BRONCHITOL - BRONCHITOL AVIS - CT12350

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Description

Présentation BRONCHITOL, poudre pour inhalation en gélule, 40 mg 1 plaquette de 10 gélules avec 1 inhalateur- Code CIP : 2245409 28 plaquettes de 10 gélules avec 2 inhalateurs - Code CIP : 2245415 Mis en ligne le 21 mai 2013 Substance active (DCI) mannitol Pneumologie - Nouveau médicament Progrès thérapeutique mineur chez les adultes ayant la mucoviscidose BRONCHITOL a l’AMM chez l’adulte en traitement d’appoint de la mucoviscidose.Sa quantité d’effet sur la variation du VEMS (volume expiratoire maximum à la première seconde) est faible et hétérogène.Les principaux effets indésirables sont respiratoires : toux, hémoptysies, douleurs laryngo-pharyngées et bronchospasme pendant l’évaluation de la dose d’instauration. Pour en savoir plus, téléchargez la synthèse ou l'avis complet BRONCHITOL. Code ATC R05CB16 Laboratoire / fabricant NOVEX PHARMA BRONCHITOL, poudre pour inhalation en gélule, 40 mg 1 plaquette de 10 gélules avec 1 inhalateur- Code CIP : 2245409 28 plaquettes de 10 gélules avec 2 inhalateurs - Code CIP : 2245415 Mis en ligne le 21 mai 2013

Sujets

• Pédiatrie
• Maladie génétique
• RARE

Informations

• Publié par: haute-autorite-sante-maladies-appareil-respiratoire
• Publié le: 19 septembre 2012
• Nombre de lectures: 23
• Licence : En savoir +
  Paternité, pas d'utilisation commerciale, partage des conditions initiales à l'identique
• Langue: Français

Extrait

   

 

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE   AVIS   19 septembre 2012     BRONCHITOL, poudre pour inhalation en gélules, 40 mg 1 plaquette de 10 gélules avec 1 inhalateur (CIP : 224 540-9) 28 plaquettes de 10 gélules avec 2 inhalateurs (CIP : 224 541-5)   Laboratoire NOVEX PHARMA   mannitol    Code ATC : R05CB16 (Mucolytique)   Liste I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Renouvellement non restreint.   Médicament orphelin (date de désignation : 7 novembre 2005)   Date de l’AMM (procédure centralisée) : 13 avril 2012          Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et Collectivités                                   Direction de l’Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique

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  1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT     1.1. Principe actif   mannitol    Le mécanisme d’action exact n’est pas établi. Toutefois, le mannitol inhalé peut modifier les propriétés viscoélastiques du mucus, augmenter l’hydratation de la couche de liquide périciliaire et augmenter la clairance du mucus des sécrétions retenues grâce à l’activité mucociliaire. Une toux productive peut contribuer à éliminer les crachats.     1.2. Indication thérapeutique   « BRONCHITOL est indiqué dans la mucoviscidose chez les adultes âgés de 18 ans et plus en tant que traitement d’appoint d’une prise en charge thérapeutique standard optimale. »     1.3. Posologie   « L’initiation du traitement par BRONCHITOL (400 mg ) devra être réalisée sous la supervision et la surveillance d’un médecin ou d’un professionnel de santé ayant reçu une formation appropriée et disposant de l’équipement nécessaire pour réaliser une spirométrie, surveiller la saturation sanguine en oxygène (SpO2), traiter un bronchospasme aigu (voir rubriques 4.4 et 4.8 du RCP) ainsi que mettre en route une réanimation.   Posologie  Test d’initiation du traitement Avant d’instaurer le traitement par BRONCHITOL, il convient d’évaluer chez tous les patients l’hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé par l’administration d’une dose d’initiation (voir rubriques 4.4 et 5.1 du RCP).   Un bronchodilatateur sera administré 5 à 15 minutes avant la dose d’initiation, mais après mesure du VEMS (volume expiratoire maximum à la première seconde) et de la SpO 2   (saturation du sang en oxygène) de base. Toutes les mesures de VEMS et la surveillance de la SpO 2 doivent être réalisées 60 secondes après l’inhalation de la dose.   Il convient également, au cours de la réalisation de ce test, de former le patient à la pratique correcte de la technique d’inhalation avec le dispositif.   Le test d’initiation sera effectué en suivant les étapes suivantes: Étape 1: mesure du VEMS et de la SpO2 de base avant la prise de la dose d’initiation Étape 2: inhalation de 40 mg (1 gélule de 40 mg), puis mesure de la SpO 2   Étape 3: inhalation de 80 mg (2 gélules de 40 mg), puis mesure de la SpO 2   Étape 4: inhalation de 120 mg (3 gélules de 40 mg), puis mesure du VEMS et de la SpO 2   Étape 5: inhalation de 160 mg (4 gélules de 40 mg), puis mesure du VEMS et de la SpO 2   Étape 6: mesure du VEMS 15 minutes après la prise de la dose d’initiation.   Les patients asthmatiques sont susceptibles de présenter un léger bronchospasme à la suite du test. Par conséquent, tous les patients doivent être gardés sous surveillance jusqu’au retour complet du VEMS à sa valeur de base.

