Recommandations sur les priorités sanitaires d’utilisation des vaccins pandémiques dirigés contre le virus grippal AH1N1v : Haut Conseil de la santé publique 02/10/2009

De
Le vaccin est le meilleur moyen de prévention contre les infections et notamment la grippe, en permettant au corps humain de stimuler la production d’anticorps et de l’immuniser contre le virus. Pour disposer d’un vaccin contre la grippe A (H1N1), deux méthodes sont à l’œuvre :Pour disposer rapidement d’un vaccin pandémique tout en conservant la rigueur scientifique de l’évaluation des données présentées par les laboratoires, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a adapté ses procédures d’évaluation pour réduire, dans la mesure du possible, le délai d’attribution des Autorisations de Mise sur le Marché (AMM).Quatre laboratoires (GSK, Novartis, Baxter et Sanofi Pasteur) ont développé un vaccin contre le virus de la grippe A (H1N1) pandémique en vue de son utilisation en Europe, et d’autres laboratoires ont engagé un tel développement ailleurs dans le monde. Trois de ces quatre laboratoires (Novartis, GSK, Baxter) l’ont fait sur la base d’un vaccin « mock-up » c’est à dire préparé en avance avec une souche virale H5N1, puis adapté avec la souche du virus H1N1 telle qu’identifiée par l’OMS en mai 2009. Cette procédure adaptée à un contexte pandémique s’appuie sur l’hypothèse que l’on peut globalement extrapoler le résultat des essais cliniques fait sur la souche du virus H5N1, l’écart de composition entre cette souche grippale et la souche pandémique actuelle (différence d’antigènes) n’étant pas de nature à modifier de façon significative le profil d’efficacité et de sécurité du vaccin compte tenu notamment de la similarité des méthodes de production et de contrôle et du fait que dans les deux cas la population à vacciner n’a pas été antérieurement exposée au virusAprès évaluation de ces données, l’EMA a émis le 25 septembre 2009 un avis positif pour deux vaccins, Pandemrix (Laboratoire GlaxoSmithKline Biologicals) et Focetria (Laboratoire Novartis Vaccines and Diagnostics). La commission européenne a accordé l'autorisation de mise sur le marché pour ces deux vaccins le 29 septembre 2009.L'EMA a émis le 2 octobre 2009 un avis positif pour le vaccin Celvapan (Laboratoire Baxter). La Commission Européenne a accordé l'AMM au vaccin Celvapan le 6 octobre 2009.Dans le cadre d'une procédure commune à plusieurs Etats-membres, l’Agence a accordé le 16 novembre 2009 une autorisation de mise sur le marché au vaccin grippal pandémique Panenza.Outre les composés qui permettent l’immunisation contre une maladie (le plus souvent un microorganisme tué ou atténué), un vaccin est constitué d’adjuvants qui en améliorent l’efficacité, d’agents de conservation (dont les sels de mercure appelé aussi thiomersal) et de stabilisants.Les adjuvants facilitent la présentation des antigènes aux cellules immunocompétentes et renforcent ainsi la réaction immunitaire pour une même dose d’antigène vaccinal. Ils peuvent aussi élargir la protection en cas de mutation du virus. L’adjuvant le plus classiquement utilisé est l’aluminium, en particulier dans les vaccins grippaux saisonniers.Les vaccins pandémiques avec adjuvant qui viennent d’être autorisés comportent des adjuvants d’une génération plus récente dite huile dans l’eau. Leur composition incorpore essentiellement du squalène (substance lipidique qui est présente notamment dans les aliments). C’est le cas pour les adjuvants MF59 et ASO3.Les études pré-cliniques réalisées chez plusieurs espèces animales n’ont pas montré de toxicité particulière, notamment de foeto-toxicité, ou de tératogénicité.Les études cliniques effectuées chez l’homme avec des vaccins comportant ces mêmes adjuvants n’ont pas fait apparaître de signal de risque, hormis une augmentation des réactions locales au point d’injection de type rougeur et douleur.Enfin, il faut rappeler qu’il existe déjà un vaccin contre la grippe saisonnière contenant un adjuvant à base de squalène, le MF59. Il s’agit du vaccin Gripguard qui est autorisé depuis 2001 en France et a déjà été utilisé très largement (environ 45.000.000 de doses), notamment en Europe. Le suivi de pharmacovigilance n’a pas fait apparaître de problème de tolérance ou de réactions immunologiques anormales.Un vaccin sans adjuvant a été développé et compléte l’offre de couverture vaccinale d’ici le milieu de l’automne notamment pour vacciner des personnes immunologiquement plus vulnérables, telles que les femmes enceintes, les très jeunes enfants ou les personnes