Rapport d'information fait au nom de la Commission des affaires sociales sur les conditions de mise sur le marché et de suivi des médicaments

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Le 30 septembre 2004, la firme Merck annonçait le retrait de son anti-inflammatoire vedette, le Vioxx, du marché. Cette décision brutale et unilatérale a ouvert une crise de confiance du grand public à l'égard du médicament. Pour comprendre comment une crise sanitaire de cette ampleur avait pu survenir et trouver les moyens d'y remédier, la commission des affaires sociales a décidé de créer une mission d'information sur les conditions de mise sur le marché et de suivi des médicaments. Depuis sa constitution, le 8 juin 2005, la mission a effectué trente-quatre auditions. Elle a rencontré, en France comme à l'étranger, les acteurs de la politique du médicament : agences de sécurité sanitaire, laboratoires pharmaceutiques, assurance maladie, Haute Autorité de santé, associations de patients, etc. Ce rapport rend compte de ses investigations. Après avoir présenté l'organisation institutionnelle qui préside à la mise sur le marché et au suivi des produits de santé, la mission s'est attachée à montrer comment les deux faiblesses du système - le manque de transparence et l'insuffisante indépendance des acteurs à l'égard de l'industrie pharmaceutique - sont responsables de la situation actuelle. Elle formule vingt-cinq recommandations pour restaurer la confiance des patients, dans les domaines institutionnels, de la formation et de l'information des professionnels de santé et du grand public, de l'expertise en matière de médicament et de sécurité sanitaire.
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N° 382
SÉNAT
SESSION ORDINAIRE DE 2005-2006
Annexe au procès-verbal de la séance du 8 juin 2006
RAPPORT D’INFORMATION
FAIT
au nom de la commission des Affaires sociales (1) sur les conditions de mise sur
le marché et de suivi des médicaments,
Par Mmes Marie-Thérèse HERMANGE et Anne-Marie PAYET,
Sénateurs.
(1) Cette commission est composée de : M. Nicolas About, président ; MM. Alain Gournac,
Louis Souvet, Gérard Dériot, Jean-Pierre Godefroy, Mmes Claire-Lise Campion, Valérie Létard,
MM. Roland Muzeau, Bernard Seillier, vice-présidents ; MM. François Autain, Paul Blanc, Jean-Marc
Juilhard, Mmes Anne-Marie Payet, Gisèle Printz, secrétaires ; Mme Jacqueline Alquier, MM. Jean-Paul
Amoudry, Gilbert Barbier, Daniel Bernardet, Mme Brigitte Bout, MM. Jean-Pierre Cantegrit, Bernard
Cazeau, Mmes Isabelle Debré, Christiane Demontès, Sylvie Desmarescaux, M. Claude Domeizel,
Mme Bernadette Dupont, MM. Michel Esneu, Jean-Claude Etienne, Guy Fischer, Jacques Gillot, Francis
Giraud, Mmes Françoise Henneron, Marie-Thérèse Hermange, Gélita Hoarau, Christiane Kammermann,
MM. Serge Larcher, André Lardeux, Dominique Leclerc, Marcel Lesbros, Mme Raymonde Le Texier, Roger Madec, Jean-Pierre Michel, Alain Milon, Georges Mouly, Mmes Catherine Procaccia, Janine
Rozier, Michèle San Vicente, Patricia Schillinger, M. Jacques Siffre, Mme Esther Sittler, MM. Jean-Marie
Vanlerenberghe, Alain Vasselle, François Vendasi, André Vézinhet.
