LES ENCEPHALOPATHIES SPONGIFORMES

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LES ENCEPHALOPATHIES SPONGIFORMES


Les encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles ou ESST, sont des maladies du système nerveux
central qui surviennent chez certains mammifères et chez l’homme. Elles sont toutes caractérisées par une
dégénérescence du système nerveux central qui aboutit obligatoirement à la mort.

L'ENCÉPHALOPATHIE SPONGIFORME BOVINE ou ESB

L’Encéphalopathie Spongiforme Bovine ou ESB, est aussi souvent appelée " maladie de la vache folle ". Elle a été
identifiée pour la première fois en Grande-Bretagne en 1985. Elle appartient au groupe des ESST, maladies qui
sont également connues chez d’autres espèces animales comme le chat, le mouton, le wapiti ou le vison. Ces
maladies dégénératives du système nerveux central sont caractérisées par l’apparition de symptômes nerveux
conduisant inéluctablement vers la mort chez des animaux adultes.

1. Les particularités de la maladie

L’encéphalopathie spongiforme est transmissible mais non contagieuse. Elle est liée à l’accumulation dans
l’encéphale d’une forme anormale de la protéine PrP, protéine normalement détruite par les enzymes cérébrales.
Elle se traduit par une spongiose des tissus cérébraux qui entraîne la dégénérescence du système nerveux
central. Elle aboutit à la mort. Son incubation, dont la durée n’est pas connue avec précision, semble être longue et
silencieuse.
Les symptômes caractéristiques de la maladie sont les modifications du comportement et des troubles ...
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LES ENCEPHALOPATHIES SPONGIFORMES Les encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles ou ESST, sont des maladies du système nerveux central qui surviennent chez certains mammifères et chez l’homme. Elles sont toutes caractérisées par une dégénérescence du système nerveux central qui aboutit obligatoirement à la mort. L'ENCÉPHALOPATHIE SPONGIFORME BOVINE ou ESB L’Encéphalopathie Spongiforme Bovine ou ESB, est aussi souvent appelée "maladie de la vache folle". Elle a été identifiée pour la première fois en GrandeBretagne en 1985. Elle appartient au groupe des ESST, maladies qui sont également connues chez d’autres espèces animales comme le chat, le mouton, le wapiti ou le vison. Ces maladies dégénératives du système nerveux central sont caractérisées par l’apparition de symptômes nerveux conduisant inéluctablement vers la mort chez des animaux adultes. 1. Lesparticularités de la maladie L’encéphalopathie spongiforme est transmissible mais non contagieuse. Elle est liée à l’accumulation dans l’encéphale d’une forme anormale de la protéine PrP, protéine normalement détruite par les enzymes cérébrales. Elle se traduit par une spongiose des tissus cérébraux qui entraîne la dégénérescence du système nerveux central. Elle aboutit à la mort. Son incubation, dont la durée n’est pas connue avec précision, semble être longue et silencieuse. Les symptômes caractéristiques de la maladie sont les modifications du comportement et des troubles locomoteurs. Les animaux touchés commencent par devenir nerveux, anxieux, peureux voire agressifs. Ils ont tendance à s’isoler du troupeau, ils peuvent sortir la langue pour se lécher le museau. Les bovins et les ovins ont une démarche hésitante et vacillante, accompagnée de tremblements. Seul l’éleveur peut détecter les premiers symptômes de la maladie. La détection des formes moins caractéristiques est plus complexe et peut donner lieu à des résultats faussement négatifs lors de l’examen post mortem à l’abattoir. L’agent infectieux n’arrivant dans le cerveau que très tardivement un test négatif n’est pas forcément sécurisant, alors qu’un test positif est toujours signifiant. La mort survient six à huit semaines après l’apparition des symptômes. Le diagnostic ne peut être établi avec certitude qu’après la mort de l’animal: il n’existe actuellement pas de test de dépistage de l’infection pour les animaux vivants. La nature précise de l’agent infectieux demeure encore actuellement discutée. 