4-dimensional patient models for evidence-based biological optimization of radiotherapy [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Matthias Söhn

De
4-dimensional patient models forevidence-based biologicaloptimization of radiotherapyDissertationzur Erlangung des Gradeseines Doktors der Naturwissenschaftender Fakult¨at fu¨r Mathematik und Physikder Eberhard-Karls-Universit¨at zu Tu¨bingenvorgelegt vonMatthias S¨ohnaus Bremen2009Tag der mu¨ndlichen Pru¨fung: 30. April 2009Dekan: Prof. Dr. Wolfgang Knapp1. Berichterstatter: Prof. Dr. Dr. Fritz Schick2. Berichterstatter: Prof. Dr. Heinz ClementZusammenfassungDie vorliegende Arbeit umfasst die drei Grundpfeiler evidenzbasierter ,,4-dimensionaler“Strahlentherapie: biologische Dosis-Wirkungs-Modelle, probabilistische Deformationsmo-delle der Patientengeometrie sowie Methoden zur Evaluation und Optimierung der vomsich bewegenden Gewebe akkumulierten Dosis in statistischen Sinne. Im Zuge dessenwerden klassisch verwendete statische Patientenmodelle durch neuartige dynamische Pa-tientenmodelle ersetzt.Die Anwendung derartig pr¨aziser und umfassender Strahlentherapie-Konzepte fu¨hrt zukomplexen, fundamental andersartigen Dosisverteilungen. Dies ist nur dann medizinischunbedenklich, wenn entsprechende biologische Modelle fu¨r die Dosisoptimierung im Pa-tienten vorhanden sind. Modelle, die die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen ingesundem Gewebe beschreiben, wurden auf klinische Daten grosser, an Prostata- undRektalkrebs behandelter Patientengruppen angewendet.
Publié le : jeudi 1 janvier 2009
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4-dimensional patient models for
evidence-based biological
optimization of radiotherapy
Dissertation
zur Erlangung des Grades
eines Doktors der Naturwissenschaften
der Fakult¨at fu¨r Mathematik und Physik
der Eberhard-Karls-Universit¨at zu Tu¨bingen
vorgelegt von
Matthias S¨ohn
aus Bremen
2009Tag der mu¨ndlichen Pru¨fung: 30. April 2009
Dekan: Prof. Dr. Wolfgang Knapp
1. Berichterstatter: Prof. Dr. Dr. Fritz Schick
2. Berichterstatter: Prof. Dr. Heinz ClementZusammenfassung
Die vorliegende Arbeit umfasst die drei Grundpfeiler evidenzbasierter ,,4-dimensionaler“
Strahlentherapie: biologische Dosis-Wirkungs-Modelle, probabilistische Deformationsmo-
delle der Patientengeometrie sowie Methoden zur Evaluation und Optimierung der vom
sich bewegenden Gewebe akkumulierten Dosis in statistischen Sinne. Im Zuge dessen
werden klassisch verwendete statische Patientenmodelle durch neuartige dynamische Pa-
tientenmodelle ersetzt.
Die Anwendung derartig pr¨aziser und umfassender Strahlentherapie-Konzepte fu¨hrt zu
komplexen, fundamental andersartigen Dosisverteilungen. Dies ist nur dann medizinisch
unbedenklich, wenn entsprechende biologische Modelle fu¨r die Dosisoptimierung im Pa-
tienten vorhanden sind. Modelle, die die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen in
gesundem Gewebe beschreiben, wurden auf klinische Daten grosser, an Prostata- und
Rektalkrebs behandelter Patientengruppen angewendet. Dadurch konnten Modellpara-
meter fu¨r chronische Rektal- und akute Du¨nndarm-Nebenwirkungen bestimmt werden.
M¨ogliche systematische Fehler solcher Modelle, die in Form spezifischer Dosis-Volumen-
Korrelationen auf die Behandlungsmethode zuru¨ckzufu¨hren sind, werden diskutiert und
quantitativ mittels einer Hauptkomponentenanalyse (PCA, von engl. principal compo-
nent analysis) von Dosis-Volumen-Histogramm-(DVH)-Daten untersucht.