Santé publique. - 3 -
SOMMAIRE
Pages
AVANT-PROPOS......................................................................................................................... 7
I. LES AGENCES DANS LA POLITIQUE DU MÉDICAMENT : UNE
ORGANISATION COMPLEXE, DES LACUNES ÉVIDENTES ......................................... 11
A. LE PROCESSUS DE COMMERCIALISATION DES MÉDICAMENTS EN FRANCE
ET À L’ÉTRANGER ................................................................................................................. 11
1. Les spécificités françaises....................................................................................................... 11
a) La multiplicité des acteurs, un mal français ........................................................................ 11
b) L’implication croissante de l’échelon européen .................................................................. 16
2. La politique du médicament en Belgique et Grande-Bretagne................................................. 21
a) Le système belge : le choix d’une instance unique.............................................................. 21
b) Le système britannique : une organisation plus proche des agences sanitaires
françaises............................................................................................................................ 23
B. L’AMÉLIORATION NÉCESSAIRE DE LA LISIBILITÉ ET LA TRANSPARENCE
DU SYSTÈME...... 27
1. Mieux coordonner les structures pour renforcer l’efficacité de leur action............................. 28
a) La répartition des tâches et des critères d’évaluation entre les acteurs ................................ 28
b) Les questions soulevées par le financement des agences..................................................... 32
2. Les efforts entrepris pour assurer la transparence de l’information dans le domaine
du médicament........................................................................................................................ 34
a) De nouvelles règles de fonctionnement pour les agences .................................................... 35
b) Les obligations en matière de transparence des travaux ...................................................... 36
II. L’INDÉPENDANCE DE L’INFORMATION ET DE L’EXPERTISE, GAGES DE
LA QUALITÉ DES PRODUITS ET DES PRESCRIPTIONS............................................... 39
A. LA FORMATION ET L’INFORMATION MÉDICALES : QUELLE NEUTRALITÉ ?............. 39
1. L’indépendance de la formation continue en question............................................................. 39
a) Un complément indispensable à la formation initiale.......................................................... 39
b) Un mode de financement et un enseignement critiqués....................................................... 41
c) Une nouvelle organisation qui peine à faire ses preuves ..................................................... 43
2. Le rôle controversé de l’industrie pharmaceutique en matière d’information ......................... 45
a) La visite médicale : bras armé des laboratoires ................................................................... 45
b) Une presse médicale sous influence.................................................................................... 48
3. Les espoirs suscités par la mise en place d’une information officielle..................................... 51
a) Améliorer la qualité de l’information aux professionnels de santé ...................................... 51
b) Assurer le contrôle de la publicité ...................................................................................... 54
c) Répondre au défi de l’information du public....................................................................... 57
B. LES EXPERTS : UN ÉQUILIBRE À TROUVER ENTRE COMPÉTENCE ET
INDÉPENDANCE ..................................................................................................................... 58
1. Les modalités de recours à l’expertise ont été précisées au cours des dernières
années..................................................................................................................................... 59
a) Un modèle consensuel fondé sur le recours à l’expertise externe ........................................ 59
b) La clarification des modalités de recrutement des experts .................................................. 61- 4 -
2. Les conflits d’intérêts susceptibles de porter atteinte à l’indépendance des experts................ 63
a) Remédier aux imperfections de la gestion des conflits d’intérêts ........................................ 64
b) Contrôler les obligations en matière de déclaration individuelle......................................... 66
3. Comment assurer la pérennité d’une expertise publique de haut niveau ? .............................. 68
a) Valoriser le travail des experts............................................................................................ 68
b) Assurer le développement de la recherche publique en matière de sécurité sanitaire .......... 70
c) Réfléchir à la création d’un organe tiers de contrôle ........................................................... 71
III. LA SÉCURITÉ SANITAIRE : UN ENJEU POUR L’AVENIR ........................................... 73