2. L’originepossible de l’épidémie L’origine exacte de la maladie reste discutée. Deux hypothèses sont privilégiées. - Selonla première hypothèse l’épidémie britannique serait due à l’incorporation de cadavres de moutons atteints de tremblante ou scrapie en anglais, dans les farines consommées par des bovins. La tremblante du mouton est une encéphalopathie spongiforme qui est due à un agent infectieux proche du prion. Elle est connue depuis environ 200 ans. Elle n’est jamais associée à une maladie humaine. La consommation de farine infectées par les bovins aurait permis l’évolution de l’agent infectieux de la tremblante vers une forme nouvelle à l’origine de l’ESB. Cette hypothèse est basée sur l’importance du ratio ovins/bovins en GrandeBretagne et sur l’importante prévalence de la tremblante dans ce pays. - Selonla seconde hypothèse la maladie aurait existé en GrandeBretagne depuis longtemps sous forme sporadique du fait d’une évolution spontanée de la protéine PrP vers une forme anormale, pathogène. L’utilisation de cadavres de bovins atteints d’ESB dans la fabrication de farines pour l’alimentation des bovins, ainsi que des changements dans les méthodes de fabrication desdites farines, auraient alors eu un effet amplificateur sur la prévalence de la maladie. Cette hypothèse se voit renforcée par des analyses plus fines de la nature du prion ESB, aujourd’hui bien différencié de celui de la tremblante. 3. L’agentde l’ESB L’origine virale de la tremblante du mouton a été émise en 1954 par le vétérinaire islandais Björn Sigurdsson, qui a introduit le terme de "virus lent" pour désigner l'agent responsable de cette maladie. Bien qu'il n'y ait alors aucune preuve concrète d'une infection virale, cette expression est celle qui correspond le plus aux données connues à cette époque :  sataille se situe entre 20 et 40 nanomètres.  ilest transmissible, filtrable, capable de se multiplier durant l'infection, doté d'un temps d'incubation long. Les scientifiques constatèrent rapidement qu'il ne possédait pas toutes les caractéristiques des virus et qu’il était très résistant aux traitements qui inactivent habituellement les virus. Il se vit alors attribuer l'épithète "non conventionnel" par le pédiatre américain Carleton Gajdusek, spécialiste du kuru, Prix Nobel 1976.
La recherche du virus potentiel resta vaine : il n’était pas repérable au microscope électronique, il ne réagissait pas à la technique de fixation du complément ni aux sondes à ADN. La présence d'un ADN ou d'un ARN étranger ne fut alors jamais été mise en évidence. Des analyses moléculaires ayant montré des similitudes entre la PrP et le côté Cterminal de la protéine Pol du Human T Lymphotropic Virus I ou HTLV I, l’hypothèse d’un rétrovirus défectueux fut alors proposée. Des études plus récentes ont permis de proposer une masse de 150 kiloDaltons pour l’agent infectieux, ce qui est dix fois inférieur à la masse d’un virus. Elles montrèrent aussi que l’agent infectieux résiste aux agents qui détruisent l'ADN et l'ARN et qu’il supporte des températures supérieures à 300°C, ce qui n’est pas le cas des virus. L’accumulation de certaines protéines ayant une séquence normale, mais ayant adopté une forme différente de celles trouvées dans le cerveau des sujets sains, dans l’encéphale des vaches atteintes de la maladie de la vache folle a conduit Stanley B. Prusiner à proposer en 1982 l’hypothèse d’une protéine anormale, qu’il nommera PRION, comme agent infectieux de la tremblante du mouton. Selon cette hypothèse, la transmission de l’infection passerait par de simples interactions directes entre les protéines pathologiques, notées PrPsc ou PrPes, et les protéines PrPc non pathologiques. L’existence de cofacteurs, non encore identifiés, est également suspectée. Stanley B. Prusiner recevra le Prix Nobel de Médecine en 1997 pour cette hypothèse. A l’état normal, la protéine PrPc est un constituant des membranes cellulaires des neurones dont le rôle est inconnu. Contrairement à la forme normale, la forme pathogène de la PrPc comporte plus de feuilletsβ que d'hélicesα, ce qui modifie sa configuration spatiale. Elle résiste alors partiellement à l’action de l’enzyme qui la dégrade normalement ce qui entraîne son accumulation,sous forme de fibrilles constituées de polymères de molécules unitaires de PrPsc, au sein de plaques amyloïdes. Cette accumulation évolue parallèlement à la dégénérescence spongiforme des neurones ce qui entraîne leur mort. En janvier 2000, des chercheurs du Fonds national suisse ont dévoilé la structure tridimensionnelle de la PrP normale de l’homme. Le domaine, de forme sphérique, contient trois sections en spirales (les hélices alpha, en orange) et une structure en forme de dépliant (le feuillet bêta, en turquoise). Le fil mobile, non ordonné, de la protéine est marqué de points jaunes. Les nombres indiquent l’ordre des éléments constitutifs de la protéine, les acides aminés. © 2000, Fonds national suisse, Berne http://www.infoscience.fr/dossier/prion/prion1.html Les expériences menées chez la souris ont montré que la suppression