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Posologie du traitement régulier La posologie du traitement régulier ne sera prescri te qu’après le test d’initiation du traitement.   Chez les patients recevant plusieurs traitements par voie inhalée, l’ordre d’administration recommandé est le suivant: 1. Bronchodilatateur (administré 5 à 15 minutes avant BRONCHITOL). 2. BRONCHITOL 3. Physiothérapie/exercice 4. Dornase alfa (le cas échéant) 5. Antibiotiques inhalés (le cas échéant)   La dose recommandée de BRONCHITOL est de 400 mg deux fois par jour soit 10 gélules à inhaler à l’aide du dispositif d’inhalation deux fois par jour.   Populations spécifiques Insuffisance rénale ou hépatique  BRONCHITOL n’a pas été étudié spécifiquement en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Des données issues des études cliniques DPM-CF-301 et 302 suggèrent qu’aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez ces patients.   Personnes âgées (≥65 ans)  Les données disponibles dans la population des sujets de plus de 65 ans sont insuffisantes pour établir des recommandations sur la nécessité ou non d’un ajustement de la dose.   Population pédiatrique  La sécurité et l’efficacité de BRONCHITOL chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont présentées dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 du RCP, mais ell es ne permettent pas d’établir la posologie.    La sécurité et l’efficacité de BRONCHITOL chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.   Mode d’administration BRONCHITOL est administré par voie inhalée (buccale) à l’aide de l’inhalateur fourni dans la boîte. Il ne doit être administré par aucune autre voie, ni en utilisant aucun autre inhalateur. Les gélules ne doivent pas être avalées. Le traitement devra être administré le matin et le soir, la dose du soir étant prise 2 à 3 heures avant le coucher. Chaque gélule doit être insérée séparément dans le dispositif. Le contenu des gélules est inhalé à l’aide de l’inhalateur en une ou deux inspirations. Après l’inhalation, chaque gélule vide est jetée avant l’insertion de la gélule suivante dans le dispositif d’inhalation, avec un temps d’attente le plus court possible entre les gélules. Le dispositif d’inhalation doit être remplacé après une semaine d’utilisation. Si l’inhalateur a besoin d’être nettoyé, il convient de s’assurer en premier lieu que le dispositif est vide, puis de le laver à l’eau chaude et bien le laisser sécher à l’air libre avant de le réutiliser.   Des instructions détaillées sur le mode d’utilisation de l’inhalateur figurent dans la notice d’information du patient. Il convient de conseiller aux patients de les lire attentivement. »          