immunodéprimées.Dans ces cas, le choix d’un vaccin sans adjuvant, tel que préconisé par le Haut Conseil de Santé Publique dans son avis du 7 septembre 2009, le sera à titre de précaution. En effet, les diverses études scientifiques qui ont été conduites en Europe et dans le monde, n’ont pas permis d’établir un lien entre l’utilisation de vaccins avec adjuvants et l’apparition de perturbations du système immunitaire aux conséquences graves dans la période suivant la vaccination.Il est intéressant de pouvoir disposer des deux types de vaccins, avec et sans adjuvant squalène. En effet, les vaccins avec adjuvant permettent d’utiliser de plus faibles doses d’antigènes et donc de vacciner de plus grandes populations dans un délai très court, sachant qu’il faut plusieurs mois pour produire les vaccins et que cette donnée est importante pour la gestion de la pandémie.Le thiomersal est un composé contenant du mercure qui est utilisé de longue date comme conservateur dans les médicaments, en particulier dans les vaccins. Il contribue à prévenir la contamination bactérienne des vaccins, et il est considéré à ce jour comme l’une des substances les plus efficaces pour cette prévention. Il a été également établi que le thiomersal contribuait à améliorer la stabilité des médicaments.Ces propriétés sont particulièrement utiles dans le cadre de campagnes de vaccination où des conditionnements multidoses sont utilisés et où les doses ne sont pas administrées de façon immédiate et simultanée à plusieurs patients.Le thiomersal est actuellement présent dans tous les vaccins contre la grippe, à des doses minimes, c'est-à-dire comprises entre 0,003% et 0,01% (de 25 à 50 microgramme/dose). A ces doses, tout risque de toxicité est a priori exclu.A la fin des années 90, une préoccupation est apparue, notamment aux Etats-Unis, à partir de l’hypothèse selon laquelle l’exposition précoce au thiomersal pourrait être associée à des déficits neuropsychologiques chez les enfants, ainsi qu’à des atteintes rénales.Les études scientifiques effectuées pour éprouver cette hypothèse n’ont pas confirmé l’existence d’une association causale entre l’exposition précoce à cette substance et des problèmes neuropsychologiques ultérieurs en phase de pré-adolescence, notamment l’autisme (cf en particulier New England Journal of Medicines 27-09-2007).Le seul risque identifié est une allergie de contact, liée à la présence de sels de mercure sur la peau.La souche vaccinale officielle validée par l’OMS est préparée à partir du virus H1N1 circulant. Cette souche vaccinale permet de fournir les lots de semence caractérisés. Tous les lots de semence sont systématiquement contrôlés avant de pouvoir être utilisés pour la production. Les contrôles réalisés garantissent l’identité de la souche et la sécurité microbiologique.Le virus issu des lots de semence caractérisés est inoculé dans le liquide allantoïque d’œufs embryonnés (œufs issus d’élevage dédiés, reconnus sains). Après une incubation de quelques jours (quatre à cinq jours), le liquide allantoïque contenant les virus est récolté.OU :Le virus issu des lots de semence est inoculé à une culture cellulaire produite dans un fermenteur. Après incubation et amplification, les cellules sont détruites (= lyse) afin de récupérer le virus. Les cellules utilisées proviennent de cultures sur lesquelles de nombreux tests microbiologies ont été réalisés afin d’en assurer la sécurité.Les récoltes de virus sont inactivées par le formaldéhyde puis, selon le type de production, les virus peuvent être fragmentés (détergent) et purifiés. A la fin de ces étapes, on obtient ainsi les monovalents.A ce stade un ou plusieurs monovalents sont mélangés et dilués par du tampon (ex : PBS) et de l’eau pour préparation injectable en présence d’adjuvant. On obtient alors le « vaccin vrac ». Il contient la quantité d’hémagglutinine et d’adjuvant à la concentration définie dans l’AMM.La dernière étape consiste en la répartition aseptique du « vaccin vrac » dans les flacons mono-doses ou multi-doses.La production d’un vaccin pandémique doit être réalisée dans un laps de temps optimisé. Cependant, il faut un minimum de 12 semaines pour produire les premiers lots d’un vaccin pandémique. Les contrôles en laboratoire réalisés par l’ANSM débutent dès la 7e semaine.Tous les vaccins, qui circulent en Europe, sont contrôlés avant leur mise sur le marché par une autorité nationale indépendante. Une procédure similaire, qui suit les recommandations techniques de l’OMS, s’applique à ces mêmes produits exportés hors de l’Union Européenne.Les vaccins