TRACLEER - TRACLEER - CT 4473

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Introduction TRACLEER 62.5 mg, film-coated tablet Box of 56 (CIP: 563 621-1) TRACLEER 125 mg, film-coated tablet Box of 56 (CIP: 563 622-8) Posted on Apr 29 2008 Active substance (DCI) Bosentan ATC Code C02KX01 Laboratory / Manufacturer ACTELION PHARMACEUTICALS FRANCE TRACLEER 62.5 mg, film-coated tablet Box of 56 (CIP: 563 621-1) TRACLEER 125 mg, film-coated tablet Box of 56 (CIP: 563 622-8) Posted on Apr 29 2008
Publié le : mercredi 18 juillet 2007
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 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
AVIS  18 juillet 2007   TRACLEER 62,5 mg, comprimé pelliculé B/56 (CIP : 563 621-1)  TRACLEER 125 mg, comprimé pelliculé B/56 (CIP : 563 622-8)   Laboratoires ACTELION PHARMACEUTICALS FRANCE   bosentan  Liste I Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes et/ ou aux services spécialisés en cardiologie, en pneumologie ou en médecine interne. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.   Date de l'AMM (procédure centralisée) : 15 mai 2002 Rectificatif d’AMM (extension d’indication) : 27 octobre 2006      Motif de la demande : inscription Collectivités dans l’extension d'indication :« traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche-droite avec syndrome d’Eisenmenger »            Direction de l'évaluation des actes et produits de santé  
 
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1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT  1.1. Principe actif bosentan  1.2. Indications Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le but d’améliorer la tolérance à l’effort et les symptômes chez les patients en classe fonctionnelle NYHA III1. L’efficacité a été démontrée dans : - l’hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique et familiale) - l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie sans pathologie interstitielle significative associée. Indications déjà évaluées par la Commission (cf avis du 5 février 2003) - l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche-droite avec syndrome d’Eisenmenger.  1.3. Posologie Le traitement sera instauré et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire. Le traitement par TRACLEER sera instauré à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines ; la posologie sera ensuite augmentée jusqu’à la posologie d’entretien de 125 mg deux fois par jour. Les comprimés de TRACLEER seront pris par voie orale, matin et soir, au cours ou en dehors d’un repas.  En cas de détérioration clinique (telle que la diminution du test de marche de 6 minutes d’au moins 10% par rapport à la mesure avant traitement) malgré un traitement par TRACLEER pendant au moins 8 semaines (posologie d’entretien administrée pendant au moins 4 semaines), un autre traitement devra être envisagé. Cependant, certains patients qui n’ont manifesté aucune réponse après 8 semaines de traitement par TRACLEER, peuvent répondre favorablement après 4 à 8 semaines supplémentaires de traitement. Si l’arrêt de TRACLEER est envisagé, cet arrêt devra être progressif, parallèlement à l’instauration du nouveau traitement.  En cas de détérioration clinique tardive malgré un traitement par TRACLEER (après plusieurs mois de traitement), la prise en charge thérapeutique devra être réévaluée. La tolérance à l’effort de certains patients répondant insuffisamment à la dose de 125 mg deux fois par jour de TRACLEER, peut parfois être légèrement améliorée après augmentation de la posologie à 250 mg deux fois par jour. Le rapport bénéfice/risque de la conduite thérapeutique envisagée devra alors être soigneusement évalué en tenant compte du fait que la toxicité hépatique de TRACLEER est dose-dépendante.  
                                            1(New York Heart Association Functional Classification) est basée sur laLa classification de la NYHA capacité fonctionnelle du patient. Elle regroupe les patients en 4 classes :  - Classe I : aucune limitation des activités physiques. Ni dyspnée, ni fatigue lors des activités de la vie courante  - Classe II : limitation modérée des activité physiques. Gêne lors des activités physiques importantes. Pas de gêne au repos.  - Classe III : limitation franche des activité physiques. Gêne lors des activités, même modérées, de la vie courante. Pas de gêne au repos.  - Classe IV : incapacité d’effectuer la plupart des activités de la vie courante sans une gêne importante. Gêne au repos.
 
