrôles
10 mg/kg
Méthomyl
3 mg/kg
1 mg/kg
Fréquence respiratoire
Aire sous la courbe des effets
(cycles/min)
(unités arbitraires)b
81Principes de pharmacotoxicologie
des effets toxiques par la comparaison des AUC présente l’avantage du fait que, E
quel que soit le nombre de données collectées, un animal correspond seulement
à une valeur unique d’AUC . Ceci évite les résultats tendancieux où des post- tests E
suggèrent des différences statistiquement significatives qui sont sans signification
toxicologique. À l’inverse, cette approche globale par l’AUC peut masquer un effet E
significatif mais très transitoire. Cet écueil souligne une fois de plus le problème
du choix de la fréquence des mesures en fonction de la vitesse d’apparition et
de disparition ainsi que de la durée d’un effet toxique ou thérapeutique suite à
l’administration d’un antidote. Par conséquent une grande attention doit être portée
concernant le choix des bornes de la période d’intérêt pour calculer une AUC E
adaptée à l’étude de l’objectif fixé.
 3.4.4.3.     Évaluation de l’effet des interactions
entre toxiques
En utilisant les principes de la toxicodynétique, nous avons pu évaluer les
interactions entre d’un côté la buprénorphine et d’un autre côté, le flunitrazépam et le
desméthylflunirazépam ainsi que le bromazépam, le nordazépam, l’oxazépam et le
clonazépam. L’interaction des opioïdes antagonistes sur la toxicité respiratoire induite
par la méthadone à forte dose a aussi été étudiée. La description de la
toxicodynétique des effets respiratoires au repos ainsi que des gaz du sang a même abouti,
sur des paramètres toxicodynétiques, à une hypothèse concernant les récepteurs aux
opiacés impliqués dans la toxicité de la méthadone.
La modification du délai de survenue du décès résultant d’une interaction
médicamenteuse par rapport au délai induit par les effets générés par chaque substance
administrée isolément suggère des changements du mécanisme de toxicité. Ainsi, le
délai de survenue du décès de rats recevant une dose létale moyenne de différents
opioïdes, incluant notamment la morphine, la buprénorphine et la méthadone
administrées seules a été étudié. Le délai de survenue du décès était respectivement [médiane
(min- max)] de : 2,5 (0,8-24), 0,02 (0-24) et de 2,0 (0-24) heures respectivement. Après
prétraitement des rats avec du flunitrazépam administré par voie intrapéritonéale à la
dose de 40 mg/kg, le délai de survenue du décès était de 13,5 (0-144), 24 (0-120),
et 0 (0-24) heures respectivement pour chacun des trois opioïdes. Le flunitrazépam
modifiait de façon significative le délai de survenue du décès lors des surdoses par
de la méthadone (p = 0,02) et de la buprénorphine (p = 0,02) mais pas celui lié à
la morphine (p = 0,77). Le flunitrazépam retardait significativement le décès induit
par la buprénorphine (p < 0,01). Les auteurs concluaient à partir de leurs résultats
que l’interaction médicamenteuse entre le flunitrazépam et différents opioïdes est
beaucoup plus complexe que ce qui est généralement admis.
 3.4.4.4.     Évaluation de l’efficacité des traitements
L’étude de l’efficacité des traitements n’est autre qu’une évaluation finaliste d’une
interaction entre un médicament et une substance toxique. Cependant, l’évaluation de
l’effet en fonction du temps d’un antidote doit être définie selon l’évolution en fonction
du temps de l’intoxication qu’il doit soigner. Les études expérimentales offrent une
occasion unique d’administrer l’antidote avant puis au moment où l’intoxication est
à son maximum. Les conclusions au sujet de l’efficacité d’un antidote sont souvent
plus marquées si le toxique induit un plateau d’effet toxique que l’antidote visera
Chapitre 3b
b
82 Bases fondamentales en toxicologie clinique
à améliorer. Pour illustrer l’intérêt des études expérimentales dans l’évaluation d’un
antidote, nous avons choisi des données collectées lors d’intoxication par les
insecticides organophosphorés ou à fonction carbamate chez le rat traité soit par atropine
soit par pralidoxime. Ces études montrent que la durée d’effet d’un antidote est très
souvent significativement plus brève que celle du toxique. Ceci impose de définir
des protocoles d’administration répétée, voire continue pour couvrir la durée de
l’intoxication, en remarquant que cette dernière est caractéristique d’une substance.
En d’autres termes, si un antidote répond à la toxicité d’une classe de toxique, il est
concevable que plusieurs protocoles d’administration de l’antidote soient nécessaires
pour les différents toxiques de la même classe.