sont composés de principes actifs d'origine biologique. Certains systèmes de production font intervenir des organismes vivants (culture sur œufs, sur cellules). Ces procédés de fabrication sont souvent longs et complexes et font l’objet de nombreuses étapes de contrôle pour garantir la qualité de chaque lot et maintenir une bonne régularité de production au cours du temps. D’autres éléments tels que les faibles dosages en principe actif (microgrammes versus mg ou g), ou la faible fréquence d'utilisation (versus traitements permanents) viennent également renforcer l’intérêt d’un suivi lot par lot sous la responsabilité d’une autorité indépendante du fabricant.Pour chaque lot produit, les fabricants de vaccins sont tenus de fournir à une autorité de contrôle en Europe, la totalité de leurs données de fabrication et de contrôle (protocole du lot), des échantillons du lot et une demande de libération du lot indiquant sa destination (Europe, agence des nations unies, pays export défini). Au total, le site de Lyon de l’ANSM contrôle et libère près de 40% des lots de vaccins utilisés en Europe et en conséquence 50% des doses de vaccins administrées en France.Dans le cadre de la lutte contre la pandémie grippale au sein du réseau Européen des laboratoires (OMCL), l’ANSM est identifiée comme l’une des principales autorités assurant le contrôle et la libération en Europe des vaccins pandémiques H1N1. A ce titre, elle est déjà chargée d’assurer le contrôle et la libération des vaccins de Sanofi Pasteur ainsi que d’une partie des lots produits par la société GSK (en collaboration avec l’Allemagne).Pandémie grippale - Evaluation et production des vaccins pandémiques
02/10/2009
Publié le : vendredi 2 octobre 2009
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Haut Conseil de la santé publique
AVIS
Actualisation de lavis relatif aux recommandations sur les priorités sanitaires dutilisation des vaccins pandémiques dirigés contre le virus grippal A(H1N1)v
2 octobre 2009
Le Directeur général de la santé a saisi le Haut Conseil de la santé publique le 22 septembre 20091. Le Comité technique des vaccinations (CTV) et la Commission spécialisée Maladies transmissibles (CsMT) se sont réunis, respectivement le 28 septembre et le 2 octobre 2009, afin dactualiser lavis du 7 septembre 2009 relatif aux recommandations sur les priorités sanitaires dutilisation des vaccins pandémiques dirigés contre le virus grippal A(H1N1)v, après une analyse des nouvelles données épidémiologiques et des décisions de lAgence européenne des médicaments (EMEA) concernant les vaccins dirigés contre le virus A(H1N1)v2. Il est rappelé que lobjectif principal actuel de la vaccination contre la grippe pandémique A(H1N1)2009 est la réduction du risque de formes graves et de décès. Néanmoins la maîtrise de la dynamique épidémique reste souhaitable. Le Haut Conseil de la santé publique rappelle que toutes les personnes qui désirent être vaccinées devraient pouvoir lêtrein fine. Toutefois, la balance bénéfice-risque de la vaccination doit faire lobjet de réévaluations fréquentes. Ainsi, la stratégie vaccinale pourrait être révisée (modification des ordres de priorité, retrait ou ajout de certaines priorités), y compris jusquà la recommandation darrêt de la vaccination pour tout ou partie de la population et pour un ou plusieurs vaccins, en fonction des critères épidémiologiques, cliniques et de pharmacovigilance. Le Haut Conseil de la santé publique rappelle quil est légitime que des groupes prioritaires puissent être identifiés sur des critères autres que sanitaires. Il estime par contre que la détermination de groupes de personnes ou de professionnels à vacciner pour des raisons autres que sanitaires ne relève pas de sa compétence. La mise à disposition progressive des vaccins impose létablissement de priorités qui tient compte de lexposition au virus, des facteurs de risque de complications graves de grippe et déléments éthiques3. Ces recommandations seront actualisées en fonction de lévolution épidémiologique de la pandémie ainsi que de lagenda de livraison des vaccins.
Dans létat actuel des connaissances sur la grippe à virus A(H1N1)v, le Haut Conseil de la santé publique recommande : 1. Concernant un ordre de priorité pour la vaccination de la population française par le vaccin saisonnier et/ou les vaccins pandémiques en fonction des objectifs de chacune de ces vaccinations Le Haut Conseil de la santé publique maintient son avis du 7 septembre 2009 :
 Pour le vaccin grippal saisonnier, le HCSP confirme les recommandations existantes4.