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2 MEDICAMENTS COMPARABLES     2.1. Classement ATC (2012)   R : Système respiratoire R05 : Préparations pour la toux et le rhume R05C :  ssifs sauf associations aux antitu Expectorants, R05CB : Mucolytiques R05CB16 : mannitol     2.2. Médicaments à même visée thérapeutique   - PULMOZYME (déxoxyribonucléase 1 ou dornase alpha) en ampoules administrables par nébulisation. SMR modéré – ASMR III dans la prise en charge(avis CT du 24 novembre 2004 et du 16 février 2011) PULMOZYME est indiqué dans le traitement de l’encombrement bronchique afin d’améliorer la fonction respiratoire chez les patients âgés de plus de 5 ans, atteints de mucoviscidose dont la capacité vitale forcée (CVF) est supérieure ou égale à 40% de la valeur théorique. PULMOZYME est un mucolytique. BRONCHITOL et PULMOZYME pourront être associés. En conséquent, PULMOZYME n’est pas une alternative thérapeutique à BRONCHITOL.     2.3. Dispositifs à même visée thérapeutique   - MUCOCLEAR, solution stérile de chlorure de sodium pour nébulisation à 6%ispositi f(d médical de classe I, non remboursé par la sécurité sociale) MUCOCLEAR est indiqué chez les patients atteints de mucoviscidose âgés d’au moins 6 ans : - dont le VEMS est supérieur ou égal à 40% de la valeur théorique, - en cas d’échec ou d’intolérance au traitement par dornase alpha (PULMOZYME).   - HYANEB, solution stérile hypertonique pour inhalation(dispositif médical de classe I non remboursé par la sécurité sociale) HYANEB est indiqué pour faciliter l’expectoration des sécrétions de mucus chez les patients atteints de mucoviscidose.

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3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES     Le laboratoire a déposé à l’appui de sa demande les données suivantes :    DPM-CF-301 de phase III, randomisée en double aveugle, contrôlée d’une l’étude durée de 26 semaines suivie par une phase ouverte d’une durée de 26 semaines et d’une phase d’extension ouverte d’une durée de 26 semaines 1 ;  l’étudeIII, randomisée en double aveugle, contrôlée d’une DMP-CF-302 de phase durée de 26 semaines suivie par une phase ouverte d’une durée de 26 semaines ;  les études DPM-CF-201, DPM-CF-202, DPM-CF-203, et l’étude de Robinson et al. 2   Leurs résultats ne seront pas décrits car il s’agit d’études de phase II.     3.1 Efficacité   3.1.1 Etude DPM-CF-301 Objectif : Evaluer l’efficacité et la tolérance du mannitol inhalé (400 mg 2 fois par jour) versus un groupe contrôle (mannitol inhalé 3  mg 2 fois par jour) chez des patients atteints de 50 mucoviscidose.    Méthodologie : étude de phase III se déroulant en 3 phases : - une phase randomisée en double aveugle, contrôlée versus un groupe contrôle (mannitol inhalé 50 mg 2 fois par jour) d’une durée de 26 sem aines évaluant l’efficacité et la tolérance.  - Au total, 389 patients ont été sélectionnés, 324 ont été randomisés. - une phase ouverte non comparative d’une durée de 26 semaines évaluant la tolérance du mannitol inhalé (400 mg 2 fois par jour) (décrite au chapitre 3.2.1), - une phase d’extension ouverte non comparative d’une durée de 26 semaines évaluant la tolérance (décrite au chapitre 3.2.1).   La période de traitement a été conduite conformément au schéma posologique du RCP.   Principaux critères d’inclusion : - diagnostic de mucoviscidose - âge≥6 ans   - VEMS≥30% et < 90% de la valeur théorique   - être en mesure d’effectuer les tests évaluant la fonction pulmonaire   traités par une solution saline h rton betabloquant ou n’ayant pas eu u L n e   s t   e p s a t  ti d e e n  t ts ol   érance au mannitol négatif 4  .sulcni sap tne n’étai ype, unique   A noter que le critère d’inclusion âge≥6 ans n’est pas conforme à l’AMM qui précise que les patients traités par BRONCHITOL doivent avoir plus de 18 ans . Dans la mesure où aucune stratification en fonction de l’âge n’a été faite a priori, les résul tats de cette étude doivent être interprétés avec prudence.      Traitements :                                              1  ry D., Robinson P., Cooper P. et al. Inhaled d Bilton safety and powder mannitol in cystic fibrosis: an efficacy study. Eur Respir J 2011;38:1071-1080 2 Robinson M. et al. The effect oh inhaled mannitol on bronchial mucus clearance in cystic fibrosis patients: a pilot 3  Jir19.  ;99, 14876: . p eLudor sutyd .uE reRps  it contrôle, du mannitol inhalé, a été administré à une faible dose, « sous-thérapeutique ». 4  ence de moins de 20% par rapport à la valeur de référ Test ué de tolérance au mannitol négatif : VEMS dimin après l’administration de 395 mg de mannitol.