A. LA PHARMACOVIGILANCE : UN OUTIL À DÉVELOPPER ................................................ 73
1. La qualité reconnue du système français................................................................................. 73
a) Une organisation pyramidale .............................................................................................. 73
b) Un dispositif globalement efficace ..................................................................................... 78
2. Des améliorations souhaitables............................................................................................... 81
a) Lutter contre la sous-notification des effets indésirables..................................................... 81
b) Réfléchir à la place des patients dans le système de pharmacovigilance ............................. 83
c) Assurer une indemnisation juste et rapide des victimes....................................................... 84
B. LES ÉTUDES POST-AMM : DES PISTES INNOVANTES ...................................................... 86
1. Un nouvel instrument de gestion du risque.............................................................................. 86
a) Les objectifs poursuivis ...................................................................................................... 87
b) Le contexte réglementaire et institutionnel ......................................................................... 88
2. Une politique ambitieuse en matière d’études pharmaco-épidémiologiques............................ 90
a) Les obstacles au développement des études post-AMM 90
b) Des premiers résultats mitigés ............................................................................................ 92
LES RECOMMANDATIONS DE LA MISSION D’INFORMATION....................................... 99
CONTRIBUTION DE M. FRANÇOIS AUTAIN ET DU GROUPE COMMUNISTE
RÉPUBLICAIN ET CITOYEN101
ANNEXE - CHARTE DE LA VISITE MÉDICALE....................................................................107
LISTE DES PERSONNES AUDITIONNÉES..............................................................................115
TRAVAUX DE LA COMMISSION .............................................................................................119
I. AUDITION DU MINISTRE......................................................................................................119
Audition de M. Xavier BERTRAND, ministre de la santé et des solidarités
(mardi 11 avril 2006) ..........................................................................................................119
II. AUDITIONS .............................................................................................................................141
Audition de M. Jean MARIMBERT, directeur général, et Mme Emmanuelle
WARGON, adjointe au directeur général, de l’Agence française de sécurité
sanitaire des produits de santé (Afssaps) et de M. Didier EYSSARTIER, adjoint au
directeur général de la santé et Mme Hélène SAINTE MARIE, sous-directeur de la
politique des produits de santé à la Direction générale de la santé
(mardi 25 octobre 2005)......................................................................................................141
Audition de M. Alexandre BIOSSE DUPLAN et Mme Laure LECHERTIER,
membres du Collectif Europe et Médicament, de M. Philippe EVEN, professeur de
médecine et de M. Marc GIRARD, expert judiciaire près la cour d’appel de
Versailles (mardi 8 novembre 2005)....................................................................................156
xxx- 5 -
Audition de MM. Yannick PLETAN, vice-président des affaires médicales, et
Bruno RIVALS, directeur des affaires publiques de Pfizer, et de M. Bruno
TOUSSAINT, directeur de la revue « Prescrire » (mardi 22 novembre 2005) .....................167
Audition de M. Christophe WEBER, président des LIR (Laboratoires
internationaux de recherche) (mardi 29 novembre 2005).....................................................174
Audition de MM. Claude HURIET, président, et Dominique MARTIN, directeur,
de l’Office national d’indemnisation des accidents médicaux, des affections
iatrogènes et des infections nosocomiales (Oniam) (mardi 6 décembre 2005).....................179
Audition de M. Noël RENAUDIN, président du Comité économique des produits
de santé (CEPS) et du professeur François CHOLLET, président du conseil
d’administration de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
(Afssaps) (mardi 13 décembre 2005)...................................................................................184
Audition de M. Jean PARROT, président du Conseil national de l’ordre des
pharmaciens, et de MM. Jean-Pierre CASSAN, président de la Fédération française
des industries de santé (Fefis), et Richard LERAT, secrétaire général du LEEM
(Les entreprises du médicament) (mardi 20 décembre 2005)...............................................193
Audition de MM. Jean-Luc BELINGARD, porte-parole du G5 et président du
laboratoire Ipsen, et Jean DEREGNAUCOURT, conseiller scientifique du
président des laboratoires Pierre Fabre et de M. Georges-Alexandre IMBERT,
président de l’association d’aide aux victimes des accidents et maladies liés aux