du gène codant pour la PrP empêche l’infection et donc le développement de la maladie. A l'inverse, plus le nombre de copies de ce gène est important, plus la maladie se déclare rapidement. Le gène de la PrP ne paraît pas en cause dans la pathogenèse des modèles animaux de maladies à prions. L'hypothèse de Stanley Prusiner demeure actuellement controversée. En effet la transmission d'un défaut de conformation de la PrP anormale à la PrP normale n'a jamais été démontréein vivo. De plus le manque de susceptibilité à l’infection des souris ne possédant plus le gène codant pour la PrP peut aussi simplement montrer que ce dernier est, d’une façon ou d’une autre, impliqué dans les EST et que son absence empêche l’action du véritable agent infectieux d'œuvrer. Enfin il est difficile d’expliquer comment une même protéine peut entraîner l'apparition de très nombreuses variantes de maladies. Il est aussi possible que l’agent infectieux possède un acide nucléique fortement protégé par une enveloppe protéique le protégeant des nucléases ou qu’il soit caché par la PrPsc. 4. Lestissus infectants La longue durée d’incubation de l’ESB rend son étude difficile. Le modèle le plus souvent utilisé pour l’expérimentation est la souris, chez laquelle l’ESB a été reproduite par voie intracérébrale de façon régulière avec une durée d’incubation beaucoup plus courte que chez les bovins et avec des doses infectantes beaucoup plus faibles que par voie orale. Les études ont permis d’établir une classification des différents tissus en fonction de leur sensibilité à l’infection par le prion. Une liste des matériels à risque spécifiés ou MSR est disponible sur le site du ministère de l’agriculture : Tableau synthétique des MRS au sens de la réglementation française. La liste des MRS évolue depuis 1996, le gouvernement sollicitant régulièrement l’avis des scientifiques pour prendre les mesures de prévention qui s’imposent. L’absence d’infectivité de la glande mammaire et de tous les organes génitaux mâle et femelle, ainsi que certaines données épidémiologiques, ont permis aux organismes scientifiques internationaux tels que l’OMS ou l’OIE de se prononcer sur l’innocuité visàvis de l’ESB des produits laitiers et de la semence bovine même dans des pays à forte incidence. L’infectivité de tissus bovins de moins de 6 mois, dans des conditions naturelles, n’a pas été mise en évidence : on parle de phase d’éclipse du prion.
5. Latransmission de la maladie à d’autres espèces animales Plusieurs observations ont permis de proposer la possibilité d’une transmission par voie orale de la maladie : - lesétudes épidémiologiques ayant permis d’identifier la farine contaminée comme facteur explicatif de l’épidémie bovine britannique. -transmission par voie orale est naturelle pour toutes les encéphalopathies spongiformes transmissibles, à la l’exception de la maladie de CreutzfeldtJakob. - latransmission par voie orale de l’ESB a pu être mise en évidence dans des conditions naturelles dans d’autres espèces ayant consommé des farines contaminées ou des déchets de bovins atteints: ceci s’est produit dans des zoos britanniques où quelques cas ont été constatés sur des espèces d’antilopes et de fauves. La maladie a aussi été observée chez un nombre important de chats domestiques au RoyaumeUni. -transmission par voie orale à des fins expérimentales a pu être démontrée sur d’autres espèces telles que le la vison, la souris, les petits ruminants (mouton, chèvre) ou le singe. En revanche la transmission de l’ESB à d’autres espèces domestiques telles que le porc ou la volaille par l’alimentation n’a pas été mis en évidence. 6. Latransmission verticale Aucun élément n’a permis d’étayer un risque de transmission verticale de l’ESB de la mère au veau. LES ENCÉPHALOPATHIE SPONGIFORME HUMAINES 1. Lamaladie de CreutzfeldJakob La maladie de CreutzfeldJakob, décrite pour la première fois en 1920, est caractérisée par une spongiose de la matière grise. Elle peut être sporadique, iatrogène, provoquée alors par un acte médical ou héréditaire. La durée de la maladie de CreutzfeldJakob est courte : elle est inférieure à moins d’un an en règle générale, de cinq mois dans la moitié des cas et peut parfois durer jusqu’à deux ans. L’apparition brusque et rapide d’une démence très oriente le diagnostic vers une maladie de CreutzfeldJakob. La maladie de CreutzfeldJakob sporadique se manifeste vers la soixantaine. Toutefois de rares cas surviennent à un age beaucoup plus précoce. Les formes iatrogènes, associées à une contamination externe, surviennent tôt dans la vie. Pour les formes héréditaires, l'age de début est variable d'une mutation à l'autre. Le caractère multiple des lésions associées à la maladie de CreutzfeldJakob et la variabilité des symptômes font que le tableau clinique de la maladie est assez variable : début de la maladie de CreutzfeldJakob une détérioration mentale, des troubles de l'équilibre d'allure au cérébelleuse et des troubles visuels souvent vagues s'associent de façon variable.  