1Annexe 1. 2Annexes 2,3 et 4. 3HCSP du 7 septembre 2009 relatif aux recommandations sur les priorités sanitaires dutilisation des vaccins avis du  Cf. pandémiques dirigés contre le virus grippal A(H1N1)v. 4Calendrier vaccinal 2009 - BEH n°16-17 du 20 avril 2009 :http://www.invs.sante.fr/beh/2009/16_17/index.htm
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 Pour le vaccin dirigé contre le virus A(H1N1)v,il rappelle et précise de vacciner en priorité : Les personnels de santé, médico-sociaux et de secours, en commençant par ceux qui sont amenés à être en contact fréquent et étroit avec des malades grippés ou porteurs de facteurs de risque. Lobjectif est de les protéger, de protéger le système de prise en charge des malades, déviter de transmettre le virus à des patients vulnérables et des flambées nosocomiales. Ainsi que par ordre de priorité, les groupes de population détaillés dans le tableau suivant :
Groupes de population 
Femmes enceintes à partir du début du 2etrimestre
Nourrissons âgés de 6-23 mois avec facteur de risque
Entourage des nourrissons de moins de 6 mois (c'est-à-dire parents, fratrie et, le cas échéant, ladulte en charge de la garde de lenfant incluant le personnel de la petite enfance en charge de ces nourrissons : stratégie de « cocooning »)*
Sujets âgés de 2 à 64 ans avec facteur de risque 
Priorité
1 1 
1 
2 3
Objectifs
Réduire le risque de formes graves et de décès, surtout au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse Réduire le risque de formes graves et de décès. Ce groupe comprend des nourrissons atteints de pathologies chroniques sévères (cf. annexe 4) Réduire le risque de formes graves et de décès chez les nourrissons de moins de 6 mois qui ne peuvent pas être vaccinés
Réduire le risque de formes graves et de décès. Ce groupe comprend des personnes atteintes de pathologies chroniques sévères (cf. annexe 4) Réduire le risque de formes graves et de décès (cf. annexe 4) Réduire la transmission et le risque de formes graves et de décès Réduire la transmission
Sujets âgés de 65 ans et plus avec facteur de risque** fNaoctuerruirssdoensisqâugeésde6-23moissans3 r rSisujqeutes*â*g*ésde2-18anssansfacteurde4Sujets âgés de 19 ans et plus sans éduire l facteurderisque5Rdécèserisquedeformesgravesetde*La mise en priorité 1 de cette catégorie de population repose sur lexistence dun sur-risque de décès en période dexposition aux virus de la grippe saisonnière. Les données actuellement disponibles provenant des pays ayant déjà connu une vague épidémique à virus A(H1N1) ne confirment pas cette hypothèse. Toutefois, une incertitude demeure sur le risque potentiel de sévérité accrue de la grippe pandémique A(H1N1)2009 en période hivernale dans les pays de lhémisphère nord du fait dune co-circulation virale avec le virus respiratoire syncytial (VRS), les parainfluenzavirus et le rhinovirus. **La plus faible incidence de grippe A(H1N1)2009 chez les personnes âgées de 65 ans et plus, malgré une létalité importante parmi elles, fait quà ce jour cette population contribue très faiblement aux décès. Cependant, la co-circulation de plusieurs agents infectieux au moment du pic de la pandémie (pneumocoque, VRS) pourrait conduire à une mortalité accrue dans cette tranche dâge entraînant une modification des priorités de vaccination. ***En fonction des circonstances épidémiologiques et de la disponibilité des vaccins pandémiques (si lobjectif est de contribuer à freiner la dynamique épidémique), ce groupe est susceptible dêtre considéré avec un ordre de priorité plus élevé.
Femmes enceintes au premier trimestre de grossesse : Les données disponibles [1] ne montrent pas de sur-risque pour les femmes enceintes au premier trimestre de grossesse par rapport à la population générale.
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En conséquence, le Haut Conseil de la santé publique ne recommande pas cette vaccination pour les femmes enceintes lors du premier trimestre de grossesse. Cependant il recommande de vacciner les femmes au premier trimestre de grossesse présentant des facteurs de risque, avec un vaccin fragmenté sans adjuvant contre la grippe A(H1N1)2009.