risques des médicaments (AAAVAM) (mardi 17 janvier 2006) ..........................................202
Audition de MM. Laurent DEGOS, président de la Haute Autorité de santé et
Etienne CANIARD, président de la commission qualité et diffusion de
l’information médicale de la Haute Autorité de santé (HAS)
(mardi 24 janvier 2006) ......................................................................................................209
Audition de M. Daniel VITTECOQ, président de la commission d’autorisation de
mise sur le marché de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
(Afssaps), de M. Gilles BOUVENOT, président de la commission de la
transparence de la Haute Autorité de santé (HAS), de M. Philippe FOUCRAS,
président du collectif Formindep et de M. Philippe PIGNARRE, ancien cadre
dirigeant de l’industrie pharmaceutique, auteur du livre « Le grand secret de
l’industrie pharmaceutique » (mardi 31 janvier 2006).........................................................222
Audition de M. Bernard LEMOINE, vice-président délégué, Mme Catherine
LASSALE, directeur des affaires scientifiques, pharmaceutiques et médicales,
M. Yves JUILLET, conseiller du président, du Leem (Les entreprises du
médicament) et de M. Lionel BENAICHE, vice-président du Tribunal de Grande
Instance de Nanterre (mardi 7 février 2006)........................................................................238
Audition de M. Jean MARIMBERT, directeur général, et Mme Emmanuelle
WARGON, adjointe au directeur général, de l’Agence française de sécurité
sanitaire des produits de santé (Afssaps) (mardi 21 février 2006) .......................................252
Audition de M. Philippe KOURILSKY, professeur au Collège de France, de
MM. Guy FRIJA, président de la Commission nationale de matériovigilance de
l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), Daniel
DUVEAU, vice-président, Jean-Claude GHISLAIN, directeur de l’évaluation des
dispositifs médicaux, et de M. Daniel LENOIR, directeur général de la Mutualité
française et Mme Laure LECHERTIER, responsable du département « politique du
médicament » à la Mutualité française (mardi 28 février 2006)...........................................263
Audition de MM. Frédéric VAN ROEKEGHEM, directeur général de la Caisse
nationale de l’assurance maladie des travailleurs salariés (Cnam) et Hubert
ALLEMAND, médecin conseil national, de M. Claude BÉRAUD, professeur
honoraire à l’Université de Bordeaux et de M. Jacques CARON, président de la
commission nationale de pharmacovigilance de l’Agence française de sécurité
sanitaire des produits de santé (Afssaps) (mardi 7 mars 2006) ............................................277
xxxxxxxxxxxx- 6 -
Audition de Mmes Danièle TOUPILLIER, chef de service du Pôle professions de
santé et affaires générales à la Direction de l’hospitalisation et de l’organisation
des soins (DHOS) et Maud LAMBERT-FENERY, chef de bureau et de M. Bernard
ORTOLAN, président du Conseil national de la formation médicale continue des
médecins libéraux (mardi 14 mars 2006) ............................................................................292
Audition de Mme Marie-Laurence GOURLAY, médecin, chef du département de
la publicité et du bon usage des produits de santé de l’Agence française de sécurité
sanitaire des produits de santé (Afssaps), et du professeur Jean-Paul GIROUD,
membre de l’Académie nationale de Médecine (mardi 11 avril 2006).................................300
III. EXAMEN DU RAPPORT ......................................................................................................311
xx- 7 -
AVANT-PROPOS
Mesdames, Messieurs,
Même si, depuis plusieurs années, la méfiance vis-à-vis de certains
médicaments, comme la Talidomide ou les extraits thyroïdiens, a défrayé la
chronique, l’annonce surprise, faite le 30 septembre 2004 par l’une des
principales entreprises pharmaceutiques mondiales, la firme Merck, du retrait
du marché de son produit phare, le Vioxx, a ouvert une crise de confiance du
grand public à l’égard du médicament.
Cette décision brutale de retrait, relayée aussitôt par les grands
journaux américains et largement reprise ensuite dans les principaux médias
audiovisuels, est intervenue après la mise en cause d’une dizaine de
médicaments depuis 2001, en particulier de certaines molécules
anticholestérol, de médicaments anti-inflammatoires prescrits contre
l’arthrose, comme le Vioxx et le Celebrex produit par Pfizer, et de certains
antidépresseurs. Cette succession d’affaires avait contribué à alimenter
progressivement le sentiment d’inquiétude de l’opinion publique qui explique
les réactions de panique constatées dans les jours qui ont suivi le retrait du
Vioxx.
Il est inutile de rappeler combien cette décision a surpris les agences
sanitaires nationales et européennes. Elles ont été placées devant le fait
accompli par le groupe Merck quasiment au moment même où la presse en
était saisie. Cette situation a pu accréditer la thèse suivant laquelle la prise de
décision du retrait du Vioxx répondrait par priorité aux exigences des
actionnaires et des autorités boursières, plutôt qu’à des impératifs de santé
publique, d’autant que le Vioxx représentait 11 % du chiffre d’affaires du
groupe Merck.