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- mannitol inhalé 400 mg 2 fois par jour - groupe contrôle, mannitol inhalé 50 mg 2 fois par jour   Critère principal de jugement : variation absolue du VEMS sur 26 semaines de traitement.   Parmi les critères secondaires de jugement : - variation du VEMS chez des patients traités ou non par rhDNase 5 après 26 semaines de traitement (critère secondaire clé) 6   - exacerbations pulmonaires 7 pour l’ensemble de la cohorte et chez des patients traités ou non par rhDNase - qualité de vie - hospitalisations - utilisation d’antibiotiques   Résultats : analyse en ITT (n total = 295, dont 177 dans le groupe mannitol et 118 dans le groupe contrôle) Les caractéristiques des patients de la population ITT avant la randomisation étaient comparables entre les groupes. L’âge moyen était de 23,0 ± 11,3 ans ; 16,3% des pa tients avaient entre 6 et 11 ans et 19,3% des patients entre 12 et 17 ans. Il y avait la même proportion de patients âgés de 18 ans ou plus dans les deux groupes (64,4%). Le diagnostic de mucoviscidose était fait en de 3,0 ± 8,09 ans. L m ’I o M ye C n  ( n in e  d à ic  l’ e â  d g e e  masse corporelle) moyen était de 20,80 ± 3,84 kg/m 2 . La population comprenait une minorité de femmes (44,7%) et une majorité de patients caucasiens (96,3%). La valeur de référence moyenne pour le VEMS (% de la valeur théorique) était de 62,0% (26 à 94%). Concernant l’observance, après 6 mois de traitement, 83,6% des patients ont continué leur traitement.    A noter : 33,9% des patients du groupe mannitol et 25,0% des patients du groupe contrôle sont sortis de l’étude avant la fin de la période de traitement . Pour cette raison, les résultats de cette étude doivent être interprétés avec prudence.   Parmi les patients traités par rhDNase, il y avait moins de patients adultes dans le groupe mannitol (60,4%) que dans le groupe contrôle (65,7%) et parmi les patients non traités par rhDNase, il y avait plus d’adultes dans le groupe m annitol (69,1%) que dans le groupe contrôle (62,7%). De même, parmi les patients traités par rhDNase, il y avait moins de femmes dans le groupe mannitol (39,6%) que dans le groupe contrôle (55,2%) et parmi les patients non traités par rhDNase, il y avait moins de femmes dans le groupe mannitol (40,7%) que dans le groupe contrôle (47,1%). La valeur de référence moyenne pour le VEMS (% de la valeur théorique) était de 58,7% chez les patients traités par rhDNase et de 66,1% chez les patients non traités par rhDNase.   - Résultats sur le critère principal de jugement      Variation absolue du VEMS sur 26 semaines de traitement La variation absolue du VEMS a été plus importante dans le groupe mannitol que dans le groupe contrôle ; la différence moyenne observée au cours des différentes visites sur 26 semaines a été de + 54,17 mL (IC95% [24,73 ; 83,60], p < 0,001). A 26 semaines, la variation du VEMS a été de 118,9 mL (IC95% [85,6 ; 152,2] dans le                                              5 Dornase alpha 6 Une stratification en fonction de l’utilisation de rhDNase a été faite. Il s’agissait d’un amendement au protocole fait avant le début de l’étude. 7 Distinction entre les exacerbations définies selon le protocole et les exacerbations de toute cause.  