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 Interruption du traitement Il existe peu de données sur les conséquences d’une interruption brutale du traitement par TRACLEER. Aucune observation n’a suggéré un effet rebond. Toutefois, afin d’éviter une détérioration clinique conséquente d’un possible effet rebond, une diminution progressive de la posologie (diminution de moitié de la dose pendant 3 à 7 jours) et une surveillance accrue sont recommandées.  Posologie chez l’insuffisant hépatique Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh). TRACLEER est contre-indiqué chez les patients ayant une perturbation modérée à sévère des fonctions hépatiques.  Posologie chez l’insuffisant rénal Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients en dialyse.  Posologie chez les sujets âgés Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.  Enfants La sécurité et l’efficacité de TRACLEER n’ont pas été totalement étudiées chez les enfants de moins de 12 ans. Les posologies suivantes ont été utilisées dans l’essai AC-052-356 (BREATHE-3) :  Poids corporel (kg) Posologie initiale (4 semaines) Posologie d’entretien 10× mg une fois par jour20 31,25 mg deux fois par jour 31,25 20 < × mg deux fois par jour40 31,25 mg deux fois par jour 62,5 > 40 kg 62,5mg deux fois par jour 125 mg deux fois par jour  Cet essai était essentiellement conçu pour déterminer la pharmacocinétique de TRACLEER chez les enfants. Le nombre d’enfants étudiés dans chaque groupe de dose a été insuffisant pour établir la posologie optimale chez les sujets de moins de 12 ans. L’exposition systémique retrouvée a été plus faible chez les enfants que chez les adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Ces données suggèrent la possibilité d’un effet incomplet sur la vascularisation pulmonaire des doses utilisées dans cet essai. Toutefois, la tolérance de posologies supérieures administrées chez les enfants n’a pas été établie.  Aucune donnée n’est disponible chez les enfants de moins de 3 ans.  Sujets de faible poids corporel Peu de données concernant les patients pesant moins de 40 kg sont disponibles.   2 MEDICAMENTS COMPARABLES  2.1. Classement ATC 2007  C : Système cardiovasculaire C02 : Anti-hypertenseurs C02K : Autres anti- hypertenseurs C02KX : Autres anti- hypertenseurs C02KX 01 : Bosentan  
 
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2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison Le bosentan (TRACLEER) est le seul antagoniste mixte des récepteurs de l’endothéline à être indiqué dans le traitement de l’HTAP associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche-droite avec syndrome d’Eisenmenger.  2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Aucun médicament autre que le bosentan n’est indiqué dans le traitement de l’HTAP associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche-droite avec syndrome d’Eisenmenger.  3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES  La firme a déposé à l’appui de sa demande les résultats d’une étude publiée2,l’étude BREATHE-5 dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de TRACLEER comparées à celles d’un placebo pendant 16 semaines chez des patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle III associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche-droite avec syndrome d’Eisenmenger. Cette étude a fait l’objet d’un suivi ouvert pendant 40 semaines. Les résultats de ce suivi ne seront pas détaillés dans l’avis.  Méthodologie Etude comparative, randomisée, en double aveugle, ayant inclus 54 patients (37 dans le groupe TRACLEER, 17 dans le groupe placebo).  Le principal objectif de cette étude était d’établir l’absence d’aggravation de l’hypoxémie sous TRACLEER. A cet effet, le protocole prévoyait une analyse de non infériorité du critère de jugement principal (variation de la saturation en oxygène transcutanée au repos) versus placebo. Le rationnel clinique de cette hypothèse était justifié par la crainte que, la chute des pressions sous l’effet du traitement n’aggrave le shunt droite-gauche et la désaturation artérielle périphérique, comme cela a été observé avec d’autres traitements vasodilatateurs.  Critères d’inclusion %Hommes et femmes (non enceintes) d’âge12 ans et de poids40 kg %HTAP associée à un syndrome d’Eisenmenger établie par échographie cardiaque (CIA de diamètre effectif2 cm et/ou CIV de diamètre effectif1 cm) et confirmée au cathétérisme cardiaque droit (PAPm > 25 mmHg, PAPO < 15 mmHg et RVP > 3 mmHg/L/min, 240 dyn.s.cm-5)3  %Classe fonctionnelle NYHA III %Distance de marche au test de marche de 6 minutes150 m et450 m %Saturation en oxygène (SpO2) mesurée à l’oxymétrie de pouls, au repos et à l’air ambiant > 70% et90% %Etat clinique et situation thérapeutique stables depuis 3 mois.  Ont été exclus de cette étude les patients ayant des cardiopathies congénitales complexes et les patients atteints de trisomie 21 (pathologies fréquemment associées à un syndrome d’Eisenmenger).
                                            2 N et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome, a multicenter, double blind, Galie 3randomized, placebo-controlled study. Circulation 2006; 114:48-54 CIA : communication inter-auriculaire  CIV : communication inter-ventriculaire  PAPm : pression artérielle pulmonaire moyenne  PAPO : pression artérielle pulmonaire d’occlusion  RVP : résistances vasculaires pulmonaires 
 
