SPIRIVA - SPIRIVA RESPIMAT - SPIRIVA - CT 9435

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Description

Introduction SPIRIVA 18 microgram, inhalation powder, hard capsule B/30 capsules with inhaler (CIP code: 368 692-0) SPIRIVA RESPIMAT 2.5 microgram/dose, solution for inhalation B/60 doses with inhaler (CIP code: 381 920-3) Posted on May 25 2011 Active substance (DCI) tiotropium ATC Code R03BB04 Laboratory / Manufacturer BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE SPIRIVA 18 microgram, inhalation powder, hard capsule B/30 capsules with inhaler (CIP code: 368 692-0) SPIRIVA RESPIMAT 2.5 microgram/dose, solution for inhalation B/60 doses with inhaler (CIP code: 381 920-3) Posted on May 25 2011

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• Publié par: haute-autorite-sante-maladies-appareil-respiratoire
• Publié le: 25 mai 2011
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• Langue: Français

Extrait

   

 

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE   AVIS   25 mai 2011     Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée de 5 ans par arrêté du 26 avril 2006 (JO du 10 mai 2006).   SPIRIVA 18 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule Boîte de 30 gélules avec inhalateur (CIP: 368 692-0)   BOEHRINGER INGELHEIM France   Tiotropium    Code ATC : R03BB04 Liste I   Date de l’AMM (reconnaissance mutuelle) : 8 juillet 2005     Renouvellement conjoint :   SPIRIVA RESPIMAT 2,5 microgrammes/dose, solution pour inhalation Boîte de 60 doses avec inhalateur (CIP : 381 920-3)   Date de l’AMM : 13 novembre 2007           Motif de la demande : Renouvellement d'inscription sur la liste des mé dicaments remboursables aux assurés sociaux.                   Direction de l’Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique

 

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1.1. Principe actif Tiotropium   

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CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.2. Indications « Le tiotropium est indiqué comme traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). »  

1.3. Posologie « SPIRIVA 18 µg, poudre pour inhalation en gélule La posologie recommandée de bromure de tiotropium est l’inhalation du contenu d’une gélule une fois par jour à heure fixe dans la journée (le contenu de la gélule est à inhaler à l’aide du dispositif HandiHaler). La poudre de bromure de tiotropium contenue dans la gélule devra être inhalée uniquement à l’aide du dispositif HandiHaler.   SPIRIVA RESPIMAT 2,5 µg µg/dose, solution pour inhalation La cartouche ne peut être utilisée qu’avec le dispositif d’inhalation Respimat. La posologie recommandée chez l’adulte est de 5 microgrammes de tiotropium administrée à l’aide de l’inhalateur Respimat, soit deux bouffés doses une fois par jour, à heure fixe dans la journée.   Ne pas dépasser la dose recommandée.   Populations particulières Sujets âgés: le bromure de tiotropium peut être utilisé chez les sujets âgés à la dose recommandée.    Insuffisance rénale: Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le bromure de tiotropium peut être utilisé à la dose recommandée. En cas d’insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinineσ 50 ml/min), le produit ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. A ce jour, il n’y a pas d’expérience à long terme chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère.   Insuffisance hépatique: Le bromure de tiotropium peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Il n’est pas attendu de modification significative de la pharmacocinétique du bromure de tiotropium en cas d’insuffisance hépatique dans la mesure où le produit est essentiellement éliminé par voie urinaire (74 % chez le volontaire sain) et métabolisé par simple clivage non enzymatique des liaisons esters, en produits pharmacologiquement inactifs.   Utilisation pédiatrique: la tolérance et l’efficacité du bromure de tiotropium sous forme de poudre pour inhalation en gélule, n’ont pas été établies en pédiatrie. Par conséquent, son utilisation est déconseillée chez les patients de moins de 18 ans. »

 

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RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION

    Commission de la transparence du 2 novembre 2005 Le service médical rendu par SPIRIVA est important. SPIRIVA partage l’amélioration du service médical r endu de niveau IV des bronchodilatateurs bêta-2 agonistes de longue durée d’action dans la prise en charge habituelle des patients atteints de BPCO.     Commission de la transparence du 7 octobre 2009 Le service médical rendu par SPIRIVA RESPIMAT 2,5 microgrammes/dose, solution pour inhalation, est important. SPIRIVA RESPIMAT 2,5 microgrammes/dose, solution po ur inhalation, n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu par rapport à SPIRIVA 18 µg, poudre pour inhalation en gélule.      