Effets de l’atropine
Les intoxications par les insecticides organophosphorés ou à fonction carbamate
réalisent une véritable intoxication endogène par l’acétylcholine. De fortes doses
d’atropine contrecarrent leurs effets muscariniques. Il a été largement démontré
que l’atropine annule des intoxications sévères. Cependant le protocole
d’administration optimal de l’atropine reste à définir ; en effet, l’atropine possède des
effets intrinsèques et le praticien se trouve toujours entre deux écueils : pas
assez d’atropine qui résulte en l’absence de maîtrise du syndrome muscarinique
tandis qu’un surdosage en atropine peut provoquer une intoxication qui fait suite
pendant souvent plusieurs jours à l’intoxication organophosphorée. Ceci n’est
pas une surprise compte tenu des toxicodynétiques très différentes induites par
les cinq organophosphorés comme cela a été montré précédemment. Dans le
cas d’une intoxication par le méthomyl, nous avons utilisé la méthode de l’AUC E
pour optimiser la dose initiale (Figure 3-8). Cette étude dose- effet montre
effectivement une dose sans effet antidotique, la dose de 1 mg/kg. Pour les doses
plus importantes, l’atropine annule complètement l’effet toxique sur la FR induit
par une dose toxique non létale de méthomyl. Cependant, l’augmentation de la
dose au- delà de 3 mg/kg est associée à un dépassement de l’effet thérapeutique
faisant apparaître des effets stimulants respiratoires propres de l’atropine et qui
dépassent en durée ceux induits par le méthomyl (Figure 3-8). En d’autres termes,
l’approche toxicodynétique concrétise ce qui est largement suspecté en clinique.
À savoir que si l’atropine est remarquablement efficace lors de ces intoxications,
les protocoles d’administration ne tiennent pas compte des propriétés
toxicodynétiques respectives des organophosphorés et de l’atropine. Il en résulte que le
solde global du traitement actuel d’une intoxication par un organophosphoré est
la somme d’une période d’intoxication par les organophosphorés suivie de celle
liée à la surdose en atropine qu’il convient « d’écluser ».
Effets d’une dose unique de pralidoxime
Les oximes sont de puissants agents réactivateurs de l’activité des cholinestérases,
inhibés par les organophosphorés in vitro et in vivo. L’efficacité clinique des oximes,
en incluant la pralidoxime et l’obidoxime, reste un sujet ouvert au débat. Dans un
modèle d’intoxication par le paraoxon chez le rat, nous avons testé la capacité de
la pralidoxime à corriger la toxicité respiratoire induite par le diéthylparaoxon. Dans
une étude préliminaire, la dose de pralidoxime a été optimisée de telle façon que la
concentration plasmatique reste le plus longtemps au- dessus de 4 mg/L, valeur de
concentration plasmatique considérée comme seuil de l’effet antidotique de la prali-b
b
b
b
b
83Principes de pharmacotoxicologie
doxime dans l’intoxication par organophosphorés. Une dose unique de pralidoxime
de 50 mg/kg administrée par voie intramusculaire s’est avérée capable d’annuler
complètement le ralentissement de la fréquence respiratoire induite par une dose
toxique mais non létale de paraoxon. Cependant cette correction complète était de
très courte durée, inférieure à 30 minutes (Figure 3-9). Il est intéressant de souligner
que si l’intervalle de mesures rapprochées, toutes les 10 minutes, n’avait pas été
choisi, il aurait été possible de manquer complètement l’effet antidotique complet
mais transitoire de la pralidoxime. Il faut souligner que cette correction complète
des effets du paraoxon par une dose de pralidoxime a été obtenue en l’absence
d’atropine. Cette approche est hérétique, l’atropine étant considérée comme la base
du traitement de cette intoxication.
150 Contrôles
Diéthylparaoxon140
Diéthylparaoxon+ pralidoxime
130
120
110
100
90
80
70
60
50
0 153045607590 105120135150165180195210
Temps (h)
Injection intramusculaire de pralidoxime
Injection sous-cutanée de diéthylparaoxon
Figure 3-9  Eff ets d’une dose unique de pralidoxime sur une intoxication par diéthylparaoxon
(d’après Houze, 2010).
Une dose unique de 50 mg/kg de pralidoxime administrée par voie intramusculaire induit une
correction complète de la diminution de la fréquence respiratoire causée par le diéthylparaoxon mais cette
correction complète est très transitoire, elle ne dure que moins de 30 minutes après administration
de la pralidoxime. Cette étude montrait en plus que la pralidoxime administrée toute seule n’induit
pas d’effet respiratoire par elle- même (données non présentées).
Effets de doses répétées de pralidoxime
La correction complète mais seulement transitoire par la pralidoxime des effets
respiratoires induits par le paraoxon suggérait que des doses répétées de pralidoxime
administrées sur une période de temps court devraient augmenter l’effet antidotique
en termes de durée puisque l’annulation était complète. La toxicodynétique respective
de la fréquence respiratoire diminuée par le paraoxon et corrigée par des doses
répétées de pralidoxime a montré que l’administration séquentielle rapprochée de
deux doses de pralidoxime augmentait la durée de l’effet antidotique, supportant
ainsi l’hypothèse testée (Figure 3-10).
Fréquence respiratoire (cycles/min)
Chapitre 3b
b
b
b
b
b
84 Bases fondamentales en toxicologie clinique
Panel A
Contrôles
140 2 doses de pralidoxime
Dose unique de pralidoxime
130 Sans antidote
120
110
100
90
80
70
60
0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195
Temps (min)
Injection intramusculaire de pralidoxime ou solvant
Injection sous-cutanée de diéthylparaoxonou solvant
100 Panel B
2 doses de pralidoxime
63 Dose unique de pralidoxime
40
25
Limite de l’effet thérapeutique
16 d’après Houzé et al.
10
6
4 Limite de l’effet thérapeutique
d’après Willems et al.