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 Critères principaux de jugement 1ercritère de jugement : Variation de la saturation en oxygène transcutanée (SpO2) au repos, évaluée entre le début et la fin de traitement (semaine 16)  Hypothèse de non infériorité de TRACLEER par rapport au placebo TRACLEER devait être considéré comme non inférieur au placebo si la différence moyenne de la saturation en oxygène, évaluée entre l’inclusion et la 16èmesemaine de traitement entre les 2 groupes, était inférieure à un seuil de 5% en valeur absolue.  2èmecritère de jugement :  Si la non infériorité était démontrée, le protocole prévoyait l’analyse d’un second critère de jugement : la variation des RVPi (Résistances Vasculaires Pulmonaires indexées) entre le début et la fin de traitement  Critères secondaires de jugement distance de marche évaluée au test de marche de 6 minutes index de dyspnée de Borg classe fonctionnelle de l’HTAP pourcentage de patients avec une baisse de la SpO210% entre le début et la fin de traitement  paramètres hémodynamiques  Schéma d’administration / durée de traitement La posologie de TRACLEER était de 62,5 mg 2 fois par jour pendant 4 semaines puis de 125 mg 2 fois par jour pendant 12 semaines. La durée de traitement a été de 16 semaines.  Résultats Caractéristiques des patients à l’inclusion   Placebo TRACLEER (n=17) (n=37) 44,2 ± 8,5 37,2 ± 12,0 20,5 ± 13,0 23,7 ± 13,6
Age moyen (ans) Délai moyen depuis le diagnostic du syndrome d’Eisenmenger (ans) Type de cardiopathie congénitale n (%) CIV * CIA* CIA + CIV Traitements antérieurs et actuels n (%) itnArothotmbueiqs  Diurétiques Antagonistes calciques  *CIA : communication inter-auriculaire *CIV : communication inter-ventriculaire
 