 

3.1. R R03 R03B

3 MEDICAMENTS COMPARABLES

Classement ATC (2011) Système respiratoire Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes Autres médicaments pour les syndromes obstruct ifs des voies aériennes par inhalation  Anticholinergiques  Bromure de tiotropium

R03BB  R03BB04   

3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique 3.2.1. Médicaments strictement comparables SPIRIVA 18 µg et SPIRIVA RESPIMAT 2,5 µg/dose sont les seules spécialités comportant un bronchodilatateur anticholinergique de longue durée d’action indiqué dans la BPCO.   3.2.2. Médicaments non strictement comparables  e d’action sous forme inhalée Bronchodilatateurs bêta-2 agonistes de longue duré indiqués dans le traitement bronchodilatateur continu de la BPCO : Formotérol : FORADIL 12 µg par dose  FORMOAIR 12 µg par dose  ASMELOR NOVOLIZER12 µg par dose  ATIMOS 12 µg par dose (non commercialisé)  OXIS TURBUHALER 12 µg par dose (non commercialisé ) (SMR important)  

 

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    Indacatérol : HIROBRIZ BREEZHALER ONBREZ BREEZHALER  OSLIF BREEZHALER (SMR important)   Ces trois spécialités ne sont pas remboursables à ce jour mais ont fait l’objet d’un avis favorable de la Commission de la transparence à l’inscription sur les listes des spécialités remboursables aux assurés sociaux et agréés aux collectivités en date du 15 décembre 2010.   Salmétérol : SEREVENT 25 µg par dose  SEREVENT DISKUS 50 µg par dose (SMR important)    Bronchodilatateurs de courte durée d’action en plusieurs prises par jour : Ipratropium : ATROVENT 20 µg par dose (SMR important dans le traitement symptomatique continu du bronchospasme réversible de la BPCO) Ipratropium + salbutamol : COMBIVENT 100/20 µg par dose (SMR important)   Ipratropium + fénotérol : BRONCHODUAL 100/40 µg par dose (SMR important dans le traitement symptomatique continu du bronchospasme réversible de la BPCO)    Bronchodilatateurs bêta-2 agonistes de longue durée d’action associés à un corticoïde : budésonide + formotérol : SYMBICORT TURBUHALER 200/6 et 400/12 µg par dose (SMR modéré) fluticasone + salmétérol : SERETIDE DISKUS 500/50 µg/dose (SMR modéré)   Ces spécialités sont réservées aux BPCO sévères ave c antécédents d’exacerbations répétées, et des symptômes significatifs malgré un traitement continu par bronchodilatateur de longue durée d’action.   

3.3.

Médicaments à même visée thérapeutique

Ce sont les autres traitements bronchodilatateurs : - bêta-2 agonistes de courte durée d’action, - théophylline et dérivés.    

 

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4 ACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS

4.1. Efficacité Le laboratoire a fourni deux études cliniques randomisées post-AMM, l’une à long terme versus placebo (étude UPLIFT) dans des conditions p roches des pratiques réelles de prescription (pas de restriction sur les co-prescriptions d’autres bronchodilatateurs seuls ou en association aux corticoïdes inhalés), l’autre d’une durée d’1 an versus salmétérol (étude POET).       Etude à long terme (4 ans) versus placebo : étude UPLIFT   Objectif principal Evaluer l’effet du tiotropium su r le déclin du VEMS versus placebo

Méthode 

Critères  d’inclusion 

Principaux  critères de non inclusion 

Groupes de traitement 

Traitements  concomitants  Schéma de l’étude

 

Etude randomisée, en double aveugle, d’une durée de 4 ans

- Age≥40 ans - BPCO modérée à sévère avec VEMS post-bronchodilat ateur < 70 % de la valeur prédite et un rapport VEMS/CVF post-bronchodilatateur≤70 % - Traitement à visée respiratoire stabilisé pendant au moins 6 semaines avant la randomisation  - Tabagisme ancien ou actif > 10 paquets-années

