Association oncogénique de Lyn et PAG dans les lymphomes B non Hodgkinien

Sébastien Tauzin

Description

Sous la direction de Jochen Lang
Thèse soutenue le 09 septembre 2008: Bordeaux 1
Les lymphomes B non-Hodgkiniens sont caractérisés par des altérations génétiques à l’origine du syndrôme néoplasique. Dans ce travail, nous démontrons que l’association dans les microdomaines rafts de la membrane de Lyn, une kinase de la famille Src, avec l’adaptateur PAG, participe également au processus néoplasique. Dans les cellules B non-néoplasiques, Lyn et PAG sont des molécules impliquées dans la signalisation du récepteur des cellules B en réponse à une stimulation antigénique. Dans ce contexte, l’adaptateur PAG est décrit comme un inhibiteur de l’activité kinase de Lyn. Au contraire, dans les rafts des lymphomes B non-Hodgkiniens, nous avons mis en évidence que PAG retient la kinase Lyn sous une conformation active. Au sein des rafts, la kinase Lyn semble responsable de l’activation oncogénique de la voie de signalisation PI3K/Akt et de la voie de signalisation STAT3. L’inhibition pharmacologique et génétique de la kinase Lyn induit l’apoptose et l’inhibition de la prolifération de lignées cellulaires dérivées de lymphomes B non-Hodgkiniens. Ce résultat est révélateur d’une dépendance des lignées cellulaires à l’association oncogénique de Lyn avec PAG. Le ciblage thérapeutique du complexe Lyn/PAG constitue donc une opportunité pour le traitement des lymphomes B non-Hodgkiniens.
-Lymphomes B non-Hodgkiniens
-Lyn
-rafts
-signalisation
-PAG
-oncogène
-PI3K
-kinase
-STAT3
Non Hodgkin B lymphomas are caracterized by genetic alerations that condition their neoplastic development. In this work, we demonstrate that an association between the Src family kinase Lyn and the PAG adaptor in rafts is also involved in the neoplastic phenotype. In normal B cells, Lyn and PAG contribute to BCR signalling, where PAG functions as a Lyn kinase inihibitor. In contrast, we demonstrate that Lyn remains active when associated with PAG in B non Hodgkin lymphomas rafts. In those rafts, the Lyn kinase participates in the oncogenic activation of the PI3K/Akt and STAT3 signaling pathways. Pharmacologic and genetic inhibition of the Lyn kinase leads to apoptosis induction and proliferation inhibition of B non Hodgkin lymphoma cell lines. Our results reveal the dependence (or addiction) of these cell lines to the Lyn and PAG complex in rafts. The Lyn/PAG complex therefore constitutes an appropriate therapeutic target in certain non Hodgkin B lymphoma treatment.
-B non Hodgkin lymphomas
-kinase
-Lyn
-signaling
-oncogene
-PAG
-PI3K
-STAT3
-rafts
Source: http://www.theses.fr/2008BOR13619/document

Sujets

• Kinase
• Oncogène
• Pag
• Signalisation
• Lyn

Informations

• Publié par: Thesee
• Nombre de lectures: 80
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 7 Mo

Extrait

N° d’ordre : 3619
THÈSE
Présentée à
L'UNIVERSITÉ BORDEAUX I
École Doctorale "Sciences de la Vie et de la Santé"
Par Sébastien TAUZIN
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR
SPÉCIALITÉ : Biologie Cellulaire et Physiopathologie



Association oncogénique de Lyn et PAG dans les
rafts de lymphomes B non-Hodgkiniens

et

Connexions du complexe Lyn/PAG avec les voies de signalisation
intracellulaires




Soutenue le : 9 septembre 2008

Après avis de :

Mme Christine BEZOMBES CAGNAC, Chargée de recherche INSERM Rapporteurs
M Thomas HARDER, Professeur Université d’Oxford

Devant la commission d'examen formée de :

M Antoine DE MASCAREL, Professeur Université de Bordeaux 2 Président
Mme Christine BEZOMBES CAGNAC, Chargée de recherche INSERM Rapporteur
M Thomas HARDER, Professeur Université d’Oxford Rapporteur
M Patrick LEGEMBRE, Chargé de recherche INSERM Examinateur
M Daniel HOESSLI, Professeur Université de Genève Co-Directeur de thèse
M Jochen LANG, Professeur Université de Bordeaux 1 Directeur de thèse


-Année 2008-
































1
Je tiens à exprimer ma plus grande reconnaissance à mon directeur de thèse Daniel
Hoessli. Merci de m’avoir permis de faire cette thèse et de m’avoir accompagné avec une
sérénité et une bonne humeur constante.
Merci à Jochen Lang de m’avoir ouvert les portes de la recherche, en m’acceptant en
DEA et de m’avoir aider à évoluer dans cet univers passionnant. J’en profite pour saluer la
gentillesse et l’enthousiasme de Céline et Valérie que j’ai rencontré à cette occasion.
J’assure Daniel et Jochen de ma plus haute considération, une estime qui me donne
envie de persévérer sur le chemin (tourmenté) de la carrière scientifique.

Je remercie mes rapporteurs de thèse, Christine Bezombes et Thomas Harder pour leur
lecture attentive de mon manuscript et Antoine de Mascarel et Patrick Legembre d’avoir
accepté de faire partie de mon jury de thèse.