  12 (71) 5 (29)  -  11 (65) 10 (53) 4 (24)
  24 (65) 8 (22) 5 (14)   25 (68) 13 (35) 3 (8)
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 3.1.    
Résultats d’efficacité
sur les critères principaux : -saturation en oxygène transcutanée (analyse per protocole) :   placebo TRACLEER N=17 N=35 Valeur initiale (%) 83,6 ± 1,2 82,4 ± 0 ,9 Valeur à la fin de traitement (16 semaines) % 84,0 ± 1,6 83,8 ± 0,9 Différence versus placebo (IC 95 %) +1,0 [ -0,7 ; 2,8 ]  L’analyse per protocole conclut à la non infériorité de TRACLEER par rapport au placebo.  - résistances vasculaires pulmonaires :   placebo TRACLEER N=17 N=36* Valeur initiale (dyne.sec.cm-5) 2 870,0 ± 293,3 3 425,1 ± 235,1 Valeur à la fin de traitement (16 3 025,1 ± 298,3 3 108,2 ± 223,7 semaines) dyne.sec.cm-5  différence versus placebo (IC -472,0 ± 221,9 [-917,6 ; -26,5 ] 95 %) p=0,0383  Une diminution statistiquement significative des résistances vasculaires pulmonaires a été observée entre TRACLEER et le placebo, entre l’inclusion et la fin du traitement.  sur les critères secondaires :  distance de marche évaluée au test de marche de 6 minutes
A l’inclusion, la distance de marche a été de 366,4 ± 16,4 m dans le groupe placebo et de 331,9 ± 13,6 m dans le groupe TRACLEER. A la fin du traitement, la distance de marche a été de 356,7 ± 29,3 m dans le groupe placebo et de 375,3 ± 15,5 m dans le groupe TRACLEER. La distance de marche évaluée au test de marche de 6 minutes a été améliorée de 53,1 ± 19,2 m sous TRACLEER par rapport au placebo (IC 95% [14,5 ; 91,7], p=0,0079).  index de dyspnée de Borg Aucune différence d’efficacité n’a été observée entre TRACLEER et le placebo.  classe fonctionnelle de l’HTAP Treize patients sur 37 du groupe TRACLEER (35%) contre 2 patients sur 16 du groupe placebo (12,5%) sont passés de la classe fonctionnelle III à la classe II.  pourcentage de patients avec une baisse de la saturation en oxygène10% entre le début et la fin de traitement Aucune baisse de la saturation en oxygène10% n’a été observée.  
 
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 3.2. Données de tolérance 3.2.1. Effets indésirables observés au cours de l’étude Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été : - oedèmes périphériques : 7 patients du groupe TRACLEER contre 1 patient du groupe placebo - céphalées : 5 patients du groupe TRACLEER contre 2 patients du groupe placebo - palpitations : 4 patients du groupe TRACLEER uniquement - sensations vertigineuses : 3 patients du groupe TRACLEER contre 1 patient du groupe placebo - douleurs thoraciques : 3 patients du groupe TRACLEER uniquement - asthénie : 2 patients du groupe placebo uniquement  Dans chaque groupe, 2 patients ont arrêté le traitement pour cause d’effets indésirables.   3.2.2. RCP Toxicité hépatique Quatre patients sous TRACLEER et aucun sous placebo ont eu une élévation des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT>3 fois la limite supérieure de la normale). Parmi ces quatre patients, un avait une élévation enzymatique à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale et a interrompu le traitement ; un a présenté un effet indésirable grave (colique biliaire) associé à une élévation enzymatique à plus de 8 fois la limite supérieure de la normale, résolutive malgré la poursuite du traitement par TRACLEER. L’augmentation des taux sériques d’ASAT et/ou ALAT, observée avec le TRACLEER est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissent généralement au cours des 26 premières semaines de traitement mais peuvent également apparaître plus tardivement. Les aminotransférases hépatiques sériques seront dosées avant le début du traitement puis tous les mois pendant toute la durée du traitement. De plus, un dosage sérique des aminotransférases hépatiques doit être réalisé 2 semaines après toute augmentation de posologie.  Grossesse TRACLEER doit être considéré comme un produit tératogène et ne doit pas être utilisé en cours de grossesse. Aucune grossesse ne doit être envisagée pendant les 3 premiers mois au moins qui suivent l’arrêt du traitement par TRACLEER.  3.3. Conclusion L’efficacité et la tolérance de TRACLEER ont été évaluées chez des patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle III associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche-droite avec syndrome d’Eisenmenger, dans une étude comparative versus placebo, randomisée, en double aveugle ayant inclus 54 patients (37 dans le groupe TRACLEER, 17 dans le groupe placebo). Cette étude prévoyait l’analyse de 2 critères de jugement : la variation de la saturation en oxygène transcutanée évaluée entre le début et la fin de traitement entre TRACLEER et le placebo selon une hypothèse de non infériorité ; la variation des résistances vasculaires pulmonaires entre TRACLEER et le placebo entre le début et la fin de traitement selon une hypothèse de supériorité. La non infériorité de TRACLEER par rapport au placebo ayant été préalablement démontrée pour le critère « variation de la saturation en oxygène transcutanée », une diminution statistiquement significative des résistances vasculaires pulmonaires a été observée entre TRACLEER et le placebo entre l’inclusion et la fin du traitement (diminution de 472,01 dyne.sec.cm-5). Cependant, cette diminution est modérée et porte sur un critère de jugement intermédiaire. Le choix, comme critère principal de jugement, d’un critère clinique tel que la distance de marche à 6 minutes (critère le plus rigoureux) ou l’amélioration de la classe fonctionnelle
 