- Maladies autres que BPCO pouvant mettre le patient à risque ou influencer les résultats de l’étude dont asthme, mucoviscidose, tu berculose active, maladie pulmonaire interstitielle, ou maladie pulmonaire thromboembolique - Antécédent récent d’infarctus du myocarde (datant de moins de 6 mois), d’arythmie cardiaque (instable ou mettant en jeu le pronostic vital) ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque (NYHA I II ou IV) dans l’année précédente  - Antécédent d’exacerbation de BPCO ou d’infection respiratoire dans les 4 semaines précédant la visite de sélection (V1) ou l ors de la période de run-in (entre V1 et V2) - Antécédent de transplantation pulmonaire ou de ré duction chirurgicale du volume pulmonaire - Glaucome à angle fermé ; hypertrophie bénigne de la prostate symptomatique ou obstruction du col de la vessie (les patients bi en contrôlés peuvent être inclus) - Insuffisance rénale modérée à sévère connue - Traitement par corticothérapie orale à doses non stables ou > 10 mg d’équivalent prednisone par jour - Nécessité d’une oxygénothérapie quotidienne (plus de 12 heures/jour)   Tiotropium 18 µg (poudre pour inhalation) Placebo   Administration 1 fois par jour

Les patients continuaient à prendre leur traitement habituel pendant l’étude.

- Pré-randomisation (2 semaines) ; sevrage tabagique proposés aux patients - Randomisation : traitement pendant 4 ans - Suivi en ouvert pendant 30 jours après la fin du traitement. Les patients ont reçu à la place de leur traitement 2 inhalations 4 fois par jour d’ipratropium afin de maintenir l’effet chez les patients ayant reçu le traitement actif et l’aveugle.

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  Critères de2 co-critères : déclin annuel du VEMS pré-dose et du VEMS post-dose 1 . Mesure jugement entre J30 et J1440 (4 ans). principaux Seuls les patients ayant eu 3 mesures sur les tests spirométriques à partir de J30 ont été inclus dans l’analyse. Principaux   Exacerbations 2 : critères de  délai de survenue de la 1 ère itab ,noxe reca jugement   fréquence des exacerbations par patient par année, secondaires     délai de survenue de la 1 ère exacerbation entraînant une hospitalisation ée  Fonction pulmona 1  pré- (CVF) déclin annuel de la capacité vitale forcire : dose et post-dose  : déclin annuel du score total SGRQ de vie Qualité 3  proportion de et répondeurs        Résultats :   Un total de 5992 patients a été inclus dans l’étude dont 2986 dans le groupe tiotropium et 3006 dans le groupe placebo. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient homogènes entre les 2 groupes. Les trois-quarts des patients étaient de sexe masculin, âgés d’environ 65 ans en moyenne et avaient une BPCO depuis près de 10 ans. La plupart des patients étaient à un stade modéré à sévère de la maladie dont environ 45% au stade II et 44% au stade III. Près de 30% des patients étaient toujours fumeurs. Ils avaient un antécédent tabagique de 49 paquets-année en moyenne. Le VEMS pré-dose de bronchodilatateur était de 1101 ml dans le groupe tiotropium et de 1092 ml dans le groupe placebo. Le VEMS post-dose de bronchodilatateur était de 1328 ml dans le groupe tiotropium et de 13 15 ml dans le groupe placebo. Les patients avaient une altération modérée de leur qualité de vie, avec un score total SGRQ moyen d’environ 45/100. Les traitements concomitants, tant lors de la randomisation que pendant la durée de l’étude, ont été similaires dans les 2 groupes de traitement : 72% des patients étaient traités par bronchodilatateurs de longue durée d’action, 74% par CSI et 48% par association bêta-2 agoniste de longue durée d’action/corticoïde inhalé. Le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément l’étude a été de 36,8% dans le groupe tiotropium et de 45,2% dans le groupe placeb o, principalement en raison d’événements indésirables (24,8% dans le groupe tiotropium et 21,0% dans le groupe placebo). Dans environ la moitié des cas, il s’agissait de l’aggravation de la maladie. Les arrêts pour raison administrative ont également été nombreux : 18,4% dans le groupe tiotropium et 13,8% dans le groupe placebo.

