Vaccins bénéficiant d’une opinion favorable du CHMP : PANDEMRIX, FOCETRIA et CELVAPAN 16/10/2009

De
Le vaccin est le meilleur moyen de prévention contre les infections et notamment la grippe, en permettant au corps humain de stimuler la production d’anticorps et de l’immuniser contre le virus. Pour disposer d’un vaccin contre la grippe A (H1N1), deux méthodes sont à l’œuvre :Pour disposer rapidement d’un vaccin pandémique tout en conservant la rigueur scientifique de l’évaluation des données présentées par les laboratoires, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a adapté ses procédures d’évaluation pour réduire, dans la mesure du possible, le délai d’attribution des Autorisations de Mise sur le Marché (AMM).Quatre laboratoires (GSK, Novartis, Baxter et Sanofi Pasteur) ont développé un vaccin contre le virus de la grippe A (H1N1) pandémique en vue de son utilisation en Europe, et d’autres laboratoires ont engagé un tel développement ailleurs dans le monde. Trois de ces quatre laboratoires (Novartis, GSK, Baxter) l’ont fait sur la base d’un vaccin « mock-up » c’est à dire préparé en avance avec une souche virale H5N1, puis adapté avec la souche du virus H1N1 telle qu’identifiée par l’OMS en mai 2009. Cette procédure adaptée à un contexte pandémique s’appuie sur l’hypothèse que l’on peut globalement extrapoler le résultat des essais cliniques fait sur la souche du virus H5N1, l’écart de composition entre cette souche grippale et la souche pandémique actuelle (différence d’antigènes) n’étant pas de nature à modifier de façon significative le profil d’efficacité et de sécurité du vaccin compte tenu notamment de la similarité des méthodes de production et de contrôle et du fait que dans les deux cas la population à vacciner n’a pas été antérieurement exposée au virusAprès évaluation de ces données, l’EMA a émis le 25 septembre 2009 un avis positif pour deux vaccins, Pandemrix (Laboratoire GlaxoSmithKline Biologicals) et Focetria (Laboratoire Novartis Vaccines and Diagnostics). La commission européenne a accordé l'autorisation de mise sur le marché pour ces deux vaccins le 29 septembre 2009.L'EMA a émis le 2 octobre 2009 un avis positif pour le vaccin Celvapan (Laboratoire Baxter). La Commission Européenne a accordé l'AMM au vaccin Celvapan le 6 octobre 2009.Dans le cadre d'une procédure commune à plusieurs Etats-membres, l’Agence a accordé le 16 novembre 2009 une autorisation de mise sur le marché au vaccin grippal pandémique Panenza.Outre les composés qui permettent l’immunisation contre une maladie (le plus souvent un microorganisme tué ou atténué), un vaccin est constitué d’adjuvants qui en améliorent l’efficacité, d’agents de conservation (dont les sels de mercure appelé aussi thiomersal) et de stabilisants.Les adjuvants facilitent la présentation des antigènes aux cellules immunocompétentes et renforcent ainsi la réaction immunitaire pour une même dose d’antigène vaccinal. Ils peuvent aussi élargir la protection en cas de mutation du virus. L’adjuvant le plus classiquement utilisé est l’aluminium, en particulier dans les vaccins grippaux saisonniers.Les vaccins pandémiques avec adjuvant qui viennent d’être autorisés comportent des adjuvants d’une génération plus récente dite huile dans l’eau. Leur composition incorpore essentiellement du squalène (substance lipidique qui est présente notamment dans les aliments). C’est le cas pour les adjuvants MF59 et ASO3.Les études pré-cliniques réalisées chez plusieurs espèces animales n’ont pas montré de toxicité particulière, notamment de foeto-toxicité, ou de tératogénicité.Les études cliniques effectuées chez l’homme avec des vaccins comportant ces mêmes adjuvants n’ont pas fait apparaître de signal de risque, hormis une augmentation des réactions locales au point d’injection de type rougeur et douleur.Enfin, il faut rappeler qu’il existe déjà un vaccin contre la grippe saisonnière contenant un adjuvant à base de squalène, le MF59. Il s’agit du vaccin Gripguard qui est autorisé depuis 2001 en France et a déjà été utilisé très largement (environ 45.000.000 de doses), notamment en Europe. Le suivi de pharmacovigilance n’a pas fait apparaître de problème de tolérance ou de réactions immunologiques anormales.Un vaccin sans adjuvant a été développé et compléte l’offre de couverture vaccinale d’ici le milieu de l’automne notamment pour vacciner des personnes immunologiquement plus vulnérables, telles que les femmes enceintes, les très jeunes enfants ou les personnes immunodéprimées.Dans ces cas, le choix d’un vaccin sans adjuvant, tel que préconisé par le Haut