l'évolutionétant très rapide, la maladie de CreutzfeldJakob génère en quelques mois un état de dépendance majeur. C'est à ce moment qu'apparaissent des myoclonies, contractions brèves, involontaires et relativement stéréotypées qui affectent un segment de muscle, souvent discrètes dont l'association à une démence subaiguë est hautement évocatrice du diagnostic. fin d'évolution, le tableau clinique de la maladie de CreutzfeldJakob est celui d'un mutisme, d'une rigidité en atypique des membres, avec parfois des hallucinations visuelles qui donnent au malade un aspect craintif et angoissé. In vivo, seul l'EEG est toujours perturbé. Le diagnostic formel est à ce jour uniquement confirmé après la mort du malade. La lésion anatomique caractéristique de maladie de CreutzfeldJakob, commune à toutes les encéphalopathies de ce type, est la spongiose observée dans la substance grise. Fréquence des différents symptômes de la maladie de CreutzfeldJakob  Maladiedébutante Maladieavancée Détérioration mentale85 100 Syndrome cérébelleux56 71 Troubles visuels32 42 Myoclonies 978 Syndrome pyramidal15 62 Syndrome extrapyramidal9 56 EEG Périodique0 60  d'aprèsBrown et al., 1994, modifié Les formes génétiques de la maladie de CreutzfeldJakob représentent 10 % des cas. Bien que les symptômes qui y sont associés soient variables, ils sont toujours semblables à ceux de la forme sporadique. Les études épidémiologiques ont montré que : France, on trouve un taux de mutation de 15 % pour le gène codant pour la PrP qui est situé sur le en chromosome 20.
susceptibilité à la maladie dépend de la nature de l’acide aminé 129 de la protéine PRP, qui peut être une la méthionine ou une valine :  leshomozygotes VAL/VAL auraient un risque fortement accru de développer une maladie de o CreutzfeldJakob iatrogène après une contamination,  leshomozygotes MET/MET plus souvent atteints par une maladie de CreutzfeldJakob sporadique o que la population moyenne Les formes iatrogènes de la maladie de CreutzfeldJakob sont connues depuis 1974. Leur durée d’incubation varie selon le type de contamination : elle est courte, de 16 à 20 mois lorsque la contamination est intracérébrale, elle est plus longue, de 7 à 30 ans, pour la plupart des cas de contamination par voie périphérique, liée à l'administration d'hormone de croissance contaminée. L’agent infectieux serait transporté par le système lymphoïde, avant d'atteindre le système nerveux central. Type de contaminationNombre de casDurée d’incubation Greffe de cornée1 18mois Électrodes intracérébrales2 1620mois Implant de duremère9 19120mois Instruments de neurochirurgie4 1828mois Hormone de croissance54 730ans Gonadotrophine humaine3 Nonréférencée 95 % des patients infectés semblent résister à la maladie, par un mécanisme non inconnu. La contamination des enfants par l’hormone de croissance extraite d'hypophyses prélevées sur des cadavres de patients décédés des suites de la maladie de CreutzfeldJakob s'est produite vers 1984  1985. 2. Lekuru Le kuru est une maladie mortelle affectant le système nerveux dont souffraient certaines tribus de Nouvelle Guinée. Cette maladie pouvait être transmise au singe. Les lésions cérébrales associées au kuru ressemblaient à celles de la maladie de CreutzfeldJakob et de la scrapie. Le Kuru comporte un syndrome cérébelleux prédominant, comme dans les maladies de CreutzfeldJakob iatrogènes liés à l'hormone de croissance. Les études épidémiologiques menées par Carleton Gajdusek à partir de 1957 auprès des patients appartenant à l’ethnie Foré ont montré que la pratique du cannibalisme rituel, qui consiste à consommer le cerveau des chefs après leur mort, était à l'origine de la maladie chez des individus génétiquement susceptibles. Il est probable qu'un chef de cette peuplade a développé au début du vingtième siècle une maladie de CreutzfeldJakob classique. La maladie aurait ensuite été transmise par voie orale, lors de la consommation rituelle de son cerveau après sa mort. La disparition progressive du Kuru depuis 25 ans est due à l'arrêt de la pratique du cannibalisme rituel des morts.
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