À ce jour, le Haut Conseil de la santé publique estime que la balance bénéfice-risque est en faveur du démarrage de la vaccination en commençant par les professionnels de santé et les populations identifiées en priorité 1. Le Haut Conseil de la santé publique précise ses recommandations antérieures5 privilégiant lutilisation dun vaccin fragmenté sans adjuvant pour :  les enfants âgés de 6 mois à 23 mois,  les femmes enceintes,  les sujets porteurs de maladies de système ou dune immunodépression associée à une affection sévère susceptible dêtre réactivée par un vaccin contenant un adjuvant (transplantations allogéniques dorganes solides ou de cellules souches hématopoïétiques, maladies auto-immunes sévères touchant des organes centraux). Il rappelle toutefois que la balance bénéfice-risque de ladministration dun vaccin avec adjuvant à ces catégories de population devra être réévaluée en fonction des données à venir dimmunogénicité des vaccins sans adjuvant, des données à venir dimmunogénicité et de tolérance des vaccins avec adjuvant, ainsi que de lévolution des caractéristiques cliniques de la grippe pandémique. En cas dindisponibilité dun vaccin fragmenté sans adjuvant contre la grippe A(H1N1)2009, alors que les données épidémiologiques justifieraient une vaccination urgente, le Haut Conseil de la santé publique recommande dutiliser un vaccin avec adjuvant :  pour les femmes enceintes à partir du deuxième trimestre de grossesse,  pour les nourrissons de 6 à 23 mois avec facteur de risque,  pour les patients transplantés6médullaires. Les recommandations concernant les autres types de transplantation seront émises après consultation des sociétés savantes concernées. Cette recommandation dutilisation dun vaccin avec adjuvant au lieu dun vaccin sans adjuvant sera élaborée en fonction de lévolution des données épidémiologiques notamment au moment de la livraison des premiers vaccins. En cas dindisponibilité du vaccin fragmenté sans adjuvant contre la grippe A(H1N1)2009, alors que les données épidémiologiques justifieraient une vaccination urgente, le Haut Conseil de la santé publique ne recommande pas lutilisation dun vaccin avec adjuvant en labsence de données cliniques :  ou dune immunodépression associée à unepour les sujets porteurs de maladies de système affection sévère avec des manifestations systémiques touchant un organe central avec un risque théorique de réactivation7 (vascularites systémiques, périartérite noueuse, lupus érythémateux aigu disséminé, sclérodermie généralisée évolutive, sclérose en plaques). Dans ce cas, il recommande de vacciner leur entourage immédiat (personnes vivant sous le même toit).  pour les nourrissons âgés de 6 à 23 mois sans facteur de risque. Dans ce cas, il recommande de vacciner leur entourage immédiat (parents, fratrie, et le cas échéant, ladulte en charge de la garde de lenfant).
5Avis du HCSP 8 juillet 2009. 6 http://www.ebmt.org/ : EBMT Advisory: H1N1 influenza (swine flu) 28th September 2009. 7ALD 21  vascularites systémiques, périartérite noueuse, lupus érythémateux aigu disséminé, sclérodermie généralisée évolutive ; ALD 25 - Sclérose en plaques.
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Il conviendra de faire en sorte que le médecin ou léquipe médicale qui prend en charge les personnes avec facteur de risque puisse les signaler si elles nont pas été identifiées par le dispositif de vaccination. Le Haut Conseil de la santé publique rappelle que la vaccination des professionnels de la filière porcine nest pas recommandée de manière prioritaire.
2. Concernant le schéma vaccinal à adopter avec le vaccin dirigé contre le virus A(H1N1)v Il est rappelé que le schéma vaccinal de base [validé dans les essais cliniques des vaccins pandémiques A(H5N1)] comporte actuellement ladministration de deux doses espacées de 21 jours. Cet intervalle de 21 jours est recommandé entre deux injections afin de permettre linduction de la réponse immunitaire au cours de la 1ère semaine et lamplification nécessaire des effecteurs immuns pour atteindre un pic au cours des 2eet 3e En effet un semaines. surdosage antigénique pendant ces périodes comporte un risque de régulation négative de la réponse immune. Il nest donc pas recommandé de raccourcir ce délai entre deux doses dun vaccin dirigé contre le virus pandémique A(H1N1)v. Par contre, un allongement de ce délai jusquà 6 mois ne réduit pas lefficacité de la vaccination mais retarde la protection. Plusieurs types de vaccins vont être disponibles. A ce jour, un sujet pour lequel ladministration de deux doses est nécessaire doit recevoir deux doses du même vaccin. Cependant, il est à noter que, selon le résumé des caractéristiques du produit, le schéma vaccinal proposé pour Pandemrix est le suivant :   : de préférence, deux doses de vaccin à trois semainesPour les sujets de 18 à 60 ans dintervalle. Cependant les données préliminaires dimmunogénicité, évaluée trois semaines après ladministration dune formulation de Pandemrix (H1N1) à létude chez un nombre limité dadultes sains âgés de 18 à 60 ans, suggèrent quune seule dose pourrait être suffisante dans cette tranche dâge ;  : si la vaccination est jugée nécessaire, laPour les enfants et adolescents de 10 à 17 ans posologie envisagée pourrait être identique à celle recommandée chez ladulte ;  Pour les enfants de 3 à 9 ans : ladministration de 0,25 ml de vaccin (cest-à-dire la moitié de la dose destinée à ladulte) à une date déterminée puis dune seconde dose administrée au moins trois semaines plus tard, pourrait suffire8;  Pour lenfant de 6 mois à 3 ans : la posologie envisagée peut être identique à celle recommandée chez les enfants âgés de 3 à 9 ans ;  Pour les plus de 60 ans : deux doses de vaccin à trois semaine dintervalle.