                                             1  Mesure du traitement à l’étude, d’ipratropium et d e effectuée 90 minutes après inhalations succ essives salbutamol  2 définie comme l’apparition ou l’aggravation d’au moins un symptôme respiratoire suivant : est Un exacerbation  e toux, expectoration, crachats purulents, essoufflem ent, sibilants, d’une durée d’au moins 3 jours néc essitant un traitement par antibiotiques et/ou corticostéroïdes (par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse. Elles sont réparties en 3 catégories : «légère» : traitée au d omicile du patient, sans recours à un professionnel de santé ; «modérée» : nécessite la visite d’un professionnel de santé, sans hospitalisation et «sévère» : entraî ne une hos it 24 heures) . 3 ies  catégor.sT orsiéairneen GSQR: q eutsoinn pisaloitaed nulp ed s itat limchroion  eedinuqei s sove  dreaié italque eiv eded sac n sont évaluées : « Symptômes » (notamment leur fréqu ence et leur sévérité), « Activité » (cause ou conséquence de la dyspnée) et « Impacts sur la vie quotidienne » (notamment sur la vie professionnelle). Chaque catégorie est indépendamment affectée d’un score de 0 à 100 et la somme globale conduit au score total, s’étendant également de 0 à 100 (un score de 0 signifie une limitation nulle de la qualité de vie).  

 

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     Critères de jugement principaux Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le tiotropium et le placebo sur le déclin annuel du VEMS pré- ou post-dose (voir tableau 1).   Les VEMS pré-dose et post-dose ont été augmentés de façon plus importante avec le tiotropium qu’avec le placebo lors de la première mesure à J30 (p <0,0001), cette différence s’étant maintenue pendant les 4 ans de l’étude avec une différence moyenne au cours du temps de 94 ml pour le VEMS pré-dose et de 57 ml pour le VEMS post-dose. Toutefois, ces différences n’ont pas atteint le seuil de pertinence clinique de 100 ml habituellement retenu.   Tableau 1 :Déclin du VEMS pré- et post dose de bronchodilatateur (étude UPLIFT)

Différence   Placebo Tiotropium Tiotropium – IC 95%  p placebo  VEMS avant bronchodilatation    VEMS pré-dose à J30 [ml] 097 ± 8 1 188 ± 8 1  VEMS pré-dose  091 ± 10 1à J1470 [ml] 1 083 ± 10  Déclin du VEMS pré-dose * [ml/an] -30  0  ± 1 -30 ± 1  0,95 ; 4] [-4 ± 2   p chodilatation VEMS a rès bron ml 1 330 ± 9 1 377 ± 9     VEMS post-dose à J30 [ ]  VEMS post-dose à J1470 [ml] 1 276 ± 11 1 273 ± 11    Déclin du VEMS esodt-osp  -42** [ml/an]  ; 2] 0,21 ± 2 [-6  ± 1  2  ± 1 -40 * VEMS pré-dose contrôle n = 2413 et tiotropium: groupe  = 2557 n ** VEMS e -dospost  n: groupe contrôle n = 2410 et tiotropium = 2554      Critères de jugement secondaires Exacerbations  Le délai médian de survenue de la première exacerbation a été significativement plus long avec le tiotropium qu’avec le placebo : 16,7 mois versus 12,5 mois ; RR = 0,86 (IC 95% = [0,81 ; 0,91]) ; p < 0,0001.  Une différence statistiquement significative en fav eur du tiotropium a également été observée pour le délai médian de survenue de la première exacerbation nécessitant une hospitalisation : 35,9 mois versus 28,6 mois ; RR = 0,86 (IC 95% = [0,78 ; 0,95]) ; p = 0,0024.   La fréquence des exacerbations modérées à sévères par patient-année a été de 0,73 avec le tiotropium et de 0,85 avec le placebo (p < 0,0001). La différence entre les groupes est statistiquement significative mais non cliniquement pertinente (différence absolue de 0,12 exacerbation/patient-année soit 1 exacerbation évitée tous les 8,3 ans).    Capacité vitale forcée (CVF) Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le tiotropium et le placebo sur le déclin annuel de la CVF pré- ou post-dose. Le CVF pré- et post-dose a été augmenté de façon pl us importante avec le tiotropium qu’avec le placebo lors de la première mesure à J30 (p < 0,0001), cette différence s’étant maintenue pendant les 4 ans de l’étude avec une différence moyenne au cours du temps de 190 ml pour la CVF pré-dose et de 51 ml pour la CVF post-dose.   Qualité de vie (score SGRQ) Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le tiotropium et le placebo sur le déclin annuel du score total SGRQ. Le score total SGRQ moyen observé au