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NYHA aurait été plus pertinent pour évaluer le bénéfice clinique de TRACLEER dans le traitement du syndrome d’Eisenmenger. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous TRACLEER ont été des oedèmes périphériques, des céphalées, des palpitations, des sensations vertigineuses et des douleurs thoraciques. Une toxicité hépatique a été observée et une surveillance particulière de ce traitement est prévue dans le RCP. On ne dispose pas de données au delà de 40 semaines relatives à l’efficacité et la tolérance de TRACLEER chez les patients atteints d’un syndrome d’Eisenmenger.   
4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE  4.1. Service médical rendu  Le syndrome d’Eisenmenger est le stade évolutif ultime de l’HTAP associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droite. Il est caractérisé par une cyanose. Il s’agit d’une pathologie chronique. L’hypoxie chronique induit de nombreuses complications potentiellement létales. Ces spécialités entrent dans le cadre d’un traitement à visée curative. Le rapport efficacité / effets indésirables est important. Il s’agit d’un médicament de première ligne. Il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques médicamenteuses.  Intérêt de santé publique : L'hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale (de type shunt gauche-droite) avec syndrome d’Eisenmenger est une situation clinique grave mettant en jeu le pronostic vital. Mais le fardeau de santé publique induit par cette pathologie est faible, du fait du nombre restreint de patients concernés. L’amélioration de la prise en charge de cette hypertension artérielle pulmonaire constitue un besoin de santé publique s’inscrivant dans le cadre d’une priorité établie (Plan maladies rares : GTNDO) D'après les résultats des essais et compte tenu de l’insuffisance des thérapeutiques existantes, l'impact attendu pour la spécialité TRACLEER en termes populationnel sur la morbidité et la qualité de vie associée à cette pathologie ne peut être que faible. A ce jour, il n’est donc pas possible d’affirmer que la spécialité TRACLEER sera en mesure de répondre au besoin de santé publique identifié. En conséquence, il n’est pas attendu d’intérêt de santé publique pour la spécialité TRACLEER dans cette indication.  Le service médical rendu est important.  4.2. Amélioration du service médical rendu  TRACLEER apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire associée aux cardiopathies congénitales de type shunt gauche- droite avec syndrome d’Eisenmenger.  
 