Une quantité limitée de vaccins monodose sera disponible. Ils seront réservés plus particulièrement aux personnes à risque qui ne peuvent pas bénéficier des dispositifs collectifs de vaccination. Par ailleurs, il est souhaitable de réserver des doses du vaccin produit sur cellule (cf. annexe 2) pour les personnes ayant des antécédents de réactions anaphylactiques aux traces de résidus présents dans les vaccins produits sur ufs9. Le HCSP rappelle que la vaccination pourra être proposée aux sujets déclarant avoir déjà été atteints dune grippe A(H1N1)2009 nayant pas été confirmée biologiquement.
3. Concernant lintervalle à respecter entre ladministration dun vaccin saisonnier et dun vaccin dirigé contre le virus A(H1N1)v pour les populations auxquelles une double vaccination serait proposée
8Il existe des données très limitées de tolérance et dimmunogénicité relatives à l'administration dans cette tranche d'âge, et elles ne concernent pas le vaccin produit avec la souche A/Vietnam/1194/2004 (H5N1). 9 le résumé des caractéristiques des produits, les contre-indications  Selonà ces vaccins sont les antécédents de réactions anaphylactiques (cest-à-dire mettant en jeu le pronostic vital) aux traces de résidus (aux protéines des ufs et de poulet, à lovalbumine) présents dans ces vaccins.
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La vaccination dirigée contre la grippe saisonnière doit être effectuée selon le programme prévu et appliquée aux personnes à risque ciblées par les recommandations antérieures10. Les principes de co-administration ou dadministration rapprochée (théoriquement envisageables) de deux vaccins inactivés totalement indépendants au plan antigénique ne peuvent sappliquer à deux vaccins grippaux en labsence de donnée disponible sur limmunogénicité et la tolérance. Or aucune donnée permettant dexclure lexistence dinterférence (en matière dimmunogénicité ou de tolérance) entre le vaccin saisonnier et les vaccins pandémiques A(H1N1)v nest actuellement disponible. Un intervalle de 21 jours est donc recommandé entre les injections de vaccin saisonnier et le vaccin dirigé contre le virus. Les 21 jours correspondent à lintervalle minimal pour la stabilisation de la réponse immunitaire. Labsence de réactivité croisée des anticorps anti-hémagglutinine A (HA) des virus H1N1 saisonniers et variant ne permet pas dexclure une réactivité croisée au niveau des autres déterminants antigéniques des virus H1N1, particulièrement des cibles des réponses cellulaires auxiliaires nécessaires à linduction et lamplification de la réponse anticorps anti-hémagglutinine. Ces deux vaccins ne peuvent être considérés comme étant totalement indépendants et une diminution de lintervalle entre ces deux vaccins pourrait induire des phénomènes de régulation négative de linduction de la réponse vaccinale anti-H1N1. Il est à noter que :  pour le vaccin Focetria selon le résumé des caractéristiques du produit, les données : relatives à la co-administration de vaccin contre la grippe saisonnière sans adjuvant et de vaccin H5N1 chez ladulte nont suggéré aucune interférence dans la réponse immunitaire aux antigènes saisonniers ou H5N1. Aucune différence deffets indésirables graves na été constatée entre les groupes et aucun des effets indésirables graves nétait lié au vaccin. Ces données suggèrent que Focetria peut être administré en même temps que des vaccins sans adjuvant contre la grippe saisonnière. Toutefois il nest pas certain que ces données soient transposables à la co-administration de deux vaccins A(H1N1).  de co-administration de Pandemrix avec lespour le vaccin Pandemrix : il ny a pas de donnée autres vaccins, notamment contre la grippe saisonnière.
Le HCSP rappelle :  sa recommandation antérieure dadministrer en premier le vaccin grippal saisonnier et le plus rapidement possible aux sujets pour lesquels cette vaccination est recommandée et quun intervalle minimal de 21 jours soit respecté entre ladministration dune dose du vaccin 1 saisonnier1et ladministration de la première dose de vaccin pandémique A(H1N1)v.  quen cas dimpossibilité de respecter le délai de 21 jours entre ladministration du vaccin saisonnier et du vaccin pandémique A(H1N1)v, ladministration du vaccin pandémique devient prioritaire.  que les autres vaccinations du calendrier vaccinal, en particulier celles des enfants et des adolescents, doivent être poursuivies12en évitant les co-administrations sans avoir de délai à respecter entre ladministration de ces vaccins.