Es wurden zwei Ans¨atze zur ,,4-dimensionalen“ geometrischen Modellierung fu¨r zwei in
der Strahlentherapie auftretende Unsicherheiten entwickelt. Fu¨r zuf¨allige geometrische
Unsicherheiten erweist sich die Anwendung einer PCA auf Stichproben von Organgeome-
trien als effiziente Methode, statistische Ersatzmodelle abzuleiten, die die komplexen bio-
mechanischenVorg¨angepatientenindividuellerOrganbewegunginFormvonDeformations-
Eigenmoden zusammenfassen. Diese Methodik wurde auf das fu¨r Beckenbestrahlungen
relevante Problem interner Organbewegungen von Prostata, Rektum und Blase angewen-
det. Zur Modellierung quasi-periodischer Atembewegungen wurde ein schneller und ge-
nauer Algorithmus zur elastischen Bildregistrierung entwickelt. Als solcher dient er als
zentrales Element beim Erstellen probabilistischer Thoraxmodelle, die auf 4D-atemkorre-
lierten CT-Bildinformationen basieren. Der Algorithmus fu¨hrt starre Registrierungen fu¨r
einegrosseZahlkleiner Bild-Teilbereiche durch. Dabeikommt einneues, physikalisch mo-
tiviertesRegularisierungsschema aufBasiseinerautomatischenKlassifizierung derlokalen
Registrierungsgu¨te zum Einsatz.
Schliesslich wirdeineklinisch praktikableImplementierung von4D-intensit¨atsmodulierter
Radiotherapie (IMRT) pr¨asentiert, welche die biologische Optimierung des Erwartungs-
wertesderDosisimbewegtenGeweberealisiert. DieswirddurchexpliziteOptimierung in
mehreren Geometrieinstanzen erreicht. Der Algorithmus benutzt einen anspruchsvollen
semi-analytischen Nadelstrahlalgorithmus in Verbindung mit einem Monte-Carlo Dosis-
berechnungsverfahren, umdiephysikalische Dosisdepositionindenbeweglichen Volumen-
elementen der Gewebematrix dynamischer Patientengeometrien pr¨azise zu bestimmen.
Anhand eines Planungsbeispieles fu¨rdie Bestrahlung bewegter Lungentumore unter freier
Atmung wird gezeigt, daß 4D-IMRT ¨ahnlich gute Ergebnisse wie atemgetriggerte Be-
strahlung erzielt. Es kann deshalb als effizientere Alternative zu atemgetriggerter Be-strahlung ohne verl¨angerte Behandlungszeiten angesehen werden. Zus¨atzlich wird eine
klinisch relevante Anwendung fu¨r 4D-Evaluation in Gestalt einer Studie beschrieben, in
der verschiedene intensit¨atsmodulierte Planungsmethoden fu¨r Prostatabestrahlung mit
Photonen und Protonen hinsichtlich ihrer Robustheit gegenu¨ber Organbewegung ver-
glichen werden.
Zusammenfassend zeigen die in dieser Arbeit vorgestellten Entwicklungen, daß evidenz-
basierte 4D-Strahlentherapie eine umfassende und leistungsf¨ahige Verallgemeinerung ge-
genw¨artiger, auf statischen Patientengeometrien beruhenden Verfahren ist. Dies ist ein
wichtiger Schritt hin zu einem neuen Paradigma, welches dem dynamischen Charakter
der Bestrahlung von Patienten Rechnung tr¨agt.Summary
The present work comprises the three cornerstones of evidence-based “4-dimensional”
radiotherapy: biological dose-effect models, probabilistic patient geometry deformation
models and methods for evaluation and optimization of accumulated dose-to-moving-
tissue in a statistical sense. For this purpose, commonly used static patient models are
substituted by novel dynamic patient models.
The application of such precise and comprehensive radiotherapy concepts results in com-
plex, fundamentally different dose distributions. This is only safeif adequate quantitative
biological models for dose optimization in the patient exist. Normal tissue complication
probability (NTCP) models were applied to clinical data of large patient populations
treated for prostate and rectal cancer, and parameters are derived for chronic rectal and
acute small bowel toxicity. Potential biases of such models introduced by the treat-
ment technique in terms of specific patterns of dose-volume correlations are discussed and
quantitatively investigated with a principal component analysis (PCA) of dose-volume
histogram (DVH) data.
Two 4-dimensional geometric modelling approaches for two major types of uncertainties
encountered in radiotherapy were developed. For random geometric uncertainties, a PCA
of organ geometry samples proves an efficient method to create statistical surrogate mod-
els that summarize the complex biomechanical processes involved in patient-individual
organ motion in terms of deformation eigenmodes. The method was applied to the prob-
lemofinternal motionofprostate, rectumandbladder asrelevant forpelvic radiotherapy.
For modelling of quasi-periodic respiratory motion, a fast and accurate deformable reg-
istration algorithm was developed as central tool for the creation of probabilistic thorax
models based on 4D respiration correlated CT image information. The algorithm per-
forms rigid registrations for a large number of small subregions and introduces a new,
physically motivated regularization scheme on the basis of an automatic assessment of
local registration quality.