Conseil de Santé Publique dans son avis du 7 septembre 2009, le sera à titre de précaution. En effet, les diverses études scientifiques qui ont été conduites en Europe et dans le monde, n’ont pas permis d’établir un lien entre l’utilisation de vaccins avec adjuvants et l’apparition de perturbations du système immunitaire aux conséquences graves dans la période suivant la vaccination.Il est intéressant de pouvoir disposer des deux types de vaccins, avec et sans adjuvant squalène. En effet, les vaccins avec adjuvant permettent d’utiliser de plus faibles doses d’antigènes et donc de vacciner de plus grandes populations dans un délai très court, sachant qu’il faut plusieurs mois pour produire les vaccins et que cette donnée est importante pour la gestion de la pandémie.Le thiomersal est un composé contenant du mercure qui est utilisé de longue date comme conservateur dans les médicaments, en particulier dans les vaccins. Il contribue à prévenir la contamination bactérienne des vaccins, et il est considéré à ce jour comme l’une des substances les plus efficaces pour cette prévention. Il a été également établi que le thiomersal contribuait à améliorer la stabilité des médicaments.Ces propriétés sont particulièrement utiles dans le cadre de campagnes de vaccination où des conditionnements multidoses sont utilisés et où les doses ne sont pas administrées de façon immédiate et simultanée à plusieurs patients.Le thiomersal est actuellement présent dans tous les vaccins contre la grippe, à des doses minimes, c'est-à-dire comprises entre 0,003% et 0,01% (de 25 à 50 microgramme/dose). A ces doses, tout risque de toxicité est a priori exclu.A la fin des années 90, une préoccupation est apparue, notamment aux Etats-Unis, à partir de l’hypothèse selon laquelle l’exposition précoce au thiomersal pourrait être associée à des déficits neuropsychologiques chez les enfants, ainsi qu’à des atteintes rénales.Les études scientifiques effectuées pour éprouver cette hypothèse n’ont pas confirmé l’existence d’une association causale entre l’exposition précoce à cette substance et des problèmes neuropsychologiques ultérieurs en phase de pré-adolescence, notamment l’autisme (cf en particulier New England Journal of Medicines 27-09-2007).Le seul risque identifié est une allergie de contact, liée à la présence de sels de mercure sur la peau.La souche vaccinale officielle validée par l’OMS est préparée à partir du virus H1N1 circulant. Cette souche vaccinale permet de fournir les lots de semence caractérisés. Tous les lots de semence sont systématiquement contrôlés avant de pouvoir être utilisés pour la production. Les contrôles réalisés garantissent l’identité de la souche et la sécurité microbiologique.Le virus issu des lots de semence caractérisés est inoculé dans le liquide allantoïque d’œufs embryonnés (œufs issus d’élevage dédiés, reconnus sains). Après une incubation de quelques jours (quatre à cinq jours), le liquide allantoïque contenant les virus est récolté.OU :Le virus issu des lots de semence est inoculé à une culture cellulaire produite dans un fermenteur. Après incubation et amplification, les cellules sont détruites (= lyse) afin de récupérer le virus. Les cellules utilisées proviennent de cultures sur lesquelles de nombreux tests microbiologies ont été réalisés afin d’en assurer la sécurité.Les récoltes de virus sont inactivées par le formaldéhyde puis, selon le type de production, les virus peuvent être fragmentés (détergent) et purifiés. A la fin de ces étapes, on obtient ainsi les monovalents.A ce stade un ou plusieurs monovalents sont mélangés et dilués par du tampon (ex : PBS) et de l’eau pour préparation injectable en présence d’adjuvant. On obtient alors le « vaccin vrac ». Il contient la quantité d’hémagglutinine et d’adjuvant à la concentration définie dans l’AMM.La dernière étape consiste en la répartition aseptique du « vaccin vrac » dans les flacons mono-doses ou multi-doses.La production d’un vaccin pandémique doit être réalisée dans un laps de temps optimisé. Cependant, il faut un minimum de 12 semaines pour produire les premiers lots d’un vaccin pandémique. Les contrôles en laboratoire réalisés par l’ANSM débutent dès la 7e semaine.Tous les vaccins, qui circulent en Europe, sont contrôlés avant leur mise sur le marché par une autorité nationale indépendante. Une procédure similaire, qui suit les recommandations techniques de l’OMS, s’applique à ces mêmes produits exportés hors de l’Union Européenne.Les vaccins sont composés de principes actifs d'origine biologique. Certains systèmes de production font