Le Dépistage de la trisomie 21 à l'aide des marqueurs sériques maternels : rapport d'étape de la mission confiée par le ministre du travail et des affaires sociales et le secrétaire d'Etat à la santé et à la sécurité sociale

De
Suite à la découverte de marqueurs sériques maternels dont le dosage permet d'établir pour chaque femme, quel que soit son âge, un risque de trisomie 21, le rapport cherche à établir s'il convient de reconnaître cette nouvelle situation comme une indication du diagnostic prénatal pour un risque équivalent à ceux déjà retenus (antécédents d'anomalies chromosomiques, âge maternel supérieur ou égal à 38 ans...).
- Après un rappel du risque eugénique de systématisation et une présentation de la technique du dosage des marqueurs sériques, cinq recommandations sont présentées : mettre en place un programme d'évaluation sur une période probatoire de deux ans, garantir chacune des étapes du dépistage prénatal, retenir le dosage des marqueurs sériques maternels comme sixième indication du caryotype foetal, améliorer les méthodes de dépistage et de diagnostic de la trisomie 21 et promouvoir la recherche sur les anomalies chromosomiques.& Enfin, débat sur la prise en charge de l'amniocentèse par l'assurance maladie et son remboursement.
Publié le : dimanche 1 décembre 1996
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Source : http://www.ladocumentationfrancaise.fr/rapports-publics/974014700-le-depistage-de-la-trisomie-21-a-l-aide-des-marqueurs-seriques-maternels-rapport
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Monsieur le Professeur,
Les techniques g—n—tiques connaissent un d—veloppement consid—rable qui pose de multiples questions d©ordre m—dical et —thique et qui ont une incidence dans le domaine social et —conomique. De nouvelles technologies sont apparues qui, dans ce domaine, multiplient les possibilit—s de diagnostiquer une maladie ou d©en pr—voir la survenue. Cet essor des techniques doit s©accompagner d©une r—flexion approfondie sur les implications et les enjeux de ce ph—nom–ne pour chaque individu et pour la collectivit— toute enti–re.
Des techniques g—n—tiques aussi —prouv—es que la biologie mol—culaire ou la d—termination du caryotype permettent aujourd©hui d©affirmer l©existence d©une alt—ration g—n—tique et de porter un diagnostic de maladie g—n—tique. Grâce aux progr–s survenus ces derni–res ann—es dans la connaissance des causes et des m—canismes d©apparition des maladies, notamment pour celles d©entre elles qui sont li—es aux caract—ristiques g—n—tiques individuelles, les diagnostics peuvent —galement être pr—symptomatiques : la m—decine a ainsi acquis la capacit— de pr—dire la survenue d©une maladie avant même l©expression de ses symptômes.
Les probl–mes pos—s par cette r—cente acquisition d©une capacit— pr—dictive dans le domaine m—dical ne sont pas sans rejoindre ceux engendr—s par la possibilit— de d—tecter chez l©embryon une affection dont la symptomatologie ne se manifestera que bien des ann—es plus tard. Les tests g—n—tiques qu©il est possible de pratiquer chez l©embryon peuvent apporter des r—sultats qui, en raison des nombreuses mutations possibles et de la signification variable de ces mutations en terme de maladie clinique, ne permettent pas toujours de pr—dire avec certitude la maladie. Dans la mesure où la signification pathologique de chaque mutation ne peut être d—gag—e, la pr—diction peut s©av–rer incertaine. Il existe ainsi des interrogations communes sur ce sujet de la m—decine pr—dictive  tous les stades de constitution et de d—veloppement de l©être humain.
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Dans ces conditions, du fait notamment de la valeur in—gale des pr—dictions, de la fr—quente variabilit— clinique des maladies dont il est possible d©assurer la pr—diction et des profondes r—percussions individuelles ct familiales que les r—sultats de ces examens sont potentiellement capables d©engendrer, il serait de la plus grande utilit— que vous vous attachiez  —tudier si le cadre l—gislatif et r—glementaire qui r—git actuellement ces techniques pr—dictives est optimal  leur d—veloppement, sachant que le progr–s en cette mati–re doit se faire sans cons—quences dommageables pour l©individu et pour la soci—t—.