Par la suite, le débat public s’est focalisé sur la question des effets
secondaires des médicaments à l’occasion de la publication d’estimations très
inquiétantes. Ainsi, la version révisée des données préliminaires
communiquées en novembre 2004 par le Dr Graham de la Food and Drug
Administration (FDA), publiée par la revue britannique The Lancet le
25 janvier 2005, évaluait de 88.000 à 140.000 les cas supplémentaires de
« maladie cardiaque sévère » aux Etats-Unis entre 1999 et 2004, c’est-à-dire
pendant la période de commercialisation du Vioxx. Ces données reposaient sur
le résultat d’une extrapolation réalisée à partir de deux essais cliniques. Elles
ont reçu un large écho dans la population, même si elles apparaissaient, selon
de nombreux spécialistes, entachées d’une grande marge d’incertitude. - 8 -
Dès lors, une clarification s’imposait pour tirer les enseignements de
la crise, ce qu’ont fait à chaud les autorités sanitaires et les pouvoirs publics. Il
eut été singulier que le Parlement ne conduise pas, à son tour, un travail de
réflexion approfondi sur ces questions.
Ce souci a présidé l’initiative prise, dès le 25 janvier 2005, par notre
collègue François Autain et les membres du groupe communiste républicain et
citoyen, qui ont présenté une proposition de résolution tendant à la création
d’une commission d’enquête sur les conditions de délivrance et de suivi des
1autorisations de mise sur le marché des médicaments .
2Parallèlement à l’instruction de la recevabilité de cette demande , la
commission des Affaires sociales a jugé, à l’unanimité, qu’il convenait en
effet d’étudier les questions soulevées par ces procédures d’autorisation et a
pris la décision de constituer en son sein, le 8 juin 2005, une mission
3d’information .
En effet, l’article L. 5111-1 du code de la santé publique définit le
médicament comme « toute substance ou composition présentée comme
possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies
humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à
l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer,
corriger ou modifier leurs fonctions organiques ». Les médicaments sont donc
des substances actives, qui peuvent être dangereuses et dont la conception, la
fabrication, la commercialisation et l’utilisation doivent, pour ces motifs, être
contrôlées.
En conséquence, dans tous les pays développés, ils sont soumis à des
procédures d’autorisation de mise sur le marché (AMM) et font par la suite
l’objet d’un contrôle continu, dit de pharmacovigilance, pouvant conduire au
retrait du produit par les autorités nationales de santé en cas d’évolution
défavorable.
Il est d’autant plus légitime de veiller à la régularité des procédés que
les dépenses de médicaments augmentent inexorablement dans le monde
occidental, au rythme de 8 % par an, notamment en raison du vieillissement de
la population. Parmi les pays industrialisés, la France se singularise d’ailleurs
par une consommation médicamenteuse beaucoup plus importante que celle
des pays voisins.
La note d’étape sur le médicament, présentée en séance plénière le
27 octobre 2005 devant le Haut Conseil pour l’avenir de l’assurance maladie,
en fournit d’ailleurs plusieurs illustrations saisissantes qu’il n’est pas inutile
de rappeler :
« Les Français sont, avec les Américains, les premiers
consommateurs de médicaments par habitant, en volume comme en valeur
1 Proposition de résolution n° 150 (2004 2005).
2 Avis n° 370 (2004-2005) de Mme Catherine Troendle, au nom de la commission des Lois.
3 Autorisation de constitution donnée par le Sénat lors de sa séance du 22 juin 2005. - 9 -
relative. Ainsi, la dépense de médicament par habitant en parité de pouvoir
d’achat représente en France 2,2 fois celle du Danemark, 1,8 fois celle des
Pays-Bas ou de la Suède. Elle est de 40 % à 80 % supérieure à celle de
l’Allemagne et du Royaume-Uni. (…)
« En France, 90 % des consultations se concluent par une
ordonnance, 83 % en Espagne, 72 % en Allemagne et 43 % aux Pays-Bas. (…)
« Avec environ 80 millions de traitements prescrits chaque année en
ville, la France est le pays d’Europe où l’on consomme le plus d’antibiotiques.
