Anomalous diffusion and non-classical reaction kinetics in crowded fluids [Elektronische Ressource] / put forward by Marcel Hellmann

Dissertationsubmitted to theCombined Faculties of the Natural Sciences and Mathematicsof the Ruperto-Carola-University of Heidelberg, Germanyfor the degree ofDoctor of Natural SciencesPut forward byMarcel Hellmannborn in: Solingen, GermanyOral examination: 2011/06/01Anomalous Diffusion andNon-classical Reaction Kineticsin Crowded FluidsReferees: Prof. Dr. Dieter W. HeermannInstitute for Theoretical Physics, University of HeidelbergProf. Dr. Matthias WeißExperimental Physics I, University of Bayreuth andBIOMS Group Cellular Biophysics,German Cancer Research Center HeidelbergZusammenfassungDiese Arbeit beschäftigt sich mit den Mechanismen und den Auswirkungen von anomalerDiffusion in dichten Flüssigkeiten unter Einsatz von Computersimulationen.Um den zugrunde liegenden Mechnismus von Subdiffusion aufzuklären, betrachten wirdie gemittelte Form aufgezeichneter Trajektorien als ein potentielles Kriterium, mit demhäufig diskutierte Modelle zuverlässig gegeneinander abgegrenzt werden können. UnsereSimulationen zeigen zudem, dass die Bestimmung dieses Mechanismus’ durch inhärenteMessfehler der experimentellen Daten erschwert wird.Wir schlagen ein partikelbasiertes Modell für das Zytoplasma vor: Es vereint eine weicheAbstoßung und schwache Anziehung zwischen globulären Proteinen verschiedener Größe.Unter diesen Bedingungen zeigen Simulationen transiente Subdiffusion der Partikel, die aufexperimentellen Zeitskalen jedoch in normale Diffusion übergeht.
Publié le : samedi 1 janvier 2011
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Dissertation
submitted to the
Combined Faculties of the Natural Sciences and Mathematics
of the Ruperto-Carola-University of Heidelberg, Germany
for the degree of
Doctor of Natural Sciences
Put forward by
Marcel Hellmann
born in: Solingen, Germany
Oral examination: 2011/06/01Anomalous Diffusion and
Non-classical Reaction Kinetics
in Crowded Fluids
Referees: Prof. Dr. Dieter W. Heermann
Institute for Theoretical Physics, University of Heidelberg
Prof. Dr. Matthias Weiß
Experimental Physics I, University of Bayreuth and
BIOMS Group Cellular Biophysics,
German Cancer Research Center HeidelbergZusammenfassung
Diese Arbeit beschäftigt sich mit den Mechanismen und den Auswirkungen von anomaler
Diffusion in dichten Flüssigkeiten unter Einsatz von Computersimulationen.
Um den zugrunde liegenden Mechnismus von Subdiffusion aufzuklären, betrachten wir
die gemittelte Form aufgezeichneter Trajektorien als ein potentielles Kriterium, mit dem
häufig diskutierte Modelle zuverlässig gegeneinander abgegrenzt werden können. Unsere
Simulationen zeigen zudem, dass die Bestimmung dieses Mechanismus’ durch inhärente
Messfehler der experimentellen Daten erschwert wird.
Wir schlagen ein partikelbasiertes Modell für das Zytoplasma vor: Es vereint eine weiche
Abstoßung und schwache Anziehung zwischen globulären Proteinen verschiedener Größe.
Unter diesen Bedingungen zeigen Simulationen transiente Subdiffusion der Partikel, die auf
experimentellen Zeitskalen jedoch in normale Diffusion übergeht. Realistischere Modelle
müssen daher mehr Details über die beteiligten Wechselwirkungen berücksichtigen.
Im zweiten Teil dieser Arbeit werden mesoskopische, stochastische Simulationen eingesetzt,
um die Auswirkungen von Subdiffusion auf biochemische Reaktionen zu untersuchen. Wegen
ihrer kompakten Trajektorien segregieren subdiffusive Reaktanden mit der Zeit. Dies führt zu
anomalerKinetik,diestarkvonklassischenTheorienabweicht.AndererseitskannSubdiffusion
die Produktivität eines mehrstufigen Prozesses deutlich erhöhen, wenn die reaktiven Partikel
in einem Zwischenschritt dissozieren und erneut assoziieren müssen.
Abstract
This thesis investigates the underlying mechanism and the effects of anomalous diffusion in
crowded fluids by means of computer simulations.
In order to elucidate the mechanism behind crowding-induced subdiffusion we discuss the
average shape of tracer trajectories as a potential criterion that allows to reliably discriminate
between frequently proposed models. Our simulations show that measurement errors inherent
to single particle tracking generally impair the determination of the underlying random
process from experimental data.
We propose a particle-based model for the crowded cytoplasm that incorporates soft-core
repulsion and weak attraction between globular proteins of various sizes. Under these
prerequisites simulations reveal transient subdiffusion of proteins. On experimental time
scales, however, diffusion is normal indicating that realistic, microscopic models of crowded
fluids require further detail of the relevant interactions.