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groupe mannitol et de 26,0 mL (IC95% [-11,6 ; 63,6] dans le groupe contrôle, soit une différence de 92,9 mL (p < 0,001).   - Résultats sur les critères de jugement secondaires  Variation du VEMS chez des patients traités ou non par rhDNase après 26 semaines de traitement Sur 26 semaines, la variation absolue du VEMS a été de 53,82 mL (IC95% [14,03 ; 93,61], p = 0,008) chez les patients traités par rhDNase et de 54,54 mL (IC95% [10,85 ; 98,23], p = 0,015) chez les patients non traités par rhDNase. Pour les patients traités par rhDNase, à la semaine 26, la variation absolue du VEMS a été de 81,03 mL (IC95% [35,49 ; 126,56]) dans le groupe mannitol et de -27, 78 mL (IC95% [- 78,17 ; 22,61]) dans le groupe contrôle, soit une différence de 108,81 mL (p = 0,002). La variation moyenne relative du VEMS a été de 4,56% (IC95% [2,12 ; 7,0]) dans le groupe mannitol et de -0,55% (IC95% [-3,25 ; 2,15]) dans le groupe contrôle, soit une différence de 5,11%, p = 0,006. Pour les patients non traités par rhDNase, à la semaine 26, la variation absolue du VEMS a été de 158,31 mL (IC95% [110,08 ; 206,54] dans le groupe mannitol et de 88,7 mL (IC95% [32,12 ; 145,27]) dans le groupe contrôle, soit une différence de 69,61 mL (p = 0,064).    Exacerbations pulmonaires pour l’ensemble de la cohorte et chez des patients traités ou non par rhDNase Cette étude n’a pas eu la puissance suffisante pour démontrer une réduction des exacerbations pulmonaires. A titre informatif, le nombre d’exacerbations toutes causes a été de 65/177 dans le groupe Mannitol et de 60/118 dans le groupe contrôle.    de qualité de vie (QoL) à partir du questionnaire révisé sur la mucoviscidoseScores (CFQ-R) et nombre de répondeurs à la semaine 26 défini a priori par une variation du QoL≥5 points dans l’ensemble de la cohorte et chez des patients traités ou non par rhDNase  Aucune différence n’a été observée sur ces critères.    Hospitalisations, utilisation d’antibiotiques Aucune différence n’a été observée sur ces critères.   3.1.2 Etude DPM-CF-302 Objectif : Evaluer l’efficacité et la tolérance du mannitol inhalé (400 mg 2 fois par jour) versus un groupe contrôle (mannitol inhalé 8  mg 2 fois par jour) chez des patients atteints de 50 mucoviscidose.    Méthodologie : étude de phase III se déroulant en 2 phases : - une phase randomisée en double aveugle, contrôlée versus un groupe contrôle (mannitol inhalé 50 mg 2 fois par jour) d’une durée de 26 semaines évaluant l’efficacité et la tolérance. Au total, 342 patients ont été sélectionnés, 318 ont été randomisés. - une phase ouverte non comparative d’une durée de 26 semaines évaluant la tolérance du mannitol inhalé (400 mg 2 fois par jour) (décrite au chapitre 3.2.2).   La période de traitement a été conduite conformément au schéma posologique du RCP.   Principaux critères d’inclusion : - diagnostic de mucoviscidose - âge≥6 ans - VEMS≥40% et < 90% de la valeur théorique - être en mesure d’effectuer les tests évaluant la fonction pulmonaire.

                                             8 Le produit contrôle, du mannitol inhalé, a été administré à une faible dose, « sous-thérapeutique ».

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Les patients traités par une solution saline hypertonique, un bêtabloquant ou n’ayant pas eu un test de tolérance au mannitol 9 négatif n’ont pas été inclus.   A noter que le critère d’inclusion âge≥6 ans n’est pas conforme à l’AMM qui précise que les patients traités par BRONCHITOL doivent avoir plus de 18 ans . Dans la mesure où aucune stratification en fonction de l’âge n’a été faite, les résultats de cette étude doivent être interprétés avec prudence.   Traitements : - mannitol inhalé 400 mg 2 fois par jour - groupe contrôle, mannitol inhalé 50 mg 2 fois par jour   Critère principal de jugement : variation absolue du VEMS sur 26 semaines de traitement.   Parmi les critères secondaires de jugement : - variation du VEMS chez les patients traités ou non par rhDNase 10,11   - exacerbations pulmonaires 7  les patients traités par rhDNase et pour l’ensemble de chez la cohorte - qualité de vie - utilisation d’antibiotiques de secours - nombre de jours d’hospitalisation dus à une exacerbation pulmonaire - variation du DEP 25-75 et de la CVF     Résultats : analyse en ITT (n total = 305, dont 184 dans le groupe mannitol et 121 dans le groupe contrôle) Les caractéristiques des patients de la population ITT avant la randomisation étaient comparables entre les groupes. La population comprenait presque autant de femmes que d’hommes et une majorité de patients caucasiens (> 98%). L’âge médian était de 17,5 ans ; 20% des patients avaient entre 6 et 12 ans et 30% des patients entre 12 et 17 ans. Il y avait 50,5% des patients âgés de 18 ans ou plus dans le groupe mannitol et 47,9% dans le groupe contrôle. La mutation∆F508 était la mutation la plus fréquente. La valeur de référence moyenne pour le VEMS (% de la valeur théorique) était environ de 65% (34 à 96%). La majorité des patients (75%) utilisaient régulièrement la rhDNase, 83% du salbutamol et 59% des antibiotiques par voie inhalée. Les exacerbations pulmonaires nécessitant des antibiotiques par voie IV étaient peu fréquentes dans l’année précédant l’étude (0,66 événements/patient/année) de même que celles nécessitant une hospitalisation (0,6 événement/patient/an). Concernant l’observance, après 6 mois de traitement, plus de 85% des patients ont continué leur traitement.   A noter : 16,8% des patients du groupe mannitol et 11,6% des patients du groupe contrôle sont sortis de l’étude avant la fin de la période de traitement en double aveugle.   - Résultats sur le critère principal de jugement    Variation absolue du VEMS sur 26 semaines de traitement La variation absolue du VEMS a été de 106,53 mL (IC95% [62,43 ; 150,62], p < 0,001) dans le groupe mannitol et de 52,38 mL (IC95% [2,09 ; 10 2,68], p = 0,041) dans le groupe contrôle. Il n’a pas été observé de différence entre les groupes sur les 26 semaines de