« La revue médicale Lancet (juin 2001) compare la consommation
d’antibiotiques en Europe en dose/jour pour 1.000 habitants. La France est le
plus gros consommateur d’antibiotiques des pays européens, l’écart est de un
à quatre entre les Pays-Bas et la France. » (…)
Dose/jour
Pays pour 1.000 habitants
France 36
Espagne 32
Portugal 29
Belgique 27
Luxembourg 26
Italie 25
Grèce 24
Finlande 20
Irlande 20
Grande-Bretagne 18
Autriche 14
Allemagne 14
Suède 12
Danemark 11
Pays-Bas 9
Source : Lancet, 2001, cité dans Point de Conjoncture 31/32,
Cnam, décembre 2004
« La France se situe depuis de nombreuses années parmi les plus
grands consommateurs de tranquillisants et d’hypnotiques. La relative
stabilité des ventes sur les dix dernières années ne doit pas cacher le niveau
élevé de consommation. (…)
« Le nombre de consultations pour dépression s’établissait à
163/1000 habitants en France en 1997 contre 68/1000 en Allemagne. 93 % de
ces consultations conduisaient à la prescription d’antidépresseurs en France
contre 62 % en Allemagne. Les médecins français prescrivent surtout les
antidépresseurs les plus récents tandis que leurs confrères allemands - 10 -
prescrivent des médicaments plus anciens et beaucoup de phytothérapie. Ces
différences s’expliquent par des organisations de soins, mais aussi par des
comportements différents.
« Un quart de la population protégée par le régime général a
bénéficié du remboursement d’un médicament psychotrope en 2000,
notamment 33 % des hommes et 55 % des femmes de plus de soixante-dix ans.
150 millions de boîtes de ces quatre catégories de médicaments ont été
remboursées aux assurés du régime général (hors fonctionnaires et étudiants)
par l’assurance maladie en 2002. »
Le problème de la surconsommation médicale doit être abordé sous
l’angle de santé publique sur le bénéfice éventuel apporté, mais aussi sous
l’angle économique et sur l’utilité sanitaire de la prise en charge du petit
risque pour la solidarité nationale.
*
* *
La mission d’information s’est attachée, dans un souci d’objectivité et
de transparence, à étudier et approfondir le rôle des agences dans la politique
du médicament, l’indépendance de l’information et de l’expertise, ainsi que
l’efficacité des outils de sécurité sanitaire. Durant les sept mois qu’ont duré
ses travaux, elle a organisé vingt-deux réunions au cours desquelles
trente-quatre auditions ont été menées et tous les protagonistes de la crise du
Vioxx entendus, parfois à plusieurs reprises. Elle a complété ses investigations
par plusieurs déplacements, à Rouen dans un centre régional de
pharmacovigilance, puis à Bruxelles et Londres auprès des autorités sanitaires
européennes belges et britanniques. Dix auditions supplémentaires ont ainsi
été réalisées.
Au terme de son étude, la mission d’information de la commission
des affaires sociales souhaite apporter sa contribution au vaste débat public
qu’elle appelle de ses vœux sur la question de la mise sur le marché et du suivi
des médicaments. Elle souhaite ainsi œuvrer au processus de rétablissement de
la confiance du grand public envers le médicament, les agences sanitaires et
les pouvoirs publics.
Elle n’a pas souhaité aborder un autre dossier qui mériterait sans
doute une analyse détaillée, celui des produits et matériels de santé contrôlés
selon une autre procédure, mais qui, dans l’avenir, par le développement des
biotechniques et des supports porteurs de produits médicamenteux, poseront
des problèmes semblables à l’usage du médicament : matériel chirurgical,
prothèses-implants, diffuseurs, pacemakers, etc.
Elle souhaite que soit promue une politique contractuelle avec
l’industrie pharmaceutique, notamment française, favorisant le développement
de l’innovation. Il en va de la présence française dans le monde du
médicament.

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