10Calendrier vaccinal 2009. BEH n°16-17 du 20 avril 2009 :http://www.invs.sante.fr/beh/2009/16_17/index.htm11chez les enfants de moins deIl est rappelé que le schéma pour le vaccin grippal saisonnier en primo-vaccination est de deux doses 9 ans nayant pas été infectés ou vaccinés, la seconde dose devant être injectée au moins quatre semaines plus tard. 12Cf. avis du HCSP du 7 septembre 2009.
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Le Haut Conseil de la santé publique rappelle que :  contre le virus pandémique A(H1N1)v devra démarrer le plusla campagne de vaccination rapidement possible, dès que les vaccins seront disponibles et utilisables ; la balance bénéfice-risque de la vaccination doit faire lobjet de réévaluations périodiques et  rapprochées. Ainsi, la stratégie vaccinale pourrait être révisée (modification des ordres de priorité, ajout ou retrait de certaines catégories), y compris jusquà larrêt de la vaccination pour tout ou partie de la population et pour un ou plusieurs vaccins, en fonction de lévolution des données : - épidémiologiques (pourcentage de la population atteinte) et cliniques (fréquence de la maladie, de lhospitalisation et du décès, en fonction de lâge et du terrain) ; - de pharmacovigilance (issues du plan national de gestion des risques mis en place par lAfssaps) ; - defficacité clinique. Le HCSP précise quil pourrait être amené à réaliser des ajustements en fonction de nouveaux éléments qui pourraient apparaître.
Le Comité technique des vaccinations a tenu séance le 28 septembre 2009. Quinze membres qualifiés votant sur les vingt inscrits ont assisté : deux nont pas participé au vote ni à la délibération finale (deux conflits dintérêts). Onze membres qualifiés pouvant voter étaient présents lors du vote final. Le texte a été approuvé par dix voix pour et une abstention.
La Commission spécialisée Maladies transmissibles a tenu séance le 2 octobre 2009. Quatorze membres qualifiés votant sur les dix-neuf inscrits ont assisté : un na pas participé au vote ni à la délibération finale (un conflit dintérêts). Dix membres qualifiés pouvant voter étaient présents lors du vote final. Le texte a été approuvé à lunanimité.
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Recommandations sur les priorités sanitaires dutilisation des vaccins pandémiques dirigés contre le virus grippal A(H1N1)v  2 octobre 2009
Référence [1] Skowronski DM, De Serres G. Is routine influenza immunization warranted in early pregnancy ? Vaccine (2009), doi:10.1016/J.Vaccine;2009.03.079. Avis produit par la Commission spécialisée Maladies transmissibles, sur proposition du Comité technique des vaccinations Le 2 octobre 2009
Haut Conseil de la santé publique 14 avenue Duquesne 75350 Paris 07 SP www.hcsp.fr
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Recommandations sur les priorités sanitaires dutilisation des vaccins pandémiques dirigés contre le virus grippal A(H1N1)v  2 octobre 2009
Annexe 1
    
 
 
 
Ministère de la Santé et des Sports 
 
 
 
 
 
Paris, le 22 septembre 2009 
 Saisine adressée à Monsieur le Président du Haut Conseil de Santé Publique (HCSP) 
pour Monsieur le Président du Comité Technique des Vaccinations (CTV)   Monsieur le Président,  Le CHMP (Committee for medicinal products for human use) de lAgence européenne du médicament est sur le point de rendre un avis sur des vaccins dirigés contre le virus A/(H1N1)v. Cet avis, lorsquil sera en notre possession, sous quelques jours, constituera un élément nouveau qui justifie, notamment, la présente saisine et je vous demande dores et déjà de prévoir de le prendre en compte.  Considérant :  Lavis du Haut Conseil de Santé Publique du 26 juin 2009 relatif à la pertinence de lutilisation dun vaccin pandémique dirigé contre le virus grippal A/(H1N1)v, dans lequel, sur la base des éléments dont il disposait, il :  o recommande lutilisation, si possible avant ou le plus tôt possible après le début de la circulation active du virus A(H1N1)v en France, dun vaccin pandémique dirigé contre le virus grippal A(H1N1)v chez ladulte de 18 à 60 ans, dans le cadre de lAMM actuelle et sous réserve de la modification de dossier suite à la variation de souche,   o recommande lutilisation, si possible avant ou le plus tôt possible après le début de la circulation active du virus en France, dun vaccin pandémique dirigé contre le virus grippal A(H1N1)v chez les enfants de 3 à 18 ans et au fur à mesure de la disponibilité des résultats dessais cliniques dans les différentes tranches dâges, au cas  lAMM actuelle évoluerait pour inclure les enfants, o