3
2
1
0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195
Temps (min)
Injection intramusculaire de pralidoxime ou solvant
Injection sous-cutanée de diéthylparaoxon ou solvant
Figure 3-10
Panel A : toxicodynétiques de la fréquence respiratoire chez des rats intoxiqués par du paraoxon et
traités soit par 2 doses de 50 mg/kg de pralidoxime, soit par une dose unique de pralidoxime, soit
sans antidote. La deuxième dose de pralidoxime a été administrée 30 minutes après la première. La
toxicodynétique de la fréquence respiratoire démontre clairement qu’en doublant la dose de
pralidoxime sur une courte période de temps, on induit un effet antidotique de la pralidoxime plus grand
sur la diminution de la fréquence respiratoire et une durée d’action supérieure comparés aux effets
induits par une dose unique. Panel B : pharmacocinétique de la pralidoxime chez les rats ayant reçu
soit une dose unique, soit deux doses de pralidoxime.
Log [Pralidoxime] Fréquence respiratoire (cycles/min)
plasmab
85Principes de pharmacotoxicologie
 3.4.5.     Toxicodynétiques au cours
des intoxications chez l’Homme
Les études expérimentales sont une situation bien cadrée par le choix du toxique,
de sa dose, de sa voie d’administration, de l’heure d’administration. À l’inverse, dans
les conditions d’intoxication humaine, les difficultés sont nombreuses qui gênent sans
l’empêcher la réalisation des études toxicodynétiques.
Une toxicodynétique peut toujours être décrite pour toute substance induisant des
effets toxiques détectables cliniquement ou biologiquement. Inversement, une
toxicocinétique ne peut être rapportée que si la méthode de dosage spécifique de la substance
en cause existe, ce qui est rarement le cas pour des médicaments nouveaux. De
plus, les dosages sanguins ou urinaires ne sont disponibles que pour un très petit
nombre de substances toxiques non médicinales.
En conclusion, réaliser la toxicodynétique d’une intoxication humaine est toujours
possible, même si elle est imparfaite.
En revanche, faire la toxicocinétique correspondante nécessite des méthodes
analytiques qui ne sont pas toujours disponibles voire qui n’existent pas et ne
seront jamais effectuées.
Estimation de l’heure de l’intoxication
Chez un sujet intoxiqué, l’heure de l’intoxication (T ) peut ne pas être connue 0
avec précision. Le travail clinique soigneux nécessaire comprend :
– l’interrogatoire d’un patient conscient le cas échéant ;
– à défaut de conscience du patient, l’interrogatoire de ses proches pour savoir
quand il a manifesté des signes de vie (sortir, rentrer, téléphoner, etc.) ;
– puis, si l’intoxication évolue bien, la reprise de l’interrogatoire en demandant
au patient la liste des médicaments qu’il a ingérés, les doses de chaque médicament
et l’heure de l’ingestion.
Une absence totale d’hypothèse sur l’heure de l’ingestion n’est observée que
dans moins de 5 % des intoxications avec évolution favorable. En pratique, l’équipe
médicale peut oublier d’interroger le patient après son réveil.
Il faut enfin comprendre ce que l’on entend par T en toxicologie clinique. Même 0
si l’unité de temps est la seconde, une approximation est tout à fait acceptable. Par
convention, les T sont établis de la façon suivante :0
– le matin = 7 h ;
– dans la matinée = 10 h ;
– dans l’après- midi = 16 h ;
– dans la soirée = 22 h ;
– la nuit = 0 h.
Ces données estimées par les proches ou le patient à la phase précoce, lorsqu’il
est sous l’effet des médicaments, peuvent être précisées après son réveil.
Vitesse d’aggravation de l’effet toxique cliniquement pertinent
Disposant d’une estimation du T , il devient possible d’évaluer si l’aggravation 0
s’est faite rapidement de façon « on/off » ou progressivement sur plusieurs heures :
Chapitre 386 Bases fondamentales en toxicologie clinique
les informations cliniques apportées par de nombreux intervenants peuvent enrichir
la connaissance de l’évolution de la phase précoce, à savoir :
– le premier appel au centre antipoison ou la narration par l’entourage qui peut
accompagner le patient à l’hôpital ;
– les informations données par le patient ou les proches lors d’un appel au SAMU
ou à un service d’urgence privé ;
– les informations collectées lors de l’arrivée des premiers secours ;
– les informations collectées par l’équipe médicale de l’UMH arrivant sur les lieux ;
– les informations collectées par l’équipe médicale de l’UMH durant le transfert
vers l’hôpital ;
– les informations collectées par l’équipe médicale de l’UMH à l’arrivée à l’hôpital ;
– les informations collectées aux urgences de l’hôpital d’accueil ;
– le résumé de séjour aux urgences ou en réanimation ;
– sans compter les appels du centre antipoison, précoces pour participer à la
surveillance médicale, tardifs pour connaître le devenir.
En conclusion, « qui veut, peut ». Il n’est plus possible de dire en 2016 qu’il est
impossible de recueillir des informations sur la phase précoce des intoxications.
Ne pas le faire ne peut traduire qu’un manque de connaissance et de prise de
conscience de l’importance de l’approche toxicodynétique dans la prise en charge
des intoxications.
D’un point de vue dynétique, la vitesse d’aggravation peut s’étendre dans un
éventail de quelques minutes ou dizaines de minutes jusqu’à des jours voire des
semaines. Des convulsions, un arrêt respiratoire, un bloc auriculoventriculaire, un
arrêt cardiaque résultant d’une asystolie, d’une fibrillation ventriculaire ou d’une
torsade de pointes sont des causes d’effondrement (collapse des Anglo- Saxons).