                                             9  ué de tolérance au mannitol négatif : VEMS dimin Test ence de moins de 20% par rapport à la valeur de référ a rès mg de mannitol. 10 e quéta ané ysalp eéu raa enylandu VEMS en % de alv laue rhtoéirav aL  noitair pminil’aditnotsar04 0d  e à ) VACOAN (ecnairavoc ed es 1 2 1 6 semaines (analyse prévue dans le protocole). Une stratification en fonction de l’utilisation de rhDNase a été faite.  

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traitement.   A 26 semaines, la variation absolue du VEMS exprimé en % de la valeur théorique a été de 3,14% (IC95% [1,49 ; 4,78] p < 0,001) dans le groupe mannitol et de 0,72% (p = 0,458) dans le groupe contrôle, soit une différence de 2,42% (IC95% [0,33 ; 4,51] p = 0,024).   - Résultats sur les critères de jugement secondaires    du VEMS chez les patients traités ou non par rhDNaseVariation Pour les patients traités par rhDNase, la variation moyenne entre l’inclusion et la 26è semaine a été de 78,6 mL (IC95% [27,64 ; 129,56], p = 0,003) dans le groupe mannitol. Elle n’a pas été modifiée dans le groupe contrôle (35,11 mL, p = 0,219). Il n’a pas été observé de différence entre les groupes.   Pour les patients non traités par rhDNase, la variation moyenne entre l’inclusion et la 26è semaine a été de 142,3 mL (IC95% [69,62 ; 215,00], p < 0,001) dans le groupe mannitol. Elle n’a pas été modifiée dans le groupe contrôle (55,8 mL, p = 0,22). Il n’a pas été observé de différence entre les groupes.    Exacerbations pulmonaires chez les patients traités par rhDNase et pour l’ensemble de la cohorte Aucune différence n’a été observée.    de qualité de vie (QoL) à partir du questionnaire révisé sur la mucoviscidoseScores (CFQ-R)  Aucune différence n’a été observée.    Utilisation d’antibiotiques de secours et nombre de jours d’hospitalisation dus à une exacerbation pulmonaire Aucune différence n’a été observée.     3.2 Tolérance   3.2.1 Etude DPM-CF 301 Période de 26 semaines en double aveugle Au moins un effet indésirable considéré comme lié au traitement a été observé chez 72/177 (40,7%) patients du groupe mannitol et 26/118 (22,0%) patients du groupe contrôle. Il a été observé 129 effets indésirables considérés comme liés au traitement dans le groupe L m e a s n  e n f i f t e ol t   s e   t i   n 5 d 8 é   s d i a ra n b s l  l e e s     g li r é o s u   p a e u    t c r o a n it t e rô m le e .  nt les plus fréquemment observ 12 és ont été : une toux (26/177 soit 14,7% des patients du groupe mannitol versus 8/118 soit 6,8% des patients du groupe contrôle), une hémoptysie (13/177 soit 7,3% des patients du groupe mannitol versus 4/118 soit 3,4% des patients du groupe contrôle), une douleur pharyngo-laryngée (9/177 soit 5,1% des patients du groupe mannitol versus 0/118 s oit 0,0% des patients du groupe contrôle) et une aggravation de la maladie (6/177 soit 3,4% des patients du groupe mannitol versus 3/118 soit 2,5% des patients du groupe contrôle). Les effets indésirables graves considérés comme lié s au traitement ont été plus fréquemment observés dans le groupe mannitol (3,4% des patients) que dans le groupe contrôle (0,8% des patients). L’effet indésirable le plus fréquemment en cause était une hémoptysie.  Les arrêts de traitement en raison d’au moins un effet indésirable ont concerné 24 patients du groupe mannitol et 6 patients du groupe contrôle 13 . Il n’a pas été observé de décès.