intervenir des organismes vivants (culture sur œufs, sur cellules). Ces procédés de fabrication sont souvent longs et complexes et font l’objet de nombreuses étapes de contrôle pour garantir la qualité de chaque lot et maintenir une bonne régularité de production au cours du temps. D’autres éléments tels que les faibles dosages en principe actif (microgrammes versus mg ou g), ou la faible fréquence d'utilisation (versus traitements permanents) viennent également renforcer l’intérêt d’un suivi lot par lot sous la responsabilité d’une autorité indépendante du fabricant.Pour chaque lot produit, les fabricants de vaccins sont tenus de fournir à une autorité de contrôle en Europe, la totalité de leurs données de fabrication et de contrôle (protocole du lot), des échantillons du lot et une demande de libération du lot indiquant sa destination (Europe, agence des nations unies, pays export défini). Au total, le site de Lyon de l’ANSM contrôle et libère près de 40% des lots de vaccins utilisés en Europe et en conséquence 50% des doses de vaccins administrées en France.Dans le cadre de la lutte contre la pandémie grippale au sein du réseau Européen des laboratoires (OMCL), l’ANSM est identifiée comme l’une des principales autorités assurant le contrôle et la libération en Europe des vaccins pandémiques H1N1. A ce titre, elle est déjà chargée d’assurer le contrôle et la libération des vaccins de Sanofi Pasteur ainsi que d’une partie des lots produits par la société GSK (en collaboration avec l’Allemagne).Pandémie grippale - Evaluation et production des vaccins pandémiques
16/10/2009
Publié le : vendredi 16 octobre 2009
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  Fiche vaccins
Octobre 2009
 Vaccins bénéficiant d une opinion favorable du CHMP : PANDEMRIX, FOCETRIA et CELVAPAN   Dans le cadre du plan de la préparation à une pandémie, la Commission européenne et lEMEA ont introduit une procédure pour permettre la soumission et lévaluation des dossiers prépandémiques prototypes (« mock-up ») pendant la période inter-pandémique visant à mettre sur le marché des vaccins qui pourraient être seulement utilisés pendant une pandémie déclarée (phase 6 de lOMS). La procédure prévoyait un circuit accéléré dévaluation des données afin de remplacer la souche vaccinale « mock-up » par la souche pandémique recommandée dans le cadre dune variation de lAMM. Le dossier de demande dAMM concernant le vaccin prototype comprend ƒsur la production, les contrôles qualité et les caractéristiques du des données "qualité" portant vaccin, ƒ des données précliniques notamment des études de protection chez lanimal approprié/pertinent (furet) après infection dépreuve (« Challenge »), ƒ des données cliniques permettant notamment de déterminer la dose optimale et le schéma de vaccination pour obtenir une réponse immune satisfaisante pour une population qui sera naïve vis à vis de la souche, la tolérance [(données suffisantes pour un effet indésirable peu fréquent (1%)]. En ce qui concerne limmunogénicité des vaccins grippaux, les critères dévaluation sont ceux habituellement recommandés lors de l'actualisation annuelle des vaccins grippaux au niveau européen : ƒ rapport entre les titres danticorps après et avant vaccination : > 2.5 pour les sujets de 18 à 60 ans, et > 2 pour les sujets de plus de 60 ans ƒsujets séronégatifs avant vaccination ayant un titre de séroconversion (=proportion de  taux post vaccinal > 1 :40 ou une augmentation de leur titre post vaccinal dun facteur 4) : >40% pour les sujets de 18 à 60 ans, > 30% pour les sujets de plus de 60 ans) ƒ taux de séroprotection (=proportion de sujets ayant un titre post vaccinal > 1 :40) : >70% pour les sujets de 18 à 60 ans, > 60% pour les sujets de plus de 60 ans Selon les recommandations de lEMEA, les 3 critères doivent être remplis pour considérer que la réponse immunitaire est acceptable. Il faut noter que dans le cadre de lactualisation annuelle des vaccins saisonniers, un des 3 critères doit être satisfaits pour considérer que la réponse immunitaire est acceptable. Pour les vaccins saisonniers, des données defficacité épidémiologique se sont accumulées. Chez ladulte sain, il est rapporté une protection denviron 80% contre la grippe à condition que les antigènes contenus dans le vaccin de lannée correspondent au virus en circulation de lépidémie en cours. LAMM des trois vaccins Pandemrix, Focetria et Celvapan est basée sur les données qui ont été obtenues dans le cadre de lAMM des vaccins correspondant H5N1. Ces données sont considérées comme extrapolables pour les vaccins A(H1N1)v.