 

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  cours des 4 ans de l’étude a été statistiquement plus élevé dans le groupe tiotropium sans que la différence entre les groupes n’atteigne le seuil de pertinence clinique (-4 points).      Etude versus salmétérol : étude POET   Objectif principall’effet du tiotropium à celui du salmétéroComparer  sur la survenue des l exacerbations 

Méthode 

Etude randomisée, en double aveugle, d’une durée de 12 mois

Critères d’inclusion- Age≥40 ans - BPCO modérée à sévère avec VEMS post-bronchodilatateur≤70 % de la valeur prédite et VEMS≤70 % de la CVF post-bronchodilatateur de courte du rée d’action.  - Antécédent d’au moins une exacerbation durant l’a nnée précédente ayant nécessité un traitement antibiotique et/ou corticoï de par voie systémique et/ou une hospitalisation - Tabagisme ancien ou actif≥10 paquets-années Principaux critères- Maladiesautres que BPCO pouvant mettre le patien  à risque ou influencer les t de non inclusionrésultats de l’étude dont asthme, mucoviscidose, tuberculose active, obstruction pulmonaire menaçant le pronostic vital  Antécédent récent d’infarctus du myocarde ou hosp italisation pour insuffisance - cardiaque dans l’année précédente, arythmie ou troubles cardiaques  Glaucome à angle fermé ; hypertrophie bénigne de la prostate symptomatique ou - obstruction du col de la vessie - Insuffisance rénale modérée à sévère - Exacerbation de BPCO dans le mois précédent - Traitement par corticothérapie orale à doses non stables ou > 10 mg d’équivalent prednisone par jour Groupes deTiotropium 18 µg (poudre pour inhalation) : 1 fois par jour traitement  Salmétérol 50 µg : 2 fois/jour 

Traitements  concomitants  autorisés 

Critère de jugement principal Parmi les critères de jugement secondaires       Résultats :

Bêta-2 agonistes de courte durée d’action : si besoin Corticoïdes inhalés Corticoïdes oraux : si le patient est stabilisé à dose minimale Théophylline  Mucolytiques  4 Délai de survenue de la première exacerbation modérée à sévère

Délai de survenue de la première exacerbation nécessitant une hospitalisation. Fréquence des exacerbations Fréquence des exacerbations sévères

Un total de 7384 patients a été inclus dans l’étude dont 7376 ont reçu au moins une dose d’un des traitements : 3707 dans le groupe tiotropium et 3669 dans le groupe placebo.  

                                             4   ou l’aggravation d’au moins un symptôme respiratoire suivant :Une exacerbation est définie comme l’apparition toux, expectoration, crachats purulents, essoufflem ent, sibilants, d’une durée d’au moins 3 jours néc essitant un traitement par antibiotiques et/ou corticostéroïdes (par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse. Une exacerbation peut être considérée comme modérée ou sévère : - modérée : intensification ou apparition d’au moin s deux des symptômes ci-dessus, avec au moins un symptôme durant au moins 3 jours et nécessitant un traitement par antibiotiques mais ne requérant pas d’hospitalisation.  - sévère : les mêmes critères que ceux définissant un e exacerbation modérée et avec nécessité d’hospital iser le patient.  

 