                                             é 1 1 3 2 a to Ltaitux éfftel e’sérii dn qFr > e ncuep sed %3 stneita sulpuos elba el miri. néntvenc i

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  Période ouverte d’une durée de 26 semaines (OLP) et période d’extension ouverte d’une durée de 26 semaines (OLEP) Les données de tolérance de la phase ouverte et de la phase d’extension ouverte ont été rassemblées.  Au total, 170 patients qui avaient participé à la phase en double aveugle ont été suivis pendant la phase ouverte. Il s’agit de 97 patients provenant du groupe mannitol et 73 patients provenant du groupe contrôle de la phase en double aveugle. Pendant la phase ouverte de l’étude, tous les patients ont été traités par mannitol (400 mg 2 fois par jour). Des effets indésirables considérés comme liés au traitement ont été observés chez 21/97 patients du groupe mannitol de la phase en double aveugle et 21/73 patients du groupe contrôle de la phase en double aveugle. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment observés (≥ patients) ont 2 été : une toux (3/97 soit 3,1% des patients ex-mannitol versus 6/73 soit 8,2% des patients ex-contrôle), une hémoptysie (3/97 soit 3,1% des patients ex-mannitol versus 6/73 soit 8,2% des patients ex-contrôle), une aggravation de la maladie (5/97 soit 5,2% des patients ex- mannitol versus 2/73 soit 2,7% des patients ex-contrôle), des bactéries identifiées dans les crachats (4/97 soit 4,1% des patients ex-mannitol versus 1/73 soit 1,4% des patients ex- contrôle), des maux de tête (2/97 soit 2,1% des patients ex-mannitol versus 3/73 soit 4,1% des patients ex-contrôle), une respiration sifflante (3/97 soit 3,1% des patients ex-mannitol versus 1/73 soit 1,4% des patients ex-contrôle), une toux productive (2/97 soit 2,1% des patients ex-mannitol versus 1/73 soit 1,4% des patients ex-contrôle), de l’asthme (2/97 soit 2,1% des patients ex-mannitol versus 0/73 soit 0,0% des patients ex-contrôle), une dyspnée (0/97 soit 0,0% des patients ex-mannitol versus 2/73 soit 2,7% des patients ex-contrôle), une irritation de la gorge (0/97 soit 0,0% des patients ex-mannitol versus 2/73 soit 2,7% des patients ex-contrôle). Les effets indésirables graves considérés comme liés au traitement ont été observés chez 5,2% des patients du groupe mannitol de la phase en double aveugle et chez 5,5% des patients du groupe contrôle de la phase en double aveugle. Les effets indésirables les plus fréquemment en cause étaient un bronchospasme, une toux, une hémoptysie et une aggravation de la maladie. Les arrêts de traitement dus à des effets indésirables 14 ont concerné 17/170 patients. Il n’a pas été observé de décès.     3.2.2 Etude DPM-CF 302 Période de 26 semaines en double aveugle Au moins un effet indésirable considéré comme lié au traitement a été observé chez 165/184 (89,7%) patients du groupe mannitol et 106/121 (87,6%) patients du groupe contrôle. Il a été observé 88 effets indésirables considérés comme liés au traitement dans le groupe mannitol et  n 3 d 6 é   s d i a ra n b s l  l e e s     g li r é o s u   p a e u    t c r o a n it t e rô m le e .  nt lentobse 12 nt été : une toux Les effets i es plus fréquemm rvés o (11/184 soit 6,0% des patients du groupe mannitol versus 4/121 soit 3,3% des patients du groupe contrôle), une aggravation de la maladie (9/184 soit 4,9% des patients du groupe mannitol versus 4/121 soit 3,3% des patients du groupe contrôle), une hémoptysie (6/184 soit 3,3% des patients du groupe mannitol versus 0/121 soit 0,0% des patients du groupe contrôle), une douleur pharyngo-laryngée (5/184 soit 2,7% des patients du groupe mannitol versus 4/121 soit 3,3% des patients du groupe contrôle). Les effets indésirables graves considérés comme lié s au traitement ont été plus fréquemment observés dans le groupe contrôle (2,5% des patients) que dans le groupe mannitol (2,2% des patients). Les effets indésirables les plus fréquemment en cause étaient une aggravation de la maladie et une hémoptysie. Les arrêts de traitement en raison d’au moins un effet indésirable ont concerné 12 patients du groupe mannitol et 2 patients du groupe contrôle 13 .