Cependant, dans la majorité des cas, la défaillance d’organe apparaît plus
progressivement, en heures ou jours. Pour les urgentistes et les réanimateurs, il est d’une
très grande importance de savoir si le toxique auquel ils ont affaire peut induire
une aggravation brutale et induire des effets mettant rapidement la vie en danger
ou bien si l’aggravation va être plus progressive, nécessitant une observation
médicale prolongée.
Effet maximal et son moment de survenue
L’observation clinique telle qu’elle a été proposée est à même de décrire sans
problème l’E du paramètre d’intérêt et son T . En revanche, il faut avoir présents max max
à l’esprit les faits suivants : Une attitude légitime de suspicion doit exister devant
toute intoxication lors de la période initiale de l’intoxication et l’attitude doit être de
guetter une aggravation potentielle.
En revanche, à partir du moment où le patient est mis sous surveillance soignante,
que ce soit à domicile ou à l’hôpital, il est possible de déclencher un T ’ avec le 0
début de la surveillance médicale. En portant attention à la formulation galénique
des médicaments, des certitudes peuvent être utilisées : par exemple, une
intoxication monomédicamenteuse (sans alcool associé) par nordazépam ou oxazépam se
déclare dans l’heure qui suit la prise suspectée. Pour les bêtabloquants à libération
immédiate, ce délai d’apparition est de 6 heures… Malheureusement, cette notion
de délai d’apparition des signes d’intoxication n’est pas connue avec précision pour
tous les toxiques (ceci est d’autant plus déplorable qu’un tel paramètre aurait pu être
déterminé pour tous les toxiques depuis longtemps si l’approche toxicodynétique
avait été utilisée systématiquement).b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
b
87Principes de pharmacotoxicologie
Mode évolutif de l’effet maximal
La surveillance mise en place au domicile ou en milieu hospitalier doit alors pouvoir
décrire le mode évolutif de l’E : pic ou plateau et, dans ce cas, sa durée. Dans notre max 
expérience, l’apparition ou la disparition des effets toxiques paraît être souvent linéaire
avec un plateau d’effet alors même que les concentrations plasmatiques décroissent de
façon linéaire ou exponentielle. Pour certaines substances toxiques comme l’alcool et
le GHB, il existe même un effet clinique que l’on pourrait qualifier de « on/off » avec
un coma profond auquel fait suite un réveil en moins de 15 minutes, souvent d’une
telle brutalité qu’un patient observé comme comateux est réveillé et demande à partir
dans les minutes qui suivent. Cette propriété de réveil complet et brutal était l’une de
ses qualités lorsque le GHB était utilisé comme hypnotique au cours des anesthésies
générales et à la différence du thiopental qui entraînait souvent un réveil plus progressif.
Évolution vers la guérison des intoxications non compliquées
et compliquées
Il est à noter que la durée des effets toxiques est souvent sans commune mesure
avec les demi- vies rapportées pour les toxiques présentant des cinétiques d’ordre 1.
Nous avions mentionné la discordance qui existe entre d’une part la longue demi- vie
d’élimination de nombreuses benzodiazépines et d’autre part la durée de leurs effets
toxiques limitée à quelques heures. À l’inverse, dans une intoxication aiguë par le lithium
chez un sujet traité, le patient peut présenter des anomalies neurologiques sévères alors
même que le lithium est devenu indétectable dans le plasma, les érythrocytes et ne
peut être dosé dans le liquide céphalorachidien et que le patient va finalement guérir
de son intoxication. De telles intoxications durent cliniquement plusieurs semaines.
Périodicité du recueil du ou des paramètres d’intérêt
Comme l’ont montré les études expérimentales, cette périodicité est un paramètre
critique dans la description d’une toxicodynétique. En réanimation, la périodicité
de surveillance est établie selon les services soit sur une base paire avec mesure
des paramètres d’intérêt toutes les 2, 4, 6 ou 8 heures, soit sur une base impaire :
1, 3, 6 et souvent 8 heures. Mis à part des phénomènes extrêmement rapides,
ces périodicités sont adaptées à la description de la majorité des intoxications.
Mais comme cela avait été souligné dans le cas des études expérimentales, lors
des études cliniques, la périodicité de collecte des paramètres dépend de la phase
toxicodynétique. Lors des phénomènes avec variations rapides telles que
l’absorption ou les améliorations sur le mode « on/off », une mesure toutes les 30 voire
toutes les 15 minutes peut être nécessaire pour décrire une telle phase. Ainsi,
dans le cas des effets du GHB et de l’éthanol sur la conscience, un recueil du
score de Glasgow toutes les 15 à 30 minutes s’est révélé nécessaire pour décrire
la phase de réveil. À l’inverse, pour des effets prolongés ou lentement évolutifs,
un recueil toutes les 8, 12 voire 24 heures peut être suffisant. Ainsi lors de comas
induits par le phénobarbital, un recueil du score de Glasgow toutes les 8 heures
était suffisant pour décrire la phase de réveil. Une question importante reste
sans réponse à notre connaissance à ce jour : la relation qui pourrait exister
entre la dose et la durée d’une intoxication non compliquée. Une étude récente
a rapporté lors d’intoxications par de très fortes doses de paracétamol de 50 g
et plus la nécessité d’augmenter la durée d’administration de la N- acétylcystéine
au- delà de 20 heures. Ces données suggèrent que la dose pourrait modifier non
seulement la sévérité mais aussi la durée d’une intoxication.