In the second part of this thesis, the impact of subdiffusion on biochemical reactions is
studied via mesoscopic, stochastic simulations. Due to their compact trajectories subdiffusive
reactants get increasingly segregated over time. This results in anomalous kinetics that
differs strongly from classical theories. Moreover, for a two-step reaction scheme relying on
an intermediate dissociation-association event, subdiffusion can substantially improve the
overall productivity because spatio-temporal correlations are exploited with high efficiency.Contents
1 Introduction 11
1.1 Motivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.2 Chemical Reactions in the Cell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.2.1 The Cell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.2.2 Basic Biochemistry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.2.3 Signaling and Biochemical Networks . . . . . . . . . . . . . . 16
1.2.4 Macromolecular Crowding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.3 Anomalous Diffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
1.3.1 Phenomenology of Diffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
1.3.2 Experimental Techniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.3.3 Evidence for crowding-induced Subdiffusion . . . . . . . . . . 24
1.3.4 Theoretical Models for Normal and Anomalous Diffusion . . . 27
1.3.5 Interpretation of Crowding-induced Subdiffusion . . . . . . . 34
1.4 Diffusion-controlled Kinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
1.4.1 Classical Kinetics – Smoluchowski Theory . . . . . . . . . . . 37
1.4.2 Anomalous Kinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
1.4.3 Simulations of Reaction and Diffusion in Crowded Media . . 43
1.5 Scope . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2 Methods 47
2.1 Simulation of Diffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
2.1.1 Lattice Gas Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
2.1.2 Brownian Dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
2.2 Simulation of Subdiffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
2.2.1 Continuous Time Random Walk (CTRW) . . . . . . . . . . . 49
2.2.2 Obstructed Diffusion (OD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
2.2.3 Fractional Brownian Motion (FBM) . . . . . . . . . . . . . . 50
2.3 Simulation of Reaction-Diffusion Processes . . . . . . . . . . . . . . . 54
2.3.1 Full-stochastic Simulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
2.3.2 Limitations and Impairments . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
56 CONTENTS
3 Crowding-induced Subdiffusion 57
3.1 Challenges in Determining Anomalous Diffusion in Crowded Fluids . 57
3.1.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
3.1.2 Parameters, Setup, and Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . 58
3.1.3 Results and Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
3.1.4 Summary and Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.2 The Shape of Subdiffusive Trajectories . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.2.2 Parameters, Setup, and Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . 68
3.2.3 Simulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
3.2.4 Comparison to Experiments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
3.2.5 Summary and Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
3.3 Polydisperse Brownian Dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
3.3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
3.3.2 Parameters and Setup . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
3.3.3 Results and Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
3.3.4 Summary and Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
4 Anomalous Reaction Kinetics 87
4.1 Anomalous Reaction Kinetics in Crowded Membranes . . . . . . . . 87
4.1.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
4.1.2 Parameters and Setup . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
4.1.3 Results and Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
4.1.4 Summary and Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
4.2 Michaelis-Menten Kinetics in a Viscoelastic Medium . . . . . . . . . 97
4.2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
4.2.2 Parameters and Setup . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
4.2.3 Results and Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
4.2.4 Summary and Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
5 Conclusions and Perspectives 107
5.1 The Mechanism Behind Crowding-induced Subdiffusion . . . . . . . 107
5.2 Diffusion-controlled Reactions in Crowded Fluids . . . . . . . . . . . 108List of Figures
1.1 Sketch of an eukaryotic cell. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.2 Sketch of a (de)phosphorylation cycle . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.3 The EGFR pathway . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
1.4 The MAPK phosphrylation cycle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.5 Sketch of macromolecular crowding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
1.6 Sketch of a FCS setup. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
1.7 Analysis of FCS experiments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
1.8 Principles of the rotating focus technique for SPT . . . . . . . . . . . 23
1.9 MSD of a tracer in a viscoleastic medium . . . . . . . . . . . . . . . 26
1.10 Random walk models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.1 Force profile between soft-beads . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
2.2 Autocorrelation of FGN samples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
3.1 Diffusion anomaly: FCS vs. SPT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
3.2 p variation analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.3 Diffusion anomaly: Distributions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
3.4 Apparent diffusion anomaly of a blurred trajectory . . . . . . . . . . 64
3.5 Ensemble- vs. time-averaged anomalies of a blurred trajectory . . . . 65
3.6 Asphericity of fractional Brownian motion . . . . . . . . . . . . . . . 70
3.7y of obstructed diffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
3.8 Diffusion anomaly for obstructed diffusion . . . . . . . . . . . . . . . 72
3.9 A andhAi vs. α for . . . . . . . . . . . . . . . 73i
3.10 A andhAi vs. α for blurred trajectories . . . . . . . . . . . . . . . . 75i
3.11 MSD and diffusion anomalies for tracer in dextran. . . . . . . . . . . 76
3.12 A andhAi vs. α for experimental trajectories . . . . . . . . . . . . . 76i
3.13 Configuration and size distribution of BD simulations . . . . . . . . 80
3.14 D/D : Comparison between soft and hard spheres . . . . . . . . . . 810
3.15 D/D : Polydisperse system . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 810
3.16 D/D : Attractive particles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 820
3.17 MSD and α for polydisperse, attractive particles . . . . . . . . . . . 83
3.18 MSD and α for particles in a random environment . . . . . . . . . . 84
4.1 h(t): The role of excluded volume . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
78 LIST OF FIGURES
4.2 h(t), h(α), and h(P) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
4.3 Spatial distribution of reactants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
4.4 Reactant counts: α = 1.0 vs. α = 0.6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
4.5t segregation Q . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
4.6 h(t) for a reaction in 3D; asymptotic tendency . . . . . . . . . . . . 96
4.7 Concentrations C(t) and P(t) for a simple Michaelis-Menten . . . . . 101
4.8tration P for a double Michaelis-Menten scheme . . . . . . . 1021
4.9 Concentrations C (t) and P (t) for a simple Michaelis-Menten . . . . 1032 2
4.10 ξ(t;α) for different production and dissociation probabilities . . . . . 105
4.11 Phase diagram:hδξi(p ;p ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1052 3

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