                                             14 La majorité des événements étaient possiblement, probablement ou certainement liés au traitement.  

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Il a été observé 1 décès considéré comme non lié au traitement.   Période ouverte d’une durée de 26 semaines Au total, 260 patients qui avaient participé à la phase en double aveugle ont été suivis pendant la phase ouverte. Il s’agit de 153 patients provenant du groupe mannitol et 107 patients provenant du groupe contrôle de la phase en double aveugle. Pendant la phase ouverte de l’étude, tous les patients ont été traités par mannitol (400 mg 2 fois par jour). Des effets indésirables considérés comme liés au traitement ont été observés chez 12/153 patients du groupe mannitol de la phase en double aveugle et 15/107 patients du groupe contrôle de la phase en double aveugle. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment observés (≥ patients) ont 2 été : une aggravation de la maladie (6/153 soit 3,9% des patients ex-mannitol versus 6/107 soit 5,6% des patients ex-contrôle), une hémoptysie (4/153 soit 2,6% des patients ex- mannitol versus 2/107 soit 1,9% des patients ex-contrôle), une toux (1/153 soit 0,7% des patients ex-mannitol versus 4/107 soit 3,7% des patients ex-contrôle), des vomissements post-tussifs (1/153 soit 0,7% des patients ex-mannitol versus 2/107 soit 1,9% des patients ex-contrôle).  Les effets indésirables graves considérés comme liés au traitement ont été observés chez 2,6% des patients du groupe mannitol de la phase en double aveugle et chez 3,7% des patients du groupe contrôle de la phase en double aveugle. Les effets indésirables les plus fréquemment en cause étaient une aggravation de la maladie et une hémoptysie. Les arrêts de traitement dus à des effets indésirables 14 ont concerné 5/260 patients. Il n’a pas été observé de décès.     3.2.3 Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi (cf RCP) Hyperréactivité au mannitol Pendant le test d’instauration au traitement et avant la mise en route d’un traitement régulier par BRONCHITOL, un test d’hyperréactivité bronchique au mannitol par voie inhalée doit être réalisé. Si des patients sont dans l’incapacité de réaliser les examens spirométriques, ils ne peuvent pas être soumis au test d’instauration d u traitement et le traitement par BRONCHITOL ne doit pas leur être prescrit. Les précautions habituelles requises lors de la surveillance de l’hyperréactivité bronchique doivent être appliquées (voir rubrique 4.2 du RCP). Le traitement régulier par BRONCHITOL ne doit pas être instauré chez les patients présentant une hyperréactivité (voir rubrique 4.3 du RCP). Un patient est considéré comme hyperréactif au mannitol inhalé et la mise en route d’un traitement par BRONCHITOL ne peut lui être prescrite, s’il présente l’un des signes suivants: - baisse de la SpO≥ 10 % par rapport à la valeur de base à n’importe quel moment du 2 test,  diminution du VEMS≥20 % par rapport à valeur de base après une dose cumulative de - 240 mg; - diminution du VEMS de 20% à < 50 % (par rapport à la valeur de base) à la fin du test et absence de retour à <20 % de la valeur de base dans les 15 minutes;  diminution du VEMS≥50 % (par rapport à la valeur de base) à la fin du test. - En cas de suspicion d’une hyperréactivité induite par le traitement, BRONCHITOL doit être arrêté.   

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