Chapitre 3b
88 Bases fondamentales en toxicologie clinique
Durée d’hospitalisation
La durée de séjour en réanimation ou soins intensifs des intoxications en Île- de-
France est habituellement courte avec une médiane de l’ordre de 3 jours. Mais il
existe une très grande diversité en Europe de la durée d’hospitalisation des patients
intoxiqués dans ces structures. En Écosse ou aux Pays- Bas, la durée moyenne
d’hospitalisation est de l’ordre de 24 et 12 heures respectivement. Il n’est pas possible
de connaître les causes de telles disparités qui pourraient porter sur la nature des
substances, une diversité des doses ou des différences de pratiques médicales. Il est
probable qu’un recueil soigneux de la toxicodynétique des intoxications dans chaque
pays aiderait à déterminer les facteurs en cause.
Cependant la durée d’hospitalisation peut être prolongée par de nombreux facteurs
en plus de l’intoxication, notamment des complications telles qu’une pneumopathie
d’inhalation, une rhabdomyolyse sévère. Il n’est pas exceptionnel qu’une intoxication
banale par benzodiazépines chez un adulte sain qui n’aurait dû durer que moins de
36 heures le contraigne à rester plusieurs semaines voire 1 ou 2 mois en raison d’un
syndrome de détresse respiratoire aiguë induit par l’inhalation. Les pneumopathies
précoces acquises sous ventilation sont un autre facteur de prolongation de
l’hospitalisation devenu indépendant du toxique. Enfin la durée de l’intoxication peut être
prolongée par rapport à la durée des effets du toxique par la survenue de séquelles,
notamment post- anoxiques en cas d’insuffisance circulatoire ou respiratoire d’autant
que le sujet aura eu des facteurs de vulnérabilité liés à ses antécédents médicaux
et à des comorbidités. Nous proposons de limiter les études toxicodynétiques chez
l’homme aux signes et symptômes qui sont clairement en relation directe avec
les effets propres du toxique. Comme cela a été dit plus haut, des complications
somatiques, une condition sociale précaire ou une pathologie psychiatrique peuvent
augmenter de façon significative la durée d’hospitalisation et les besoins de soins. En
revanche, un décès précoce en relation directe avec l’intoxication doit être considéré
comme un mode de sortie précoce de l’intoxication en rapport avec l’intoxication
et être inclus dans la description toxicodynétique. Notamment, l’heure du décès par
rapport à celle de la prise peut être un témoin d’une très forte dose ou d’une
interaction médicamenteuse avec effets additifs ou synergiques. De la même façon, nous
proposons d’inclure dans les études toxicodynétiques les interactions qui pourraient
aboutir aussi bien à une augmentation qu’à un raccourcissement de la durée d’une
intoxication par rapport aux paramètres déterminés avec un seul toxique.
 3.4.6.     Quelles sont les attentes des médecins
urgentistes et des réanimateurs
lorsqu’ils doivent prendre en charge
une intoxication ?
Le mode de pensée d’un médecin urgentiste ou réanimateur confronté à la
découverte d’une intoxication doit être celui de l’évaluation d’un risque. Nous sommes en
accord total avec l’affirmation de Howland qui dit que « L’état clinique d’un patient
est d’une importance primordiale et les formules mathématiques et les équations ne
peuvent jamais se substituer à son évaluation clinique. » En réalité, ce que le médecin
urgentiste ou le réanimateur fait lors de la prise en charge d’un patient
potentiellement intoxiqué n’est rien d’autre que de rechercher des signes d’intoxications et de 89Principes de pharmacotoxicologie
comparer des délais : délai d’ingestion par rapport à la découverte du patient ou
son admission en comparaison avec ce qui est connu des délais entre l’ingestion et
l’apparition des symptômes. Il est alors possible de classer les situations de découverte
de l’intoxication, selon les réponses aux questions suivantes.
1. Chez un patient découvert sans symptômes ou avec des symptômes mineurs,
est- ce que le délai de découverte est dans l’intervalle de temps correspondant au
délai d’apparition des symptômes ou est- il bien plus long ? Est- ce qu’une association
de substances peut augmenter la gravité ?
2. Pour un patient admis avec un délai de découverte inférieur au délai
d’apparition des symptômes, le risque toxique est à venir, l’observation médicale est
primordiale. Elle dépendra de la nature de la substance, des cibles du toxique et
des circonstances accidentelles ou volontaires de l’intoxication. Une interaction peut
aggraver une intoxication. La question de savoir si une interaction peut accélérer
la survenue reste sans réponse. Inversement, il est classique de dire que les
substances anticholinergiques, dont l’effet pharmacologique induit un ralentissement du
transit gastro- intestinal, augmentent le délai d’apparition des symptômes. Chez un
patient paucisymptomatique voire asymptomatique découvert tardivement après une
intoxication supposée, il faudrait mieux définir ce que le terme « tardif » recouvre. Il
peut être accepté comme un délai entre l’exposition et l’admission supérieur à deux
voire trois fois le T du C . Mais ceci n’a de sens que pour les médicaments et max max
ne répond pas aux autres toxiques. De plus, le médecin doit vérifier la formulation
galénique du toxique en cause en raison des formes à libération prolongée. Enfin
il devra s’assurer de l’absence de facteur retardant l’absorption. Le plus fréquent est
un repas ayant précédé l’intoxication, le facteur médicamenteux le plus fréquent est
un médicament ingéré ou associé à effet anticholinergique. Si le délai de découverte
est bien supérieur au délai d’apparition des symptômes, le problème sera celui des
circonstances de l’intoxication et de la prévention de la récidive.