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  Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient homogènes entre les 2 groupes. Les patients étaient âgés d’environ 63 ans en moyenne et avaient une BPCO depuis 8 ans. La plupart des patients étaient à un stade modéré à sévère de la maladie dont environ 48,7% au stade II et 42,6% au stade III. Le pourcentage de fumeurs au moment de l’étude était de 48%. Ils avaient un antécédent tabagique de 38 paquets-année en moyenne. Le VEMS était de 1,41 l en moyenne (49,3% de la valeur prédite).   Les arrêts prématurés de l’étude ont concerné 15,8% des patients du groupe tiotropium et 17,7% de ceux du groupe salmétérol, principalement pour raison d’événements indésirables (7,1% dans le groupe tiotropium et 8,0% dans le groupe salmétérol), retrait du consentement (5,2% dans le groupe tiotropium et 5,7% dans le groupe salmétérol).   Critère de jugement principal   Dans la mesure où moins de 50% des patients ont eu une exacerbation au cours de l’étude, l’estimation du délai de survenue de la première exacerbation est basée sur l’analyse des résultats au 1 er  quartile (temps au bout duquel 25% des patients on t eu une première exacerbation). Dans ces conditions, le délai de sur venue de la première exacerbation modérée à sévère au 1 er quartile a été de 187 jours (IC 95% ; 203]) avec le tiotropium et = 170 de 145 jours (IC 95% = [130 ; 159]) avec le salmétérol avec unhazard ratiode 0,83 (IC 95% = [0,77 ; 0,90], p<0,0001).    de jugement secondaires Critères Le délai de survenue de la première exacerbation sévère a été plus long avec le tiotropium qu’avec le salmétérol avec unhazard ratiode 0,72 (IC 95% = [0,61 ; 0,85], p<0,0001, analyse au 1 er quartile). Le rapport de l’étude ne précise pas en valeur absolue le délai de survenue de la première exacerbation sévère ce qui ne permet pas d’apprécier la pertinence clinique de ce résultat.   La fréquence annuelle des exacerbations modérées à sévères a été de 0,64 exacerbation/patient-année avec le tiotropium et de 0,72 exacerbation/patient-année avec le salmétérol. La différence entre les traitements est statistiquement significative (RR = 0,89, IC 95% ; 0,96], p = 0,0017) mais n’est pas cliniquement pertinente (différence absolue= [0,83 de 0,08 exacerbation/patient-année soit 1 exacerbation évitée tous les 12,5 ans).   La fréquence annuelle des exacerbations sévères a été de 0,09 exacerbation/patient-année avec le tiotropium et de 0,13 exacerbation/patient-année avec le salmétérol. La différence entre les traitements est statistiquement significative (RR = 0,73, IC 95% = [0,66 0,82], p < ; 0,0001) mais n’est pas cliniquement pertinente (dif férence absolue de 0,04 exacerbation/patient-année soit 1 exacerbation évitée tous les 25 ans).  

4.2. Effets indésirables/Sécurité

4.2.1. Etudes cliniques   Tolérance à long terme (4 ans) : étude UPLIFT Un ou plusieurs événements indésirables ont été rapportés par environ 92% des patients dans les deux groupes, tiotropium et placebo.   Le pourcentage de patients ayant eu un événement indésirable lié au traitement a été de 10,2% dans le groupe tiotropium et de 7,8% dans le groupe placebo principalement en raison d’une sécheresse buccale (4% versus 2%).   Parmi les événements indésirables graves rapportés chez plus de 1% des patients, des différences ont été observées sur la fréquence d’év énements indésirables cardio-

 

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  vasculaires, cependant, ces données doivent être considérées avec prudence dans la mesure où les patients avaient des comorbidités importantes incluant des infarctus du myocarde et que l’on ne sait pas quelle est l’influence de la sévérité de la maladie ou des facteurs confondants comme le tabagisme sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires chez les patients traités par anticholinergiques.   Mortalité  Pendant la période correspondant au traitement (4 a ns) + 30 jours post traitement, l’incidence de la mortalité a été de 4,10 pour 100 patients-année dans le groupe tiotropium et de 4,79 pour 100 patients-année dans le groupe placebo avec unhazard ratio de 0,84 (analyse en ITT). Ce résultat obtenu à partir de l’analyse d’un critère de jugement secondaire de tolérance suggère une réduction de la mortalité avec le tiotropium par rapport au placebo.     Tolérance comparée à celle du salmétérol : étude POET Dans cette étude, seuls les événements indésirables graves ont été recueillis de façon systématique : 16,5% avec le salmétérol et 14,7% avec le tiotropium. Le pourcentage d’événements indésirables considérés comme liés au traitement a été comparable dans les deux groupes. Les plus fréquent s ont été : troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux (1,2% avec le tiotropium versus 1,4% avec le salmétérol), troubles cardiaques (0,3% versus 0,1%) et les troubles gastrointestinaux (0,2% dans les deux groupes).   La fréquence de survenue des événements indésirables cardiaques majeurs, cardiaques majeurs fatals et les accidents vasculaires cérébraux a été similaire avec le tiotropium et le salmétérol.    Résumé des caractéristiques du produit Depuis le premier examen par la Commission de la Tr ansparence, la rubrique « Effets indésirables » a été modifiée et prend en compte n otamment les données de l’étude UPLIFT. Parmi les effets indésirables mentionnés, s eule la sécheresse buccale est considérée comme effet indésirable fréquent, observée chez environ 4% des patients inclus traités par tiotropium dans 26 études cliniques (9149 patients) où la sécheresse buccale a été à l’origine de 18 arrêts de traitement. Les effets indésirables graves attribués aux effets anticholinergiques incluent : glaucome, constipation et occlusion intestinale, y compris iléus paralytique, ainsi que rétention urinaire.   Pharmacovigilance  Les données de pharmacovigilance (PSUR d’octobre 2001 à octobre 2008) n’ont pas fait apparaître de nouveau signal de tolérance.  