Cette extrapolation se base sur les éléments suivants : ƒ vaccin pandémique prototype est un vaccin qui mime le futur vaccin pandémique A(H1N1)v le en terme de composition (quantité dantigène, excipients et adjuvants si utilisés), de procédé de fabrication et de mesure de contrôle. Le vaccin prototype est produit de la même manière que celui prévu pour le vaccin pandémique A(H1N1)v (i.e. mais seul lantigène contenu est différent de celui du vaccin pandémique H1N1). Les procédés de fabrication sont analogues à ceux utilisés pour les vaccins saisonniers et donc lexpérience acquise dans ces procédés est notable. ƒ la réponse immunitaire aux vaccins H5N1 « mock up » contenant une souche vis-à-vis de laquelle les sujets étaient naïfs dun point de vue immunologique peut prédire la réponse immunitaire avec un vaccin H1N1 fabriqué selon le même procédé. Les vaccins « mock up » H5N1 correspondent, dans une certaine mesure, à un scenario de vaccin pandémique potentiel pour lequel un niveau élevé dimmunogénicité serait requis. ƒ lon  lorsquefait le parallèle avec les vaccins saisonniers, des modifications de souches au cours des années nimpactent pas considérablement les résultats dimmunogénicité dans des populations comparables. De plus, pour Pandemrix on dispose déjà de données spécifiques vis-à-vis de la souche A(H1N1)v. Une étude clinique a été conduite en Allemagne chez 128 sujets âgés de 18 à 60 ans (2 groupes dâge 18-40 ans, >41-60 ans, n=64 par groupe). Cette étude a évalué limmunogénicité et la tolérance de 2 doses administrées à 3 semaines dintervalle de ce vaccin monovalent avec ladjuvant AS03. Avant vaccination, près de 11 % des sujets avaient des titres >1 : 40, cest-à-dire considérés comme déjà immunisés. Après administration de la première dose, le taux de séroprotection était >98%, celui de séroconversion >98%, et le rapport entre les titres danticorps après et avant vaccination de >41. Ces résultats préliminaires, c'est-à-dire ne portent que sur la première dose, indiquent que la réponse immunitaire satisfait aux trois critères requis par le CHMP chez des sujets adultes sains. La réponse observée après une dose unique de vaccin A(H1N1)v apparaît suffisante, dans la majorité des sujets, pour atteindre le niveau de réponse immunitaire qui serait considéré comme acceptable pour un vaccin grippe saisonnière ou pandémique. Si ces données précoces sont confirmées, elles indiqueraient la possibilité de vacciner avec une seule dose, au moins chez ladulte. En ce qui concerne la population pédiatrique, comme tous les vaccins « mock-up » ont été testés avec une souche H5N1 et sur principalement des adultes naïfs dun point vue immunitaire, une extrapolation de ces résultats à la population pédiatrique (qui est certainement naïve pour les souches pandémiques incluant le A(H1N1)v), peut être réalisée dans lattente des résultats des essais en cours chez les enfants avec le vaccin A(H1N1)v. Les doses recommandées pour les vaccins A(H1N1)v dans les différentes catégories dâge seront ajustées le cas échéant sur la base des essais avec les vaccins A(H1N1)v en cours. Pour les deux vaccins « mock up » Pandemrix et Focetria pour lesquels des données pédiatriques avec la souche H5N1 sont disponibles, les taux de réponse immunitaire sont en adéquation avec ceux observés chez les adultes. Les profils de réactogénicité sont considérés comme acceptables chez les enfants. Dautres données cliniques sont attendues dans les semaines et mois à venir pour les vaccins A(H1N1)v approuvés selon cette procédure « mock up ». Les résultats des études en cours ou planifiées qui sont spécifiées dans les plans de pharmacovigilance et de gestion de risque déjà définis seront évalués dès quils seront disponibles. Les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) résument les données cliniques existantes et seront mis à jour au fur et à mesure que des nouvelles données seront disponibles et évaluées.