3. Chez un patient présentant des signes et des symptômes, voire des défaillances
d’organe, le premier problème du médecin de garde est sa stabilisation par des
traitements symptomatiques. Puis se posera la question de l’évaluation de la gravité
en sachant que rien ne distingue au début une intoxication grave voire mortelle
d’une intoxication modérée à minime. La connaissance de facteurs pronostiques
a pour but de prévoir l’évolution, c’est- à- dire en fait la toxicodynétique de cette
intoxication. Malheureusement, ces facteurs pronostiques n’existent que pour un
petit nombre d’intoxications.
4. Une question qui inquiète le médecin de garde est de savoir si la vitesse
d’aggravation justifie une admission d’emblée en soins intensifs. Ceci apparaît
légitime pour tous les toxiques induisant des défaillances d’organe brutales à l’origine
d’un effondrement causé par des convulsions, une syncope, un arrêt respiratoire,
des arythmies cardiaques ou autres.
5. Selon l’état du patient, la question qui suit immédiatement après est celle du
traitement. Chez un patient paucisymptomatique ou asymptomatique, c’est le problème
de la décontamination digestive en cas d’ingestion, il convient de ne pas oublier
l’efficacité des antidotes administrés à une phase précoce : N- acétylcystéine lors des
intoxications par le paracétamol, fomépizole lors des intoxications par méthanol et
éthylène glycol. Chez un patient symptomatique, c’est le problème d’un traitement
symptomatique et de la place des antidotes.
6. En fait, plus que les réponses apportées par la connaissance de la pharmaco/
toxicocinétique du toxique, ce sont des questions d’ordre clinique et toxicodynétique
qui important au médecin de garde.
Chapitre 3b
b
90 Bases fondamentales en toxicologie clinique
 3.4.7.    De quoi la toxicodynétique
n’a-t-elle pas besoin ?
La toxicodynétique a pour objet l’évolution dans le temps de l’intensité des effets
toxiques induits par une substance toxique seule ou en association, ce qui explique
que cette discipline n’a pas besoin de connaître l’évolution des concentrations sanguines
du toxique.
La toxicodynétique ne nécessite pas la connaissance des mécanismes de toxicité
de la substance.
 3.4.8.     Limites de la toxicodynétique
Tout essai de définir l’évolution dans le temps d’un symptôme ou d’une défaillance
nécessite de définir un T , moment de l’exposition. Comme nous l’avons souligné, 0
ce T peut être estimé à défaut d’être mesuré précisément lors des intoxications 0
humaines. En fait dans notre expérience, plus une intoxication est sévère à l’admission,
moins grande est la probabilité d’avoir à l’admission des informations sur ce T . Mais 0
ce qui est vrai à l’admission ne l’est pas plus tard à la phase de guérison obtenue
chez 95 % des sujets intoxiqués. En fait, la cause principale d’absence de T dans 0
les observations toxicologiques est le manque de prise de conscience des soignants
et notamment des médecins de l’intérêt de ce paramètre pour décrire l’évolution, et
beaucoup plus rarement d’un oubli du patient. Même si celui- ci ne s’en souvient plus
exactement, il est possible de faire une approximation du moment où l’exposition
a eu lieu comme nous l’avons montré plus haut. La réalisation de toxicodynétique
nécessite de porter et limiter son attention sur un paramètre caractéristique du
toxique qui a aussi une pertinence clinique et peut être collecté de façon répétée.
Le biais le plus important lors de la réalisation de toxicodynétique résulte dans
un choix inapproprié de fréquence de collecte des données. Une périodicité trop
espacée pourra faire manquer des effets importants. Une périodicité trop courte aura
pour conséquence une charge de travail inutile.
Dans nombre d’intoxications complexes, l’intoxication sera décrite par plusieurs
défaillances et par conséquent plusieurs paramètres. La réalisation de toxicodynétique
nécessite de porter son attention sur chaque paramètre important. Il doit être bien
compris qu’il y a autant de toxicodynétiques qu’il y aura de défaillances d’organes.
 3.4.9.     Conclusion
Différentes méthodes de recueil de données ont été rapportées en ce qui concerne
les intoxications aiguës. La revue des bases de la pharmacotoxicologie montre
qu’aucune des méthodes de pharmacocinétique, de pharmacodynamie et de corrélations
pharmacocinétiques/pharmacodynamiques n’a pour objet l’étude systématique de
l’évolution des effets toxiques au cours du temps. Nous proposons de créer une discipline
en toxicologie clinique appelée toxicodynétique, qui a pour but la description précise
et concise de l’évolution au cours du temps des effets toxiques pertinents
cliniquement. La toxicodynétique est en fait la cinétique des événements toxicodynamiques.
Un grand nombre d’intoxications peut être décrit par un modèle à quatre phases.