S©agissant plus particuli–rement du d—pistage du risque de la trisomic 21 foetale  l©aide de tests sanguins chez les femmes enceintes et de l©analyse caryotypique des cellules foetales apr–s amniocent–se, nous vous serions reconnaissant de proc—der aux consultations n—cessaires vous permettant, notamment  la lumi–re de l©avis du CCNE le 22 juin 1993, de nous faire des propositions concernant  la fois la prise en charge de l©amniocent–se et les modalit—s de conseil g—n—tique appropri—es. Nous attachons du prix  recevoir vos conclusions sur cc point pour le d—but du mois de d—cembre 1996.
Par ailleurs, au terme des auditions auxquelles vous aurez largement proc—d— et avec l©appui que pourront vous apporter en tant que de besoin les services qui sont plac—s sous notre autorit—, nous vous serions reconnaissant de bien vouloir nous remettre vos conclusions sur les divers probl–mes pos—s par la m—decine pr—dictive et sur les solutions envisageables pour la fin 1997.
les
Nous vous prions de croire, Monsieur le Professeur, en l©assurance de nos sentiments meilleurs et cordiaux.
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Pr—ambule
Dans le cadre de la premi–re —tape de cette mission portant sur le diagnostic pr—natal de la trisomie 21, j©ai souhait— m©adjoindre la collaboration de trois experts en raison de leurs comp—tences compl—mentaires. Il s©agit du Docteur Fanny LEWIN, m—decin-obst—tricien  l©Hôpital Saint-Vincent-de-Paul, du Docteur Christiane MUNNICH, m—decin-psychiatre et du Docteur Annie NIVELON-CHEVALLIER, m—decin-g—n—ticien au C.H.R.U. de Dijon.
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Introduction
Plan
Du diagnostic pr—natal au d—pistage pr—natal de la trisomie 21 : —volution des id—es et des pratiques
1 - L©interrogation de fond 2 - L©apparition du diagnostic pr—natal 3 - Le d—veloppement du diagnostic pr—natal 4 - Le risque eug—nique de syst—matisation 5 - Les logiques du d—pistage pr—natal par marqueurs s—riques
I Une technique imparfaite en pleine —volution
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1 - Le dosage des marqueurs s—riques maternels 2 - Le choix du seuil de risque et l©interpr—tation  l©aide de logiciels non contrôl—s 3 - L©association —ventuelle  l©—chographie 4 - Limites et perspectives du d—pistage de la trisomie 21 : la n—cessit— d©une p—riode probatoire de validation
II La n—cessit— d©un choix strictement individuel
1 - Le consentement libre et —clair— 2 - Le rendu des r—sultats et l©accompagnement des patientes 3 - Comit— de suivi et programme d©—valuation 4 - Permettre une v—ritable alternative pour —viter les d—rives eug—niques
III Prise en charge financi–re et rationalisation
1 - Entre ing—niosit— et ill—galit— 2 - Les instruments de la rationalisation 3 - Les modalit—s du remboursement 4 - Estimation du coût global
Conclusion
Recommandations
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ANNEXES
Annexe 1 : Liste des personnes auditionn—es
Annexe 2 : Avis de l©Acad—mie de M—decine du 13 novembre 1996
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Page 53
Annexe 3 : Avis du Comit— Consultatif National d©Ethique pour les Sciences de la Vie et de la Sant— du 22 juin 1993Page 55
Annexe 4 : Association Française pour le D—pistage et la Pr—vention des Handicaps de l©Enfant (AFDPHE) - Les marqueurs s—riques maternel de la trisomie 21, int—rêts, avantages et inconv—nientsPage 61
Annexe 5 : Union Nationale des Associations de Parents et Amis des Personnes Handicap—es Mentales (UNAPEI) - Communiqu— de presse du 3 d—cembre 1996 Page 67
Annexe 6 : Union Nationale des Associations Familiales (UNAF) - Probl–mes sp—cifiques du d—pistage du risque de la trisomie 21 foetale  l©aide des tests sanguins chez les femmes enceintes et de l©analyse chromosomique des cellules foetales apr–s amniocent–se.Page 69
Annexe 7 : Docteur MULLER et Docteur DINGEON- Rapport du 6 novembre 1996 Page 72
Annexe 8 : Professeur Dominique THOUVENIN Centre d©Etudes du Vivant, Sciences de la Vie et de la Sant— Universit— Paris 7 - note juridique
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Annexe 9 : de consentement(ProfesseurRen— FRYDMAN -Mod–le de d—claration Hôpital Antoine B—cl–re)Page 87
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Introduction
- L©interrogation de fond
Le d—pistage pr—natal de la trisomie 21 par le dosage des marqueurs s—riques maternels,
et l©extension du diagnostic pr—nat1ladnc—uqeie,tsuoeld—auabord©hujouruosiselsaluecepsestda
prise en charge par la S—curit— Sociale. Cette approche n©est pas fond—e, car elle proc–de d©un faux
probl–me et de la confusion des genres. En effet, si un examen biologique  finalit— m—dicale existe et
qu©il est pratiqu— dans le cadre d©indications pr—cises, il doit —videmment être rembours— pour —viter le
d—veloppement d©une m—decine  deux vitesses discriminant les patients en fonction de leur capacit— 
assumer le coût de l©analyse.