Ultimately, a clinically feasible implementation of 4D-intensity modulated radiotherapy
(IMRT) is presented that realizes biological optimization of the expected dose-to-moving-
tissue by explicit optimization in multiple instance geometries. The algorithm makes
use of an advanced semi-analytical pencil-beam algorithm in combination with Monte
Carlo dose computation to accurately determine the physically deposited dose in the
moving tissue elements of dynamic patient geometries. Based on a planning example of
free-breathing treatment of moving lung tumors, 4D-IMRT is shown to perform similar
to gated treatment and thus constitutes an more efficient alternative to gating without
prolonged treatment times. Finally, a clinically relevant application of 4D-evaluation is
described in terms of a study comparing the robustness against organ motion of different
intensity modulated prostate planning approaches for photon and proton irradiation.
Summarizing, the developments presented in this work render evidence-based 4D-radio-
therapy as comprehensive and powerful generalization of current static patient geometry
approaches. This is an important step to a new paradigm that accounts for the dynamic
nature of patient treatment.Contents
1 Introduction 1
2 Evidence-based biological modelling 5
2.1 Correlated dose variability and biological modelling . . . . . . . . . . . . . 6
2.1.1 Principal component analysis (PCA) of DVH data . . . . . . . . . . 6
2.1.2 DVH-PCA and toxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.2 Biological models for optimization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.2.1 Late rectal complications in prostate radiotherapy . . . . . . . . . . 10
2.2.2 Acute Small Bowel reactions in pelvic radiotherapy . . . . . . . . . 11
2.3 Discussion and Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
3 4-dimensional geometric modelling 15
3.1 Modelling of random deformable uncertainties . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.1.1 Principal component analysis (PCA) of random organ geometry
samples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.1.2 Applications of the PCA-method in radiotherapy . . . . . . . . . . 18
3.1.3 Discussion and Outlook . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
3.2 Modelling of quasi-periodical deformable uncertainties . . . . . . . . . . . . 23
3.2.1 Model-independent deformable image registration by Local Match-
ing of Anatomical Features . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.2.2 Patient-individual probabilistic thorax models . . . . . . . . . . . . 26
3.2.3 Discussion and Outlook . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
4 4-dimensional radiotherapy 31
4.1 4D-IMRT planning of lung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
4.1.1 Biological optimization in tissue-eye-view . . . . . . . . . . . . . . . 32
4.1.2 Comparison with alternative methods: A planning study . . . . . . 36
4.2 4D-evaluation of IMPT/IMRT prostate radiotherapy . . . . . . . . . . . . 38
4.3 Discussion and Outlook . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
5 Conclusions 43
Bibliography 45
iii CONTENTS
Appendix: Publications 55
A Paper: PCA-based pattern analysis of Dose-Volume Histograms and
Rectal Toxicity 59
B Paper: EUD- and Dose-Volume-based NTCP models for Late Rectal
Bleeding 71
C Paper: Predicting Diarrhea with a Cutoff Dose NTCP Model 81
D Paper: PCA-based modelling of organ deformations 91
E Paper: Multimodality Deformable Image Registration by Local Subvol-
ume Matching 109
F Paper: IMRT optimization in a deforming patient model 125
G Paper: A finite size pencil beam for IMRT dose optimization 137
H Paper: Robustness of IMPT and IMRT against organ motion 159List of abbreviations
AIC Akaike Information Criterion
AP Anterior-Posterior
ART Adaptive Radiotherapy
BEV Beam-Eye-View
CBCT Cone-Beam CT
CC Cranio-Caudal or Correlation Coefficient
CRT Conformal Radiotherapy
CT Computed Tomography
CTV Clinical Target Volume
DVH Dose-Volume Histogram
EUD Equivalent Uniform Dose
FE(M) Finite Element (Method)
GTV Gross Target Volume
H&N Head-And-Neck
IGRT Image-Guided Radiotherapy
IMAT Intensity Modulated Arc Therapy
IMPT Intensity Modulated Proton Therapy
IMRT Intensity Modulated Radiotherapy
IS Inferior-Superior (used synonymous to CC)
ITV Internal Target Volume
LL LogLikelihood
MC Monte Carlo
MI Mutual Information
MLC Multi-Leaf Collimator
MRI Magnetic Resonance Imaging
NMI Normalized Mutual Information
NTCP Normal Tissue Complication Probability
OAR Organ at Risk
(fs)PB (Finite Size) Pencil Beam
PC Principal Component or Prostate Cancer
PCA Principal Component Analysis
pdf Probability Density Function
PI Portal Image
PRV Planning Organ-At-Risk Volume
PTV Planning Target Volume
RCCT Respiratory-Correlated CT
RL Right-Left
RT Radiotherapy
SI Superior-Inferior
SSD Source-Surface Distance
TEV Tissue-Eye-View
TCP Tumor Control Probability
4D-CT Four-Dimensional CT (used synonymous to RCCT)
iii

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