souligne que la mise en uvre dune vaccination audelà du 30ème jour suivant le début de la circulation active du nouveau virus A(H1N1)v en France naurait aucun impact sur lévolution de la pandémie, quelle que soit la population ciblée, mais garderait tout son intérêt à titre de protection individuelle, o demande quune pharmacovigilance active soit mise en place par lAfssaps,    Lavis du Haut Conseil de Santé Publique, du 7 septembre 2009, sur la pertinence de lutilisation des vaccins contre la grippe pandémique A(H1N1)v, avec ou sans adjuvant, ainsi que sur les priorités sanitaires dutilisation de ces vaccins, dans lequel, sur la base des éléments dont il disposait, il :  o rappelle « quin fine, toutes les personnes qui désirent être vaccinées devraient pouvoir lêtre »,  
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Recommandations sur les priorités sanitaires dutilisation des vaccins pandémiques dirigés contre le virus grippal A(H1N1)v  2 octobre 2009
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indique, que « au vu de la probable diffusion large et rapide du virus et des délais de mise à disposition des doses de vaccins, lobjectif principal de la vaccination est la réduction du risque de formes graves et de décès de grippe plus que la maîtrise de la dynamique épidémique, qui reste néanmoins souhaitable », mentionne que les recommandations émises doivent pouvoir être adaptées dans le temps du fait des incertitudes et des aléas concernant la pandémie (date dapparition des vagues, potentiel évolutif et gravité) et les vaccins (du fait de la mise à disposition échelonnée et du nombre de doses disponibles dans le temps), recommande de débuter la campagne de vaccination « le plus rapidement possible, dès que les vaccins seront disponibles et utilisables », établit des priorités pour bénéficier de la vaccination, en raison de la mise à disposition progressive des vaccins, en tenant compte de lexposition au virus, des facteurs de risque de complications graves (facteur de risque encore incomplètement connus, en partie extrapolés à partir des facteurs de risque connus pour la grippe saisonnière et déléments éthiques, recommande de vacciner, en priorité, les personnels de santé, médicosociaux et de secours, en commençant par ceux qui sont amenés à être en contact fréquent et étroit avec des malades grippés ou porteurs de facteurs de risque, ainsi que, notamment, les femmes enceintes à partir du début du 2e trimestre, entourage des nourrissons de moins de 6 mois, nourrissons âgés de 623 mois avec facteur de risque, sujets âgés de 2 à 64 ans avec facteur de risque, nourrissons âgés de 623 mois sans facteur de risque, sujets âgés de 65 ans et plus avec facteur de risque, « confirme et précise ses recommandations antérieures privilégiant lutilisation de vaccins ne contenant pas dadjuvant :  o pour les enfants âgés de 6 mois à 23 mois, o les femmes enceintes,  o pour les sujets porteurs de maladies de système ou dune immunodépression associée à une affection sévère susceptible dêtre réactivée par un vaccin contenant un adjuvant (transplantations allogéniques dorganes solides ou de cellules souches hématopoïétiques, maladies autoimmunes sévères touchant des organes centraux) », « précise que la balance bénéficerisque de ladministration dun vaccin avec adjuvant à ces catégories de population devra être réévaluée en fonction des données à venir dimmunogénicité des vaccins nonadjuvés, des données à venir dimmunogénicité et de tolérance des vaccins adjuvés, et de lévolution des caractéristiques cliniques de la grippe pandémique »,  recommande, « en cas dindisponibilité du vaccin contre la grippe A(H1N1)v fragmenté sans adjuvant, dutiliser un vaccin contre la grippe pandémique avec adjuvant : pour les femmes enceintes à partir du deuxième trimestre et pour les nourrissons de 6 à 23 mois avec facteur de risque ».  ne « recommande pas dutiliser un vaccin avec adjuvant en labsence de données cliniques pour les sujets porteurs de maladies de système ou dune immunodépression associée à une affection sévère susceptible dêtre réactivée (cf. supra), pour les nourrissons âgés de 6 à 23 mois sans facteur de risque ». Dans ce cas, les nourrissons ne pouvant pas être vaccinés, il « recommande de vacciner leur entourage immédiat (parents, fratrie, et le cas échéant, ladulte en charge de la garde de lenfant) », demande que la balance bénéficerisque de la vaccination fasse lobjet de réévaluations périodiques et rapprochées afin que la stratégie vaccinale puisse être 
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