Pour sa réalisation, la toxicodynétique utilise les données collectées en routine, en 91Principes de pharmacotoxicologie
conséquence de quoi elle n’est pas plus invasive que ce qui est nécessité par le soin
courant. La toxicodynétique aide le médecin de garde dans l’évaluation des risques à
l’admission et au cours de l’évolution d’une intoxication. Il est certain qu’elle permettra
de mieux comprendre les interactions en étudiant au moyen de l’approche dynétique
les effets des poly- intoxications par rapport à l’intoxication par chaque produit pris
isolément. La toxicodynétique permet aussi d’évaluer l’effet de la dose sur la durée
d’une intoxication. Il est possible qu’elle puisse devenir un moyen d’évaluation critique
de l’efficacité des traitements en toxicologie. La toxicodynétique est enfin un moyen
d’évaluer la qualité du recueil des paramètres simples et pertinents aussi bien dans
les rapports de cas que dans les comptes rendus et d’identifier au niveau des centres
antipoison les forces et les faiblesses dans leur capacité à décrire une intoxication.
 3.5.     CORRÉLATION TOXICOCINÉTIQUE-
TOXICODYNAMIQUE
F. BAUD
Les corrélations toxicocinétiques- toxicodynamiques représentent la forme moderne
d’étude et d’expression de la relation qui existe entre d’une part le profil d’évolution
de la concentration d’un xénobiotique dans un milieu biologique, toxicocinétique,
et d’autre part le profil d’évolution de l’effet pharmacologique ou toxique qui lui
correspond, toxicodynétique.
Durant la période de développement des méthodes analytiques modernes depuis
la fin des années soixante, la pensée scientifique était simple. Elle partait du
principe qu’à une concentration sanguine correspondait une intensité d’effet. C’est ainsi
que pour un petit nombre de médicaments, des corrélations ont été établies entre
l’intensité des troubles de conscience et les concentrations plasmatiques
correspondantes des toxiques. De telles corrélations ont été rapportées pour le phénobarbital
et les barbituriques d’action rapide ou intermédiaire, le méprobamate et l’éthanol.
Pour la phénytoïne, une relation étroite a même été rapportée entre les différentes
manifestations toxiques à type d’ataxie, de nystagmus, de trouble de conscience et
les concentrations plasmatiques. Pour le monoxyde de carbone et le cyanure, des
corrélations ont été rapportées mais en acceptant de nombreuses limites, réserves et
exceptions. Ces tentatives d’établir de telles corrélations entre concentrations sanguines
et intensité d’effets toxiques se sont cependant vite heurtées soit à des échecs complets
comme pour les benzodiazépines, les bêtabloquants, soit à des échecs partiels comme
pour les antidépresseurs polycycliques, les digitaliques pour lesquels au maximum
ont été définis des seuils de zone thérapeutique et de zone toxique de
concentrations plasmatiques mais en soulignant le recouvrement de ces zones, justifiant une
grande prudence dans l’interprétation de concentrations en dehors de la clinique. De
nombreux biais ont alors été identifiés, permettant d’expliquer l’absence de corrélation :
– les intoxications médicamenteuses sont souvent polymédicamenteuses ;
– des interactions entre médicaments co- ingérés ou coprescrits peuvent altérer
la corrélation ;
– la formation de métabolites actifs peut rendre compte du fait que la molécule
mère n’explique pas à elle seule la totalité des effets ;
– des facteurs de vulnérabilité et des facteurs de résistance, notamment la tolérance
lors de traitements ou de consommations chroniques, peuvent moduler les corrélations.
Chapitre 392 Bases fondamentales en toxicologie clinique
 3.5.1.     Principes de base des modélisations
toxicocinétiques- toxicodynamiques
À côté de cette approche empirique s’est développée dès les années 1960
une approche scientifique, mathématique, des corrélations pharmacocinétiques-
pharmacodynamiques (PK/PD). Il s’agit en effet avant tout d’une modélisation
mathématique de la corrélation. Ceci s’exprime par le fait que certains auteurs préfèrent
utiliser le terme de modélisation pharmacocinétiques- pharmacodynamiques. Les
corrélations ou modélisations toxicocinétiques/toxicodynamiques (TK/TD) étudient
les relations qui existent entre l’intensité d’un effet pharmacologique/toxique et la
concentration correspondante mesurée au même moment que l’effet dans des liquides
biologiques, le plus commun étant le sang et le plasma mais cela peut aussi être un
dialysat. De telles modélisations PK/PD ont connu un essor considérable permettant
de mieux comprendre l’action de nombreux médicaments dans des domaines aussi
variés que les produits anesthésiques et analgésiques pour les agents à effets
réversibles, les agents anti- infectieux et anticancéreux pour les agents à effets irréversibles.