Un grand MERCI à Dimi (l’arbre), mon compère de chaque jour. Merci à Heidrun
pour sa rigueur scientifique accompagné d’un sourire, à Kim pour son humour et à Bettina
pour son énergie et son aide précieuse concernant le domaine clinique des lymphomes.
Merci à tous les membres du département de Pathologie et d’Immunologie de Genève.
En particulier à Elisa, Isabelle et Queralt qui m’ont aidé au moment redoutable de la révision
du papier Blood.

Merci à mes amis les plus proches, j’ai nomé les festayres Guillaume (festayre et
festayre), Xavier (festayre et coeur de canard), Christophe (festayre et coursayre) et David
(festayre et zicos).

Merci à ma famille, Tatiesss, Tontonsss, Cousinessssssss...s , Cousinss (j’ai une pensée
particulière pour Hervé), Coco, Pauline, ma Mamie qui au moment où j’écris ces mots est soit
au jardin, soit sur le banc de Loustaou (une petite exploitation Chalossaise au bord de l’Adour
où mon coeur est accroché) et bien sûr mes parents qui m’ont toujours laissé libre de mes
choix. Merci à ma belle famille, Béatrice et Frédéric pour tout leur soutien et pour les citrons
verts partagés aussi avec Maryse, Domi et Bastien.

Un immense merci à Brigitte.

Merci à Aurélie et au petit bonheur qu’elle porte en elle (2100g le 11.08.08).
1

SOMMAIRE
1-Sommaire-

SOMMAIRE ______________________________________________________________ 1
ABREVIATIONS __________________________________________________________ 6
INTRODUCTION_________________________________________________________ 11
I. LES LYMPHOCYTES ET LEURS PATHOLOGIES ASSOCIEES______________ 15
A. Origine et développement normal des lymphocytes _________________________ 15
1. Origine des lymphocytes____________________________________________________________15
a. Les modèles d’étude _____________________________________________________________15
b. Le précurseur commun ___________________________________________________________15
2. Développement des lymphocytes _____________________________________________________16
a. Implication du SCF et des cytokines _________________________________________________16
▪ Rôle sur les cellules T16
▪ Rôle sules B17
b. Activation séquentielle des Facteurs de Transcription ___________________________________17
▪ Cellules T_____________________________________________________________________17
▪les B ____________________________________________________________________18
c. La différenciation thymique des cellules T ____________________________________________18
▪ La sélection thymique positive ____________________________________________________19
▪n thymique négative20
d. Les étapes de maturation des lymphocytes B __________________________________________20
▪ Les étapes antigène-indépendantes _________________________________________________23
▪s antigène-dépendantes ___________________________________________________24
B. Pathologies tumorales des lymphocytes___________________________________ 29
1. Les facteurs contribuant au développement des tumeurs _________________________________29
a. Les translocations chromosomiques et les mutations ponctuelles___________________________29
▪ Mécanisme général et déséquilibres induits___________________________________________29
▪ Surexpressions d’oncogènes ______________________________________________________32
BCL2 _______________________________________________________________________32
BCL634
MYC________________________________________________________________________35
Cycline D1et D3 ______________________________________________________________36
PAX537
▪ Génération de protéines de fusion oncogéniques_______________________________________37
NPM-ALK ___________________________________________________________________37
b. Les virus oncogènes _____________________________________________________________39
▪ Le virus Epstein-Barr (EBV) ______________________________________________________39
▪ Le Rétrovirus Humain de la leucémie à cellules T (HTLV-1)_____________________________40
▪ Le virus Herpès humain 8 (HHV8) _________________________________________________41
▪ Le virus de l’hépatite C (VHC) ____________________________________________________41
▪ Le virus du VIH________________________________________________________________42
c. Les autres facteurs mis en cause42
▪ Stimulation chronique du système immunitaire et lymphomes ____________________________43
Microenvironnement de la tumeur ________________________________________________43
2-Sommaire-

Immunodepression ____________________________________________________________43
Lymphome gastrique et maladies auto-immunes______________________________________44
▪ Facteurs environnementaux _______________________________________________________45
▪ Pathologie associée: maladie de Hodgkin ____________________________________________45
▪ Mode de vie ___________________________________________________________________45
2. Description des pathologies lymphoïdes tumorales46
a. La maladie de Hodgkin ___________________________________________________________46
▪ Historique ____________________________________________________________________46
▪ Les stades de progression ________________________________________________________46
▪ Caractéristiques des cellules H-RS _________________________________________________47
▪ Rôle du microenvironnement dans la maladie de Hodgkin _______________________________48
b. Les lymphomes non-Hodgkiniens ___________________________________________________48
▪ Hétérogénéité des lymphomes non-Hodgkiniens ______________________________________48
▪ Lymphomes non-Hodgkiniens vs lymphomes Hodgkiniens ______________________________49
▪ Le diagnostic des lymphomes _____________________________________________________49
Le diagnostic clinique d'un lymphome non-Hodgkinien ________________________________49
Les outils diagnostics __________________________________________________________50
▪ La classification des lymphomes51
▪ Epidémiologie _________________________________________________________________56
▪ Les traitements56
II. LES VOIES PROXIMALES DE SIGNALISATION DES LYMPHOMES _______ 61
A. Les voies de signalisation dans les cellules T et B normales ___________________ 61
1. Les rafts, le support de l’initiation des voies de signalisation ____________________