La seule question qui se pose est toute autre : aujourd©hui,"Est-il possible,
d©organiser le d—pistage —tendu d©une affection g—n—tique s—v–re, dans une population
donn—e, sans engager notre soci—t— vers une politique de sant— publique fond—e sur
l©eug—nisme?". Toutes les autres questions sont secondaires au regard de cette interrogation de fond,
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et c©est la seule raison qui explique que depuis plus de cinq ans tous les gouvemements aient souhait—
s©entourer d©avis et d©expertises avant de prendre une d—cision au demeurant toujours diff—r—e.
On peut, d©un côt—, tenter de justifier l©extension du diagnostic pr—natal en arguant du
cas particulier de la trisomie 21 par rapport  sa gravit—. Mais l©argument ne vaut pas, car si elle est la premi–re affection concern—e, d©autres diagnostics seront rapidement propos—s dans d©autres indications
comparables en terme de gravit— et d©incurabilit— et soul–veront les mêmes questions. La d—cision
d—passe donc le seul probl–me de la trisomie 21 qui ne doit pas être stigmatis—e en la circonstance.
On peut, au contraire, tenter de refuser l©extension du diagnostic en —voquant
d©—ventuelles difficult—s financi–res. Celles-ci ne sont pas recevables, car on ne module pas l©—volution
des moeurs par la contrainte —conomique dans une soci—t— —quitable.
On peut enfin s©abriter derri–re les impr—cisions de la technique et les imperfections de
sa mise en oeuvre. Ces aspects sont certes importants et doivent être pris en compte mais ne sauraient,
 eux seuls, justifier le refus d©un principe qui se trouverait automatiquement l—gitim— par les progr–s
technologiques et l©am—lioration des pratiques.
Il faut donc examiner d©abord le probl–me de fond concernant le risque eug—nique
avant d©envisager les possibilit—s et les modalit—s d©un d—pistage pr—natal —tendu. Cette r—flexion
s©impose d©autant plus que, r—alisant le poids des d—cisions pass—es sur celles d©aujourd©hui, il ne faut
pas perdre de vue que les choix pr—sents seront,  leur tour, lourds de cons—quences pour le
d—veloppement in—luctable de la m—decine pr—dictive et pour son organisation dans le futur.
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2 - L©apparition du diagnostic pr—natal
Le diagnostic pr—natal a —t— mis au point au d—but des ann—es soixante-dix pour —viter
la r—cidive de la trisomie 21 dans des familles d—j —prouv—es. En effet, en cas de trisomie 21 et en d—pit
de la normalit— du caryotype des parents, le risque de trisomie 21 est de 1% environ, soit sept fois le
risque de la population g—n—rale. Le diagnostic chromosomique r—alis— sur des cellules foetales pr—lev—es par maniocent–2 rassure les couples et permet lase la seizi–me semaine de grossesse
naissance de 99 % d©enfants normaux qui, sans cela, ne verraient sans aucun doute jamais le jour. Ccci
au prix, il est vrai, de la d—couverte une fois sur cent de la r—cidive de la trisomie 21, suivie dans la
quasi totalit— des cas d©une interruption m—dicale de la grossesse  la demande des couples. Ce
diagnostic s©est alors inscrit dans une d—marche individuelle et r—sulte du choix fait par les couples
apr–s qu©ils ont —t— soigneusement inform—s des risques, des limites et des cons—quences de l©examen.
Cette pratique a —t— soigneusement contrôl—e et organis—e dans un cadre strictement d—fini et d©autant
mieux —valu—e que les examens n©—taient pas inscrits  la nomenclature des actes de biologie et
relevaient de la comp—tence d©un petit nombre de laboratoires reconnus.