Composition des vaccins   Pandemrixsuspension et émulsion pour émulsion injectable Laboratoire GlaxoSmithKline Biologicals Vaccin grippal pandémique à virion fragmenté inactivé, avec adjuvant, contenant 3,75 microgrammes dhémagglutinine de la souche A/California/7/2009 (H1N1) souche analogue utilisée (X-179A), cultivés sur ufs embryonnés, pour une dose de 0,5 ml. Ladjuvant AS03 est composé de squalène (10,69 milligrammes), de DL-α-tocophérol (11,86 milligrammes) et de polysorbate 80 (4,86 milligrammes) ; Pandemrix se présente en deux flacons : Suspension : flacon multidose contenant lantigène. Emulsion : flacon multidose contenant ladjuvant. Ces deux composants doivent être mélangés avant administration. Ce vaccin contient 5 microgrammes de thiomersal. Focetria, suspension injectable Laboratoire Novartis Vaccines and Diagnostics Vaccin grippal pandémique à antigènes de surface, inactivé, avec adjuvant contenant 7,5 microgrammes dhémagglutinine de la souche A/California/7/2009 (H1N1) souche analogue utilisée (X-179A), sur ufs embryonnés, pour une dose de 0,5 ml ; Ladjuvant (MF59C.1) contient 9,75 mg de squalène, 1,175 mg de polysorbate 80 et 1,175 mg de trioléate de sorbitan dans un tampon citrate. Focetria se présente en seringue préremplie de 0,5 ml, en récipient multidose (10 doses). La présentation multidose contient 0,05 milligrammes de thiomersal Celvapan, suspension injectable Laboratoire Baxter Vaccin grippal pandémique à virion entier, inactivé, contenant 7,5 microgrammes dhémagglutinine de la souche A/California/07/2009 (H1N1) cultivée sur cellules Vero (lignée cellulaire continue dorigine mammifère) pour une dose de 0,5 ml Celvapan ne contient pas dadjuvant Celvapan se présente en flacon multidose Ce vaccin ne contient pas de thiomersal.
 Laboratoires
    
Pandemrix (GSK)
Focetria (Novartis)
Celvapan (Baxter)
composition qualitative et quantitative (pour 0,5 ml) type de vaccins souches
Vaccin inactivé virion grippal fragmenté cultivé sur ufs
Vaccin inactivé Antigènes de surface cultivé sur ufs
Vaccin inactivé Virion entier cultivé sur cellules Vero
A/California/7/2009 X-179A
A/California/7/2009 X-179A
A/California/7/2009
Hémagglutinine(HA) 3,75 µg/0,5 ml
7,5 µg/0,5 ml
7,5 µg/0,5 ml
adjuvant
AS03 Squalène (10,69 mg), DL-α-tocophérol (11,86 mg) Polysorbate 80 (4,86 mg)
MF59 Squalène (9,75 mg), Polysorbate 80 (1,175 mg), Trioleate de sorbitane (1,175 mg)
Sans adjuvant
Présentations
2 flacons séparés Présentation multidoses (flacons 5ml) Thiomersal Mélange extemporané
Seringue préremplie 0,5 ml Flacon 10 doses 5,0 ml Thiomersal
Flacon 10 doses 5,0 ml
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