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 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique4 Prise en charge de l’HTAP associée à un syndrome d’Eisenmenger Le traitement actuel repose sur la prévention des complications, les traitements conventionnels et la transplantation cardio-pulmonaire.  Les mesures générales doivent inclure la limitation des efforts, l’interdiction de séjours en altitude au dessus de 1 500 m, la prévention des infections, la contraception, le soutien psychologique et une évaluation appropriée avant toute décision d’acte chirurgical.  La recommandation initiale est de débuter par un traitement conventionnel (niveau de preuve C) par anticoagulants oraux (en l’absence de contre-indication), diurétiques (en cas de rétention hydro-sodée) et oxygénothérapie (en cas d’hypoxie). Les patients doivent ensuite être adressés à un centre spécialisé pour test de vasodilatation en aigu et traitement spécifique de l’HTAP. Seuls les patients répondeurs au test de vasodilatation en aigu (selon des critères bien établis) sont éligibles pour un traitement par antagonistes calciques au long cours.  Le choix du traitement de 1ère intention dépend de plusieurs facteurs, en particulier de la voie d’administration, du profil de tolérance et de l’expérience du médecin. En l’absence d’études comparatives, les recommandations internationales ne se prononcent pas sur le traitement de 1ère intention optimal.  Les antagonistes calciques, les anticoagulants et l’oxygénothérapie ont une place controversée ou limitée dans le traitement du syndrome d’Eisenmenger.  Les antagonistes calciques sont rarement indiqués, car ils risquent d’aggraver le shunt.  Dans certains centres, les patients ayant un syndrome d’Eisenmenger sont traités par anticoagulants de la même façon que les patients présentant une HTAP idiopathique, en l’absence de contre-indication. Cependant, en raison du risque de saignement, parfois fatal, il est préférable que les anticoagulants et les anti-agrégants plaquettaires soient réservés à des indications bien définies et fassent l’objet d’une surveillance soigneuse.  L’indication de l’oxygénothérapie est controversée. Elle est réservée aux cas où la supplémentation en O2aboutit à une amélioration substantielle de la saturation artérielle en O2et/ou à une amélioration clinique subjective. Elle ne modifie ni la morbidité, ni la survie.  La transplantation pulmonaire avec correction de la cardiopathie congénitale ou, préférentiellement, la transplantation cardio-pulmonaire sont des options thérapeutiques chez des patients très sélectionnés ou présentant des marqueurs de mauvais pronostic et/ou une espérance de vie à 1 an < 50%. Elle demeure exceptionnelle du fait de sa morbi-mortalité, des délais d’attente avant transplantation et de la rareté des greffons.  Place de TRACLEER dans la stratégie thérapeutique TRACLEER représente une nouvelle option thérapeutique pour la prise en charge de l’HTAP associée à un syndrome d’Eisenmenger. Il s’agit du seul produit bénéficiant d’une AMM dans cette indication.  
                                            4the diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2004;ESC guidelines on 25:2243-78. Deanfield J et al. Management of grown up congenital heart disease. Task force on the management of grown up congenital heart disease. European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003;24:1035-84.  
 
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4.4. Population cible La population cible de TRACLEER est représentée par les patients atteints d’un syndrome d’Eisenmenger en classe fonctionnelle NYHA III (stade évolutif ultime de l’HTAP associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droite). Il n’existe pas de données épidémiologiques concernant la prévalence du syndrome d’Eisenmenger en France. La population peut être cependant estimée à partir des données suivantes : - en France, il y a eu 796 800 naissances en 20065 - les cardiopathies congénitales sont les malformations congénitales les plus fréquentes avec une incidence d’environ 8 pour 1 000 naissances6; 60% de ces anomalies sont caractérisées par un shunt gauche-droite6 825, soit 3 patients atteints d’une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droite. Environ 15% des enfants décèdent avant l’âge adulte (avis d’expert). - le syndrome d’Eisenmenger représente environ 20% de ces cardiopathies congénitales.  La population cible de TRACLEER est donc estimée à environ 650 nouveaux cas par an au maximum.  Cette population aura tendance à diminuer, la chirurgie précoce des shunts congénitaux permettant d’éviter la survenue d’un syndrome d’Eisenmenger.  4.5. Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable à l’inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans cette extension d’indication.  
                                            5hpargomé002 euqi –EENS I danil bocdn téfti énais6 – es esanc 6 M. Beghetti. Hypertension artérielle pulmonaire des cardiopathies congénitales. Rev Mal Resp 2006 ; 23 : 13S49 – 13S59
 
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