Une deuxi–me indication a tr–s vite —t— retenue concernant les remaniements
chromosomiques parentaux susceptibles d©entraîner une anomalie d—s—quilibr—e chez l©enfant. De
même, a —t— reconnue la possibilit— d©un diagnostic pr—natal du sexe chromosomique en cas de maladie
g—n—tique grave li—e au chromosome X et n©atteignant que les garçons.
Mais c©est surtout l©extension du diagnostic pr—natal de la trisomic 21 qui a marqu—
l©—volution ult—rieure.
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3 - Le
d—veloppement
du
diagnostic
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pr—natal
Compte tenu du risque statistique de la trisomie 21 dont la fr—quence s©accroît de façon
importante avec l©âge maternel, la pratique du diagnostic pr—natal a —t— ensuite —tendue aux femmes
âg—es de plus de 40 ans d©abord, puis de plus de 38 ans. Dans de nombreux pays la limite d©age a —t—
fix—e  35 ans. On peut en effet dire que le risque de trisomie 21  partir de 38 ans est  peu pr—s
comparable  celui d©un couple ayant d—j eu un enfant atteint. Cette premi–re extension du diagnostic pr—natal s©est effectu—e dans un cadre associatif et sans que l©examen ne soit inscrit  la nomenclature.
Les femmes —taient dispens—es de payer l©examen qui —tait directement rembours— aux laboratoires
agr——s par le biais d©une convention entre la Caisse Nationale d©Assurance Maladie des Travailleurs
Salari—s et l©Association Française pour le D—pistage et la Pr—vention des Handicaps de l©Enfant
(AFDPHE). Une action soutenue et parfaitement encadr—e sur l©ensemble du territoire français a permis
d©assurer la couverture de 60 % environ de femmes ayant recours  l©examen et cela dans le cadre d©une
organisation exemplaire.
Une meilleure connaissance des signes —chographiques a, par la suite, conduit  d—finir
des anomalies morphologiques du foetus telles qu©un —paississement du pli cutan— de la nuque ou un
raccourcissement du f—mur, pour —tablir un risque statistique de trisomie 21 cn fonction de signes
d©appel —chographiques. Cette indication d©amniocent–se pour diagnostic chromosomique pr—natal a
—t— reconnue comme indication suppl—mentaire de prise cn charge dans le même cadre que les autres
indications. C©est même cette situation qui conduit  diagnostiquer le plus grand nombre d©anomalies.
Afin d©ouvrir le syst–me au secteur lib—ral et d©estimer plus justement le coût de
l©examen, l©amniocent–se et le caryotype ont —t— inscrits en 1992  la nomenclature des actes de
biologie dans des conditions pr—cis—ment d—finies d©encadrement, d©indications et d©agr—ment des
laboratoires. L©amniocent–se et le caryotype foetal ont d–s lors —t— directement rembours—s par la
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S—curit— sociale pour toutes les femmes ayant un risque statistique de trisomie 21 —gal ou
sup—rieur  un pour cent et notamment pour toutes les femmes âg—es de 38 ans et plus.
La d—couverte de marqueurs s—riques matemels dont le dosage permet d©—tablir pour chaque femme, quel que soit son âge, un risque de trisomie 21 en fonction de donn—es statistiques
complexes et polyfactorielles, pose le probl–me de savoir s©il convient de reconnaître cette nouvelle
situation comme une indication du diagnostic pr—natal pour un risque —quivalent  ceux d—j retenus.
Ses conditions de mise en oeuvre apparaissent en effet quelque peu diff—rentes.
Rappelons qu©on appelle marqueurs s—riques maternels des substances
prot—iques pr—sentes dans le s—rum du sang maternel et dont les valeurs —lev—es sont
une « marque » rep—rable d©un risque de trisomie 21.
4 - Le risque eug—nique de
syst—matisation
Pour les ant—c—dents familiaux ou l©âge maternel, il s©agit, dans le cadre d©une
consultation de g—n—tique personnalis—e, d©envisager avec la patiente ou le couple un risque connu dans
une situation donn—e. L©explication d©un risque existant conduit  exposer les modalit—s du choix de
recourir ou non au diagnostic pr—natal. Nous sommes donc bien dans l©exercice d©une m—decine
individuelle conduisant  informer et  permettre l©exercice d©un choix par la patiente.
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