4.3. Conclusion Dans une étude randomisée en double aveugle d’une durée de 4 ans, le tiotropium (18 µg 1 fois/jour) a été comparé au placebo chez 5992 patients atteints de BPCO modérée à sévère. Les patients continuaient à prendre leur traitement habituel (autre bronchodilatateur seul ou en association avec un corticoïde inhalé) pendant l’étude. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le tiotropium et le placebo sur le déclin annuel du VEMS pré- ou post-dose (co-critères de jugement principal). L’augmentation statistiquement significative du VEMS pré- et post-dose observée lors de la première visite à J30 s’est maintenue au cours du t emps mais n’est pas cliniquement pertinente (<100 ml).

 

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  Le délai médian de survenue de la première exacerbation a été significativement plus long avec le tiotropium qu’avec le placebo (16,7 mois versus 12,5 mois, p < 0,0001), de même que le délai médian de survenue de la première exacerbation nécessitant une hospitalisation (35,9 mois versus 28,6 mois, p = 0,0024). En revanche, la différence observée en faveur du tiotropium sur la fréquence des exacerbations/patient-année, bien que statistiquement significative, n’est pas cliniquement pertinente (0,73 avec le tiotropium versus 0,85 avec le placebo soit 1 exacerbation évitée tous les 8,3 ans).  Aucune différence statistiquement significative n’a été observée en termes de qualité de vie (score SGRQ).   Le tiotropium a été comparé au salmétérol dans une étude randomisée en double aveugle d’une durée d’un an chez 7376 patients ayant une BPCO modérée à sévère. Le délai de survenue de la première exacerbation modérée à sévère a été plus long avec le tiotropium qu’avec le salmétérol (187 jours versus de 145 jours, RR = 0,83, p<0,0001, analyse au 1 er  quartile), de même que le délai de survenue de la première exacerbation sévère nécessitant une hospitalisation (valeurs absolues non disponibles, HR = 0,72). Les différences observées en termes de fréquence des exacerbations modérées à sévères (différence de 0,08 exacerbation/patient-année) ou sévères (différences de 0,04 exacerbation/patient-année) ont été statistiquement significatives mais pas cliniquement pertinentes : 1 exacerbation modérée à sévère évitée tous les 12,5 ans, 1 exacerbation sévère évitée tous les 25 ans.   Les données de tolérance à long terme ont montré qu e l’événement indésirable lié au traitement le plus fréquemment observé avec le tiotropium a été la sécheresse buccale (environ 4% des patients versus 2% avec le placebo). Le pourcentage d’événements indésirables liés au tr aitement a été similaire entre le tiotropium et le salmétérol, en particulier pour lesévénements indésirables cardiovasculaires. Les données de pharmacovigilance n’ont pas fait apparaître de nouveau signal de tolérance.   En conclusion, ces nouvelles données confirment l’efficacité et la tolérance à long terme du tiotropium par rapport au placebo en termes d’amélioration du VEMS, toutefois cet effet est modeste et le déclin annuel du VEMS n’est pas ralenti sous l’effet du tiotropium par rapport au placebo. Les données comparatives versus salmétérol n’ont pas permis de mettre en évidence de différence cliniquement pertinente entre tiotropium et salmétérol en termes d’efficacité ou de tolérance.      

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DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT

    Selon les données du panel IMS-DOREMA (cumul mobile novembre 2010), SPIRIVA 18 µg a fait l’objet de 1,23 million de prescriptions. Cette spécialité a été majoritairement prescrite dans les maladies pulmonaires obstructives chroniques (59%) et l’insuffisance respiratoire (8,7%). Il est à noter une prescription non conforme à l’AMM dans l’asthme (8,9%).      

 

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