Cependant il existe des prérequis très stricts qui empêchent de faire des corrélations
TK/TD pour toutes les substances et dans toutes les conditions. En effet :
– les corrélations PK/PD et TK/TD nécessitent qu’un xénobiotique induise un effet
à la fois caractéristique et qui puisse être mesuré de façon répétée ;
– durant l’étude PK/PD, seul le xénobiotique d’intérêt doit être présent dans le
sang du sujet étudié à l’exclusion de tout autre pouvant induire le même effet à
l’exception d’un métabolite actif ;
– une méthode de dosage du xénobiotique d’intérêt avec suffisamment de
sensibilité et de spécificité doit exister pour ne doser que le(s) molécule(s) active(s) à
l’exception des métabolites inactifs ;
– dans le sang, la substance mesurée voire ses métabolites actifs doivent être
responsables de la totalité de l’effet observé mais les métabolites actifs doivent être
connus ou, nous le verrons, soupçonnés par la forme de la corrélation ;
– l’effet doit être mesuré en même temps que l’échantillon de sang est collecté
et plus le xénobiotique agit rapidement, plus cette condition est contraignante car
les prélèvements biologiques doivent être fréquents ;
– les mesures doivent être répétées au mieux durant les différentes phases
pharmacocinétiques d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination ;
– il existe potentiellement autant de corrélations PK/PD qu’il existe d’effets
cliniquement pertinents ;
– les corrélations PK/PD et TK/TD sont relativement invasives dans la mesure
où la description de ces corrélations peut nécessiter de nombreux prélèvements et
dosages biologiques.
En fait, ces prérequis montrent que la réalisation de corrélations TK/TD nécessite
de posséder en même temps :
– une pharmacocinétique du toxique d’intérêt ;
– mais aussi une cinétique d’un effet toxique pertinent sur le plan clinique qui
n’est autre qu’une toxicodynétique.
De ces prérequis, nous pouvons conclure que si les études expérimentales
permettent et même facilitent l’étude de corrélations TK/TD, les conditions cliniques,
humaines rendent les contextes dans lesquelles de telles corrélations puissent être
accomplies beaucoup plus rares. En effet, certaines caractéristiques des intoxications
chez l’homme gênent voire empêchent la réalisation de corrélations TK/TD :93Principes de pharmacotoxicologie
– les intoxications aiguës volontaires sont souvent, mais pas toujours,
polymédicamenteuses, avec des toxiques ayant les mêmes organes cibles pouvant confondre
leurs effets toxiques ;
– pour de nombreux toxiques subissant un métabolisme extensif, il existe des
métabolites actifs pas toujours identifiés et mesurés ;
– la réalisation de corrélations TK/TD nécessite la répétition de prélèvements
sanguins, ce qui en fait une méthode relativement invasive.
Malgré tous ces prérequis, il reste un nombre conséquent de situations où des
corrélations TK/TD peuvent être réalisées. Sachant que de telles corrélations peuvent
être réalisées chez des sujets intoxiqués, il devient important de porter attention
aux modèles utilisés. Il existe, à la base, deux grandes situations : celle des effets
réversibles qui représentent la très grande majorité des médicaments, et celle des
effets irréversibles qui intéressent plus particulièrement la toxicologie des agents
anticancéreux et immunosuppresseurs et des substances non médicamenteuses. Il faut
aussi souligner que la présence de xénobiotiques ou de métabolites actifs n’interdit
pas de faire une corrélation TK/TD mais elle oblige à une précaution concernant
l’interprétation des résultats puisque ceux- ci vont signifier l’interaction et non pas
les propriétés intrinsèques du médicament d’intérêt.
Les modèles mathématiques rendant compte des corrélations TK/TD d’effets
réversibles sont d’un nombre extrêmement limité, au nombre de trois, pour les plus
courants :
• lorsque le nombre de données recueillies est limité, il peut arriver à la conclusion
d’une relation linéaire. Mais ceci est rare et traduit ce petit nombre de données ;
• lorsque le nombre de données recueillies augmente, deux modélisations
apparaissent :
– le modèle sigmoïdal, le plus fréquent,
– et le modèle logarithmique, le premier à avoir été décrit.
Dans le premier modèle linéaire le plus simple, idéal, l’effet (E) est proportionnel
à la concentration sanguine (C) qui s’écrit :
E = k × C + b (Équation 1)
Où k représente une constante de proportionnalité, b traduit l’existence d’un effet
en l’absence de médicament (p. ex. fréquence cardiaque de base). Il peut exister un
effet maximum mesuré (E ) qui ne correspond pas nécessairement à l’effet maximal max
en plateau tel qu’il sera décrit en modèle sigmoïdal. Un tel modèle voudrait dire
que le toxique mesuré dans le sang est dans le même compartiment que sa cible
(le plus souvent un récepteur) et que rien ne les sépare ou pour le moins que les
phénomènes de distribution et de redistribution seraient si rapides qu’en permanence
la concentration sanguine serait un reflet exact de la concentration tissulaire en face
de la cible ou des récepteurs. De plus, une telle relation linéaire signifie que toutes
les concentrations étudiées, même les plus basses, induisent un effet toxique.
En fait, bien souvent, une relation linéaire ne résulte que d’un nombre limité de
couples de mesure E- C. En augmentant le nombre de mesures et l’éventail des
concentrations mesurées, il est hautement probable que l’analyse PK/PD fasse apparaître
un aspect sigmoïdal. En effet, pour qu’un xénobiotique exerce son effet, il faut qu’il
atteigne son site d’action dans le lieu anatomique puis cellulaire de celui- ci. En fait,
il est fondamental de bien concevoir que l’étude de l’effet d’un xénobiotique après
administration unique ou répétée va permettre de décrire une cinétique sanguine selon
les processus ADME. Il est de même possible de décrire simultanément une cinétique
d’effet que nous avons appelé dynétique. Mais puisque les concentrations sanguines
Chapitre 3

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